初發(fā)精分癥藥物療效觀察

初發(fā)精分癥藥物療效觀察第一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五背景精神分裂癥多在青壯年起病；程持續(xù)進(jìn)展，致殘率高，易復(fù)發(fā)，社會(huì)功能損害（3/4）；時(shí)點(diǎn)患病率為3‰(2001,浙江)病死率低，致殘率高，社會(huì)功能損害重→社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)↑。第二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五研究目的探討抗精神病藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥的療效，優(yōu)化治療方案，減少病殘率和減輕疾病負(fù)擔(dān)。探討抗精神病藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥的神經(jīng)生化及神經(jīng)心理的影響。探索抗精神病藥物及社會(huì)心理因素與精神分裂癥后抑郁的關(guān)系。了解精神分裂癥后抑郁臨床的特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制，為精神分裂癥合理治療提供科學(xué)依據(jù)。

第三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五研究對(duì)象年齡18-35歲，男女不限（住院）；初中及以上文化程度。第四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-Ⅳ)A、特征性癥狀：在一個(gè)月內(nèi)至少存在以下兩種癥狀：妄想幻覺言語紊亂（經(jīng)常言語離題或言語不連貫）明顯的行為紊亂或緊張性行為陰性癥狀即情感平淡、言語貧乏或意志減退注：如果妄想是怪異的幻覺中聽到對(duì)本人的行為或思想作實(shí)時(shí)評(píng)論或者兩個(gè)或多個(gè)聲音相互交談，則一種癥狀即可第五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)B、社交、職業(yè)功能失調(diào)：從起病以來大部分時(shí)間內(nèi)，一個(gè)或多個(gè)主要功能方面，如：工作、人際關(guān)系或自我照料功能明顯低于病前已達(dá)到的水平。C、持續(xù)時(shí)間：癥狀連續(xù)存在至少六個(gè)月，這六個(gè)月必須包括至少一月(如果得到有效治療，可少于一個(gè)月)符合A項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)（即活動(dòng)期癥狀），并且可以包括前驅(qū)期癥狀或殘留期癥狀，在前驅(qū)期或殘留期可能僅有陰性癥狀，或A項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)或兩種以上減弱形式的癥狀第六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)D、排除分裂情感性障礙和心境障礙：（1）在活動(dòng)期沒有重性抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作或混合發(fā)作或（2）隨在活動(dòng)期有心境障礙發(fā)作，但總時(shí)間較活動(dòng)期或殘留期總時(shí)間為短。E、排除物質(zhì)濫用、軀體情況：精神癥狀不是物質(zhì)或軀體情況的直接生理效應(yīng)所致。F、與全面發(fā)育障礙的關(guān)系：如果有孤獨(dú)癥或其它發(fā)育性障礙，則只有存在至少一個(gè)月突出的幻覺或妄想時(shí)診斷。第七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五入組標(biāo)準(zhǔn)年齡18-35歲，男女不限；符合DSM－Ⅳ精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；有足夠的視聽水平以完成研究必須的檢查；初中以上文化程度。第八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五排除標(biāo)準(zhǔn)1）排除妊娠或哺乳期婦女，或計(jì)劃妊娠者2）排除癲癇患者、急性腦血管意外的患者3）排除患嚴(yán)重神經(jīng)、心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等軀體疾病或可能干擾試驗(yàn)評(píng)估的疾病的患者4）排除器質(zhì)性精神障礙及精神發(fā)育遲滯5）排除酒精及藥物依賴6）排除有嚴(yán)重自殺觀念和行為，不宜以藥物治療患者第九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五中斷治療標(biāo)準(zhǔn)1）患者依從性差，不能按醫(yī)囑服藥或不愿遵醫(yī)囑服藥；2）療效不佳，需要中斷用藥治療者3）患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，需要中斷用藥者4）失訪（未能按期前來就診觀察者且不能進(jìn)行其他方式的隨訪）第十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五研究設(shè)計(jì)多中心、開放、隨機(jī)、前瞻性研究臨床研究觀察時(shí)間：2年預(yù)計(jì)納入患者例數(shù)：約1800例第十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五研究分組（1）氯氮平（2）再普樂組；（3）維思通組；（4）維思通口服液組；（5）思瑞康組；（6）維思通針劑。注明：氯氮平、再普樂、維思通、維思通口服液、思瑞康等5組，每個(gè)單位每種藥物各40例,計(jì)200例，9單位共計(jì)1800例；

另：維思通針劑約100例，各單位可根據(jù)實(shí)際情況入組；合計(jì)1900例。

第十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五主要觀察項(xiàng)目（一）1）一般情況，人口學(xué)資料（自制）；2）心理測(cè)定：漢密頓抑郁量表（HAMD）、生活事件量表、社會(huì)支持評(píng)定量表、特質(zhì)應(yīng)對(duì)方式問卷、自殺態(tài)度文卷（QSA）、自殺意念自評(píng)量表；神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)：Wisconsin卡片分類測(cè)驗(yàn)(WCST)、韋氏記憶量表（WMS）、STROOP色詞測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)B和持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)（CPT）第十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五主要觀察項(xiàng)目（二）3）精神病癥狀評(píng)定量表包括：簡(jiǎn)明精神病癥狀量表（BPRS）陽性與陰性癥狀量表（PANSS），副反應(yīng)量表（TESS），臨床總體印象量表CGI，錐體外系不良反應(yīng)量表(ESRS)；4）輔助檢查：心電圖、腦電圖、生化全套、甲狀腺功能，ACTH+F（8AM，4PM）性激素全套。NE、5-HT。第十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五實(shí)驗(yàn)方法（一）1)0、4、8、16、24、32、40、48、72、96周評(píng)定：陽性與陰性癥狀量表、副反應(yīng)量表，臨床總體印象嚴(yán)重程度量表、錐體外系不良反應(yīng)量表，漢密頓抑郁量表。2）0、8周同時(shí)記錄Wisconsin卡片分類測(cè)驗(yàn)(WCST)、韋氏記憶量表（WMS）、STROOP色詞測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)B和持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)（CPT）。（0周：盡量在入組后一周內(nèi)完成，個(gè)別有困難的不能超過2周）第十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五實(shí)驗(yàn)方法（二）3)0、48周同時(shí)填寫自評(píng)量表：生活事件量表、社會(huì)支持評(píng)定量表、應(yīng)對(duì)方式問卷。4)8、48周同時(shí)填寫應(yīng)對(duì)方式問卷及自殺態(tài)度問卷5）48、96周，填寫經(jīng)濟(jì)學(xué)問卷（自制）及健康狀況調(diào)查問卷第十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五實(shí)驗(yàn)方法（三）6)0、4周實(shí)驗(yàn)室檢查：生化全套、促腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺功能、性激素全套，NE、5－HT、HVA（隨機(jī)抽取病例，各單位抽血經(jīng)初步處理后，標(biāo)本冰箱保存統(tǒng)一送浙一實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)）第十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五首發(fā)精神分裂癥治療方案第十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五精分后抑郁入組標(biāo)準(zhǔn)HAMD≧17分，50％≦BPRS減分率≦75％納入研究對(duì)象。對(duì)入組后的研究對(duì)象進(jìn)行為期2月的治療和觀察。第十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五精分后抑郁分組隨機(jī)將精分后抑郁患者分為藥物治療組和非藥物治療組

藥物治療組，當(dāng)HAMD減分率>75%，或HAMD﹤7分視為臨床治愈，將這些患者再隨機(jī)分為2組。一組鞏固治療16周后停藥;一組持續(xù)藥物治療。當(dāng)非藥物治療組患者HAMD﹥24時(shí)，進(jìn)入藥物組治療。

第二十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五治療方案藥物選擇:喜普妙、怡諾思首選喜普妙治療，治療無效,換用怡諾思，再無效，列為難治性。第二周、第四周效果不明顯可根據(jù)病情適當(dāng)增加藥量，最大劑量不能超過推薦劑量第二十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五觀察指標(biāo)治療前后觀察指標(biāo)（如有重復(fù)，可合并）精分后抑郁患者入組后2天內(nèi)完成WSCT，WCST，STROOP，CPT，連線測(cè)驗(yàn)B。每4周評(píng)定漢密頓抑郁量（HAMD）、CDSS簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（BPRS），陽性與陰性癥狀量表（PANSS），副反應(yīng)量（TESS），臨床總體印象量表CGI，錐體外系不良反應(yīng)量表(ESRS)，共評(píng)定4次后按精神分裂癥隨訪方案隨訪第二十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五對(duì)中斷研究患者的追蹤對(duì)于中斷研究患者，應(yīng)詳細(xì)記錄時(shí)間、原因，性質(zhì)及嚴(yán)重性第二十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五病例報(bào)告表說明CRF表格分兩部分，共78頁，報(bào)告表中所有項(xiàng)目均需及時(shí)填寫。本手冊(cè)分兩部分，一部分為藥物療效觀察手冊(cè)，另一部分為精神分裂癥后抑郁觀察手冊(cè)，兩者配套使用。（如患者符合精神分裂癥后抑郁，即按照精神分裂癥后抑郁研究方案進(jìn)行，填寫精神分裂癥后抑郁觀察手冊(cè)，患者的編號(hào)請(qǐng)研究者填寫，編號(hào)跟精神分裂癥入組時(shí)一致，研究完成后與精神分裂癥病例報(bào)告一起保存）第二十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五病例報(bào)告表說明研究者在自己填寫的表格上簽名以示對(duì)自己所填寫的數(shù)據(jù)負(fù)責(zé)。研究單位編號(hào)：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、浙江省立同德醫(yī)院、湖州市第三人民醫(yī)院、紹興市第七人民醫(yī)院、寧波康寧醫(yī)院、溫州康寧醫(yī)院、嘉興康慈醫(yī)院、麗水市第二人民醫(yī)院、臺(tái)州市第二人民醫(yī)院編號(hào)依次為01、02、03、04、05、06、07、08、09。

醫(yī)師手冊(cè)附2007年及2008年日歷，請(qǐng)對(duì)照日期告知患者下次隨訪時(shí)間第二十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五研究中使用的標(biāo)準(zhǔn)：BPRS減分率（各占25％）；分為4級(jí)，無效，好轉(zhuǎn)，顯效，痊愈。HAMD減分率（各占25％）；分為4級(jí)，無效，好轉(zhuǎn)，顯效，痊愈。精分后抑郁；50%<BPRS減分率<75%伴HAMD>17或CDSS>6。第二十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五精神分裂癥換藥方案方案1：a維思通、再普樂、思瑞康藥物使用無效或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，隨機(jī)更換維思通片、再普樂、思瑞康中另一種；b氯氮平無效：更換維思通片、再普樂、思瑞康；方案2：除氯氮平外，其余藥物換藥后治療無效更換氯氮平

（說明：再次無效，各單位根據(jù)情況處理，但應(yīng)詳細(xì)記錄處理方法，以后評(píng)估仍原方案進(jìn)行。）

第二十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五首發(fā)精神分裂癥氯氮平利培酮片利培酮口服液再普樂喹硫平入組前完善各項(xiàng)檢查（項(xiàng)目1）精分后抑郁（標(biāo)準(zhǔn)2，項(xiàng)目3）非精分后抑郁（項(xiàng)目3）抗抑郁治療（方案3）不加抗抑郁藥嚴(yán)重副作用或無效：換藥（標(biāo)準(zhǔn)1）（方案1）有效（標(biāo)準(zhǔn)3）無效：換藥（方案4）鞏固16周后停用HAMD﹥24繼續(xù)觀察精神癥狀及副作用評(píng)定（每8周，項(xiàng)目2）繼續(xù)治療數(shù)據(jù)整理、兩年隨訪觀察完成，統(tǒng)計(jì)成文精神癥狀及副作用評(píng)定（每24周，項(xiàng)目2）第二年第一年痊愈，隨機(jī)分兩組（每4周，標(biāo)準(zhǔn)4）4周后評(píng)定（項(xiàng)目2）有效第8周評(píng)定（項(xiàng)目2）有效無效：換藥（標(biāo)準(zhǔn)1）（方案2）第二十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五進(jìn)度安排2007年4月－2007年5月收集病例，作為期2年的觀察，觀察結(jié)束時(shí)間為2009年5月31日。2008年6月，做第一階段總結(jié)，撰寫階段論文。2009年6月－2009年7月，完成數(shù)據(jù)的整理和統(tǒng)計(jì)工作。2009年7月－2009年12月，完成所有的論文寫作及總結(jié)。。第二十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五不良事件記錄（1）在基線時(shí)，記錄治療軀體疾病或精神障礙的藥物應(yīng)用后出現(xiàn)的不良事件如存在換藥，請(qǐng)記錄原來藥物不良事件的發(fā)生情況在隨后的每次訪談中，記錄出現(xiàn)的不良事件嚴(yán)重不良事件應(yīng)及時(shí)向單位質(zhì)控員報(bào)告，由質(zhì)控員向項(xiàng)目負(fù)債人報(bào)告。第三十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五不良事件記錄（2）描述：建議盡量使用規(guī)范化醫(yī)學(xué)術(shù)語描述癥狀、體征等填寫已知的診斷；病人提及該不良事件的時(shí)間：在第幾次訪談時(shí)出現(xiàn)及緩解時(shí)間嚴(yán)重度：請(qǐng)判斷該項(xiàng)不良事件的嚴(yán)重程度處理及轉(zhuǎn)歸相關(guān)性：是否與用藥相關(guān)懷疑藥物是否上報(bào)為SAE(SeriousAdverseEvent)第三十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五病例觀察表（CRF）填表說明（1）病例報(bào)告表填寫應(yīng)字跡工整，清晰，勿潦草。所有表格和項(xiàng)目均需填寫。表中凡有“”的項(xiàng)，請(qǐng)?jiān)诜系姆娇騼?nèi)打“”。第三十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五填寫錯(cuò)誤更正表格中任何填寫錯(cuò)誤不要擦除或涂黑，如有填寫錯(cuò)誤發(fā)生，將錯(cuò)誤處劃上“―“；可在錯(cuò)誤處上方書寫正確內(nèi)容或選擇正確項(xiàng)。對(duì)于任何修改，修改者都請(qǐng)簽名并加注日期。如：10mg10mg20mg

XXX06－x－x

病例觀察表（CRF）填表說明（2）第三十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五病例觀察表（CRF）

填表說明（3）盡量不要在CRF上書寫醫(yī)學(xué)縮寫或代號(hào)例如：UTI－－UrinaryTractInfection

填寫合并用藥時(shí)請(qǐng)盡量給出藥物的通用名稱，避免使用商品名和縮略語對(duì)于不良事件如能給出診斷，請(qǐng)?zhí)钤\斷，不要只填寫癥狀如：“咳嗽、流涕”－－“上呼吸道感染”對(duì)適應(yīng)癥及不良事件請(qǐng)盡量采用專業(yè)醫(yī)學(xué)術(shù)語第三十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五病例觀察表（CRF）

填表說明（4）不良事件記錄均基于患者主動(dòng)訴說的情況，請(qǐng)研究者避免做任何暗示性提問如：“是否服藥后出現(xiàn)頭暈、乏力等情況。”患者主動(dòng)訴說的不良感受，應(yīng)該在以后的各次訪談中特別注意追問癥狀變化情況如中途有訪談缺失情況或患者提前退出觀察，請(qǐng)?jiān)谌甭┑脑L談?dòng)^察欄內(nèi)注明脫落及脫落原因。第三十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五原始記錄是重要的臨床研究文件原始記錄包括醫(yī)療病歷（門診及住院）理化檢驗(yàn)報(bào)告單、量表評(píng)定結(jié)果方案中規(guī)定的記錄在CRF上的數(shù)據(jù)原始記錄的形式：書面的和電子的原始記錄第三十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五醫(yī)療病歷中的關(guān)鍵信息受試者身份（姓名、出生日期、性別，聯(lián)系方式等）受試者資格：病史、體格檢查和確定的診斷（以支持入選和排除標(biāo)準(zhǔn)）如果受試者符合條件入組，請(qǐng)注明受試者符合條件，可入組試驗(yàn)與病人討論試驗(yàn)并獲得知情同意的日期復(fù)診日期、脫落原因、合并用藥信息、不良事件第三十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五上市藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，該反應(yīng)與藥品應(yīng)有因果關(guān)系。藥品不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction,ADR)第三十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五藥品不良事件(AdverseEvents,AE)定義：病人或臨床試驗(yàn)受試者在治療過程中發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件,該事件并非一定與該藥的使用有因果關(guān)系.AE可以是任何不利的和非預(yù)期的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常、或疾病，暫時(shí)與藥品的使用相關(guān)連，不論是否與藥品有真正的相關(guān)性。ICH-GCP1.2第三十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五

不良事件的嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)輕度:一過性癥狀,不影響患者的日?；顒?dòng)能耐受中度:癥狀明顯,中度影響患者的日常生活仍能耐受重度:相當(dāng)影響患