從優(yōu)秀到卓越不同他汀安全性新探索

從優(yōu)秀到卓越不同他汀安全性新探索第一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五從優(yōu)秀到卓越

——2010不同他汀安全性新探索第二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五切勿傷害：醫(yī)學(xué)倫理的基本原則之一國際公認(rèn)的醫(yī)學(xué)倫理的基本原則：尊重自主切勿傷害醫(yī)療行善公平正義醫(yī)療技術(shù)本身存在兩重性，任何醫(yī)療措施都是與病人的健康利益及醫(yī)療傷害相伴而來。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)恪守不傷害原則，把醫(yī)療的傷害性降低到最小限度。第三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容GREACE肝功能亞組(立普妥)肝臟SEARCH研究(辛伐他汀)肌肉PLANET研究(瑞舒伐他汀vs.立普妥)腎臟第四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五一、他汀治療的

肝功能安全性第五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五他汀總體肝臟安全性良好轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗(yàn)結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%他汀引起嚴(yán)重肝酶升高的發(fā)生率低第六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五在中國，立普妥20mg的安全性得到證實(shí)李建勇、胡大一等，中國心血管病雜志.2005;12:1085-1087立普妥?10mg

n=172

例數(shù)(%)立普妥?20mg

n=189例數(shù)(%)指標(biāo)4周8周4周8周ALT>3ULN1（0.58%）1（0.58%）00AST>3ULN01（0.58%）00CPK>5ULN0000立普妥?在中國冠心病患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、開放對照的8周達(dá)標(biāo)研究(n=361)第七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN，通常是輕微、一過性的，一般與劑量相關(guān)，并且都是可逆的，并不需要中斷治療他汀類藥引起轉(zhuǎn)氨酶升高多為一過性，持續(xù)性升高的不超過1.2%，導(dǎo)致停藥的約為0.7%即使轉(zhuǎn)氨酶升高超過3xULN，通常在減量或停藥后約1個月左右即可恢復(fù)至治療前水平或正常絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系若有不良影響多與合并用藥有關(guān)，如合并應(yīng)用貝特類藥物、抗生素、抗癌藥等AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.《他汀類藥物治療學(xué)》趙水平等第八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五肝臟安全性的監(jiān)測

藥物治療：

血脂、安全性檢查(肌酶,肝酶)

4~8周復(fù)查---------6-12月復(fù)查

達(dá)標(biāo)安全未達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查調(diào)整治療-----------達(dá)標(biāo)安全治療過程的監(jiān)測中國成人血脂異常防治指南（2006修訂版草案）第九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)第十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人·年偶有因肝功能衰竭住院的報道，但未引起死亡.51741例移植病例中3例與他汀導(dǎo)致的AHF相關(guān).特異質(zhì)反應(yīng)他汀通常不會引起肝功能衰竭或由此導(dǎo)致肝移植/死亡第十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五2010立普妥在肝酶輕度升高患者中的安全性探索：

GREACE肝功能亞組分析Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入選患者(n=437)主要終點(diǎn)：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要終點(diǎn)：他汀對肝酶異?；颊叩母喂δ芎蚭GFR的影響CHD+輕中度肝功能不全ALT或AST升高<3×ULN

主要為非酒精性脂肪肝(NAFLD,超聲確診)除外酒精濫用、乙肝、丙肝、威爾森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能異常他?。ㄖ饕橇⑵胀祝㎞=227未給予他汀治療N=210治療3年第十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五結(jié)果：立普妥顯著降低NAFLD

患者的心血管終點(diǎn)事件Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管終點(diǎn)事件數(shù)/100病人年肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他?。ㄖ饕橇⑵胀祝?9%（p<0.001）68%（p<0.001）心血管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血運(yùn)重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074

Thisstudyisthefirsttoshowanadditionalbenefitsofreducingcardiovasculareventsinpatientswithabnormalliver-functiontests.

首個在肝功能異?；颊咧凶C實(shí)他汀治療能進(jìn)一步降低心血管事件的研究第十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五立普妥顯著改善輕中度

肝損傷患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶肝酶水平降低與基線相比，三組P<0.0001立普妥治療組(n=227)他汀未治療(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001第十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五針對GREACE肝功能亞組，

Lancet同期述評：處方他汀無需監(jiān)測肝功能大部分醫(yī)生認(rèn)為他汀治療需要監(jiān)測肝功能是源于產(chǎn)品說明書，醫(yī)藥公司應(yīng)該有勇氣要求刪除說明書中的該項(xiàng)內(nèi)容，F(xiàn)DA也應(yīng)予以支持10-30%需要他汀治療的NAFLD患者由于監(jiān)測肝功能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高而延誤了他汀治療，這意味著這部分心血管事件高風(fēng)險人群將無法得到預(yù)防PublishedOnlineNovember24,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3第十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五他汀引起的孤立性

肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀安全性評估工作組：“只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無膽紅素升高時，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。

某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動力學(xué)效應(yīng)。”第十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五2002年ACC/AHA/NHLBI：活動性或慢性肝病2006年NLA：慢性肝病或代償性肝硬化者，并非他汀禁忌，失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌證不同他汀沒有差別!與肝臟相關(guān)的他汀禁忌證第十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五二、他汀治療與肌酶升高第十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五他汀治療發(fā)生

嚴(yán)重肌肉不良事件病例罕見肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解

(肌肉癥狀+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C第十九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五肌酶升高與他汀劑量沒有明確相關(guān)性0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低幅度,%CK>10×ULN的發(fā)生率,%西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀

(40,80mg)2535455565BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92:23K-29KLDL-C降低幅度與CK水平增高的發(fā)生率第二十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五現(xiàn)有他汀對橫紋肌的損傷都很小美國每百萬處方的報告率***出版物、期刊和自發(fā)報告**根據(jù)美國FDA不良事件報告系統(tǒng)和IMS2003年2月的處方統(tǒng)計計算得出?2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件報告，不計算在內(nèi)03/99–

08/9909/99–

02/0003/00–

08/0009/00–

02/0103/01–

08/0109/01–

02/0203/02–

08/0209/02–

02/03西立伐他汀總的他汀類

(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀總的他汀類

(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180?與他汀治療相關(guān)的橫紋肌溶解報告率(美國報告率*）第二十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五70歲以上的老年人腎功能損害（肌酐清除率＜30mg/dl）肝功能損害與CYP3A4抑制劑或底物合用并存疾病和外科手術(shù)可增加某些他汀性肌病的易感性肌病的易感性因素第二十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五糖尿病蛋白尿基線CK（2-5倍ULN）劇烈運(yùn)動種族樹脂類藥物ω-3脂肪酸、植物固醇、膽固醇吸收抑制劑下列情況不影響他汀的安全性第二十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五他汀治療期間，大多數(shù)CK升高屬于良性，有重要臨床意義的CK增高罕見CK增加但不伴隨肌無力等其他肌損害證據(jù)并不說明他汀引起了肌損害出現(xiàn)肌無力或肌痛時，即使CK正常也提示他汀誘發(fā)肌損傷如何看待他汀引起的肌酶升高第二十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五他汀引起肌病原因不明，可能與下列因素有關(guān)患者因素（肌病易感）老年過量運(yùn)動體重過低過量飲酒等遺傳變異（SLCO1B1基因、CYP酶系統(tǒng)、CoQ10酶等）……他汀藥物因素他汀藥代動力學(xué)他汀與其他藥物相互作用……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]2001年，西立伐他?。ò菟雇ぃ┰驀?yán)重肌肉不良事件撤市第二十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五2010年SEARCH研究：

大劑量辛伐他汀

未能顯著降低心血管事件，但顯著增加了肌病風(fēng)險(0.03%)P<0.0001肌病患者人數(shù)(n=6,031)(n=6,033)其中橫紋肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.大型隨機(jī)雙盲對照研究，評估大劑量辛伐他汀能否更多獲益入選12,604名心梗患者，隨機(jī)給予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，隨訪6.7年主要終點(diǎn)：主要血管事件，包括冠脈死亡、心梗、卒中或動脈血管重建第二十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五2010年FDA和SFDA

相繼對辛伐他汀肌肉安全性提出警告國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險……對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。

在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，當(dāng)日劑量超過20mg時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。第二十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五管理他汀肌肉安全性：

美國FDA給出的辛伐他汀使用限制服用下列藥物時不要使用辛伐他汀:服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過10mg伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mg吉非羅齊環(huán)孢菌??素達(dá)那唑

服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過40mg

胺碘酮

維拉帕米

地爾硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm第二十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五他汀肌肉安全性：

選用安全性證據(jù)豐富的他汀對44項(xiàng)立普妥高質(zhì)量研究，共

16,495名患者的回顧性分析證實(shí)，立普妥肌肉安全性良好最常見的肌肉不良反應(yīng)為肌痛(4%)無治療相關(guān)的肌病和橫紋肌溶解病例發(fā)生僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676第二十九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五立普妥80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng)入選49項(xiàng)立普妥研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較立普妥10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性肌痛發(fā)生率（%）CK>10XULN的患者比例：立普妥10mg：0立普妥80mg：2(0.06%)(n=7258)(n=4798)AmJCardiol2006;97:61–67第三十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五關(guān)于肌肉系統(tǒng)與他汀安全性的推薦1.他汀治療過程中任何時間出現(xiàn)肌肉癥狀或CK升高，應(yīng)努力排除其他原因。如：體力活動增加，創(chuàng)傷，跌倒，意外事件，癲癇發(fā)作，搖頭丸，甲狀腺功能低下，感染，酒精濫用，和藥物濫用2.對于肌病易感的高危患者（如老年人，他汀與增加肌毒性的藥物聯(lián)用），應(yīng)進(jìn)行基線CK測定。但對于其他患者并非常規(guī)需要3.由于具有臨床重要性的CK顯著性升高罕見，并且通常與體力活動或其他原因有關(guān)，因此，他汀治療過程中，對于無癥狀患者不必測定CK第三十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五4.接受他汀治療患者應(yīng)被告知有關(guān)肌肉癥狀危險性，特別是計劃進(jìn)行劇烈而持久耐力訓(xùn)練時尤應(yīng)注意5.對于出現(xiàn)癥狀患者，應(yīng)測定CK，以利于判定肌損害的危險以及便于決定是否繼續(xù)他汀治療或者改變劑量6.對于那些出現(xiàn)不可耐受肌肉癥狀伴或不伴CK升高患者，排除其他病因后，應(yīng)停止他汀治療。一旦癥狀消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一劑量或較低劑量第三十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五7.肌肉癥狀可以耐受或無癥狀患者，同時CK＜10×ULN時，可繼續(xù)他汀治療（以原劑量或減量），肌肉癥狀可以作為停藥或延續(xù)治療的臨床指導(dǎo)8.發(fā)生橫紋肌溶解患者（CK＞10000IU/L或CK＞10×ULN伴血清肌酐升高或需要靜脈水化治療），應(yīng)停止他汀治療。必要時住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險-獲益情況

CK=肌酸激酶；ULN=正常上限第三十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五三、他汀治療的腎功能安全性第三十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五避免使用有潛在腎損害的他汀，避免造成二次腎臟打擊如必需使用，要指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量盡量選擇有腎臟保護(hù)作用的他汀，如立普妥CHD患者應(yīng)關(guān)注腎功能

選擇對腎臟有保護(hù)作用的他汀CHD患者常常存在腎功能不全(CKD)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達(dá)31%ACS-PCI術(shù)后患者腎功能不全發(fā)生率高達(dá)60%以上ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-629對CHD合并CKD的患者的他汀治療第三十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五大規(guī)模臨床試驗(yàn)（CARE、LIPID和WOSCOPS）報道，他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近FDANDA幾乎沒有發(fā)現(xiàn)他汀引起急性腎損傷的證據(jù)急性間質(zhì)性腎炎(個例報道)他汀與腎功能不全或急性腎衰第三十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀可阻止腎小管對蛋白的吸收大規(guī)模臨床試驗(yàn)未見目前批準(zhǔn)他汀的引起蛋白尿報道FDANDA也未見他汀與蛋白尿證據(jù)瑞舒伐他汀80mg/d治療導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生率增加，但FDA批準(zhǔn)該藥最高劑量是40mg/d，在中國批準(zhǔn)瑞舒伐他汀的最高劑量為20mg/d他汀與蛋白尿第三十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五一些小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)他汀可減慢腎功能下降的速率大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他汀改善肌酐指標(biāo)，具有腎臟保護(hù)性效果CKD時，可增加某些他汀血清水平，須做劑量調(diào)整，存在他汀個效應(yīng)他汀不會引起慢性腎病(CKD)第三十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五PLANETⅡ進(jìn)展性腎病無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452階段1階段2主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583進(jìn)展性腎病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠ2010腎臟安全性觀察：PLANET研究

比較瑞舒伐他汀和立普妥對腎臟影響第三十九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033對尿蛋白排泄的影響：立普妥40/80mg顯著減少，

瑞舒伐他汀40mg無顯著變化第四十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無DMeGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg對腎功能的影響：立普妥40/80mg組

不顯著影響腎功能，瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降第四十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464立普妥(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基團(tuán)分子結(jié)構(gòu)中的磺酰胺基團(tuán)和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關(guān)瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，可能導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙不同他汀對腎臟影響的差異機(jī)制不清第四十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五進(jìn)行腎功能分析的患者群只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后至少檢測1次血清肌酐）的患者才能入選針對血肌酐無排除標(biāo)準(zhǔn)腎病綜合征患者除外立普妥10mg立普妥10mg(n=4829)1505名基線CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3324名基線eGFR正?；颊?

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)雙盲期

n=10,001

腎功能數(shù)據(jù)完整患者n=9656*包括腎功能正常和輕微受損（2期）的患者立普妥80mg(n=4827)1602名基線CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3225名基線eGFR正?；颊?

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)基線ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

開放導(dǎo)入期n=15,464篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組：

大規(guī)模人群中評價立普妥對腎功能的影響第四十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五

MDRD評估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式評估(mL/min)

P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468與基線相比的變化立普妥10mg(n=3977)立普妥80mg(n=3988)10eGFRTNT-腎功能亞組：

立普妥改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

第四十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期五TNT-腎功能亞組：臨床實(shí)踐意義?ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016.腎功能減退與年齡相關(guān)冠心病患者eGFR每5年減少6.7mL/min/1.73m25年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會減退，這種改善仍具有重要的臨床意義第四十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期