基因檢測在精準醫(yī)療中的應(yīng)用

精準醫(yī)學(xué)時代基因檢測指導(dǎo)臨床疾病診療二沙檢驗科熊玉娟2016-3-29目前一頁\總數(shù)四十頁\編于十九點基因檢測相關(guān)背景和國家政策2檢驗科已開展的基因檢測項目介紹1目錄3其他基因檢測項目的臨床應(yīng)用目前二頁\總數(shù)四十頁\編于十九點精準醫(yī)療目前三頁\總數(shù)四十頁\編于十九點精準醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)2016年度“精準醫(yī)學(xué)研究”重點專項高地行動計劃31611工程6個科技創(chuàng)新品臺目前四頁\總數(shù)四十頁\編于十九點精準醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)目前五頁\總數(shù)四十頁\編于十九點精準醫(yī)學(xué)的兩個方面目前六頁\總數(shù)四十頁\編于十九點CFDA監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到藥品

不良反應(yīng)/事件報告呈上升趨勢目前七頁\總數(shù)四十頁\編于十九點目前八頁\總數(shù)四十頁\編于十九點個體化治療傳統(tǒng)治療基因檢測的作用經(jīng)驗型名醫(yī)技術(shù)型名醫(yī)目前九頁\總數(shù)四十頁\編于十九點截止2014年3月美國FDA已公布100余種涉及藥物基因組學(xué)內(nèi)容的藥品說明書FDA要求在藥品說明書中注釋的藥物基因多態(tài)性目前十頁\總數(shù)四十頁\編于十九點美國FDA批準的部分個體化用藥基因型檢測產(chǎn)品一覽表目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于十九點藥品說明書FDA確認的與基因多態(tài)性相關(guān)的藥物目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于十九點

基因檢測診斷試劑產(chǎn)品歸為Ⅲ類體外診斷試劑2007年國家衛(wèi)生部明確將個體化用藥基因檢測項目（包括本檢測項目）列入臨床檢測目錄，同時國家食品藥品監(jiān)督管理局也明確將基因檢測診斷試劑產(chǎn)品歸為Ⅲ類體外診斷試劑.目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于十九點《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄（2013版）》2013年8月發(fā)布化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測CYP2C19基因多態(tài)性檢測CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性檢測MTHFR（C677T）基因檢測CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165G>C）、AGTR1（1166A>C）、ACE（I/D）檢測乙型肝炎耐藥基因檢測結(jié)核分歧桿菌耐藥基因檢測萬古霉素耐藥基因檢測耐甲氧西林葡萄球菌耐藥基因檢測病原體用藥指導(dǎo)的基因檢測五.臨床分子生物學(xué)及細胞遺傳學(xué)檢驗1.感染性疾病分子生物學(xué)檢驗2、疾病相關(guān)分子生物學(xué)及細胞遺傳學(xué)檢驗3、腫瘤分子生物學(xué)檢驗4、用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗5、其它目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于十九點藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南(試行)(2015版)目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于十九點檢驗科已開展的基因檢測項目介紹目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于十九點CYP2C19基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥ADP受體(P2RY12,ITGB3)ABCB1調(diào)控藥物吸收分布肝臟細胞色素P450代謝酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷CYP2C19代謝活化活性氯吡格雷諾菲的波立維深圳信立泰的泰嘉樂普的新帥克目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于十九點氯吡格雷反應(yīng)存在多樣性，低反應(yīng)的發(fā)生率比較高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7早期（2002至2005年間）臨床研究報道，氯吡格雷低反應(yīng)發(fā)生比例非常高：目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于十九點2013年臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟(CPIC)目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于十九點氯吡格雷抗血小板治療個體化用藥基因型檢測指南

2015年發(fā)布目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于十九點CYP2C19基因檢測快代謝(*1/*1)，45%中間代謝(*1/*2、*1/*3)，40%慢代謝(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷無效風(fēng)險大大增加，易發(fā)生心血管事件；優(yōu)先考慮換用新藥替格瑞洛（已在國內(nèi)上市）或普拉格雷PCI術(shù)后聯(lián)用其他抗血小板藥物，如西洛他唑，或換用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓風(fēng)險病人可考慮增加劑量；PCI術(shù)后一定時間內(nèi)使用雙倍氯吡格雷劑量（150mg/d)，之后改為75mg/d常規(guī)劑量；或考慮使用阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)療法；換用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因?qū)β冗粮窭姿幮o影響；ACS及PCI術(shù)后使用常規(guī)氯吡格雷劑量（75mg/d)CYP2C19基因檢測影響氯吡格雷用藥方式目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于十九點目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于十九點臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于十九點CYP2C19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng)目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于十九點S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。華法林主要是抑制維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC1），阻礙外源性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用。消旋混合物，由同分異構(gòu)體R型和S型構(gòu)成CYP2C9&VKORC1基因檢測

指導(dǎo)華法林用藥目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于十九點目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于十九點目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于十九點其他基因檢測項目的臨床應(yīng)用目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于十九點apoE的表型(蛋白)與基因型(基因)關(guān)系A(chǔ)poE2(表型)7%(ε2/ε2,ε2/ε3)ApoE3(表型)78%

(ε3/ε3;ε2/ε4)ApoE4(表型)15%(ε3/ε4;ε4/ε4)ApoE1(表型)罕見即3個不同的等位基因決定了6個基因型和3個表型每個表型,可由1個純合子或1個雜合子的遺傳決定ApoE基因分型檢測目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于十九點E2型易患疾?。狐S斑變性;不易患：老年癡呆，冠心，腦梗等血脂表現(xiàn)：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不確定載脂蛋白E濃度：最高需要的保健飲食：飲食魚油效果最好；適量飲酒，有助于降脂;低脂飲食不確定宜用藥物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀不能用降脂藥物：普羅布考;辛伐他汀ApoE基因分型檢測目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于十九點

E4型易患疾病：老年癡呆，冠心病，腦梗塞、視網(wǎng)膜色素變性血脂表現(xiàn)：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,載脂蛋白E濃度：最低保健飲食：低脂飲食最好，忌魚油；忌飲酒宜用降脂藥物（與E2相反）：普羅布考，辛伐他汀不能用降脂藥物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀ApoE基因分型檢測目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于十九點MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶基因）它可以使5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸，維持體內(nèi)正常的同型半胱氨酸水平指導(dǎo)孕婦合理補充葉酸揭示腦卒中和冠心病發(fā)病風(fēng)險，對風(fēng)險人群具有預(yù)防意義目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于十九點

高Hcy血癥是中國心血管危險因素之一

中華心血管病雜志2011，7：586

2010年版

2006年，美國AHA/ASA指南，Hcy是導(dǎo)致卒中的獨立危險因素

2008年，歐洲卒中指南：Hcy是動脈粥樣硬化和腦卒中/TIA的獨立危險因素

2010年，中國高血壓防治指南（2010年版）：

同型半胱氨酸升高是心血管危險因素之一目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于十九點葉酸補充劑量過多帶來毒副性作用掩蓋VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神經(jīng)損害的危險01增加多胎妊娠的危險性對于素食主義的孕婦易產(chǎn)生胰島素抵抗促進有病灶的癌細胞分裂增殖0403掩蓋VitB12缺乏，引發(fā)巨幼紅細胞貧血05干擾抗葉酸藥物的藥效0602過量補充葉酸的危害目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于十九點MTHFR基因檢測指導(dǎo)孕婦個體化的葉酸補充方案《婦幼保健醫(yī)療臨床遺傳檢測項目資料匯編》，第六卷.臨床應(yīng)用指南之二十一《葉酸利用能力》目前三十五頁\總數(shù)四十頁\編于十九點Septin

9基因甲基化檢測---大腸癌篩查目前三十六頁\總數(shù)四十頁\編于十九點結(jié)直腸癌診斷方法現(xiàn)狀人群篩查腸鏡檢查便潛血檢測CEA檢測有/無癥狀的適齡就診、體檢人群無癥狀適齡人群危險分層結(jié)直腸癌篩查風(fēng)險評分低危人群（0-2分）糞便隱血試驗和/或甲基化SEPT9檢測定期復(fù)查糞便隱血試驗陰性陽性高危人群（3-6分）腸鏡檢查目前三十七頁\總數(shù)四十頁\編于十九點全球臨床研究結(jié)果綜合分析研究T?nzer

2010Warren

2011Tóth

2012Johnson

2014Jin

2014研究類型回顧回顧回顧回顧回顧例數(shù)34例正常33例癌癥50例正常94例癌癥92例正常92例癌癥199例正常102例癌癥27例正常69例癌癥病理分期I-IV期I-IV期I-IV期0-IV期I-IV期靈敏度72.7%90.0%79.3%73.3%76.8%特異性91.2%88.3%98.9%81.5%96.3%Tóthetal.,2012PLOSOne結(jié)腸鏡右側(cè)大腸癌的檢出率較低，易造成右側(cè)大腸癌漏檢。S9檢測可以完全彌補此缺陷。Jinetal.,2014J.Gastroenterol.Hepatol.Johnsonetal.,2014PLOSOneTóthetal.,2012PLOSOneWarrenetal.,2011BMCMedicinenT?nzeretal.,2010PLOSOne結(jié)果：Septin

9檢測對于結(jié)直腸癌的靈敏度為72.7-95.6%，特異性為84.8%-100%Biomarkers

Med，2014左，右CRC無顯著差異目前三十八頁\總數(shù)