細(xì)胞外基質(zhì)和腫瘤侵蝕課件

腫瘤（Tumor）是指機(jī)體在各種致癌因子，引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)改變（比如原癌基因突變、擴(kuò)增，抑癌基因丟失、失活等）和基因表達(dá)失常，導(dǎo)致局部組織的細(xì)胞異常增生而形成新生物，因常常表現(xiàn)為局部腫塊而得名。腫瘤根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特性及其對機(jī)體危害程度的不同，可將其分為良性腫瘤（Benigntumor）和惡性腫瘤（Malignanttumor）兩大類。良性腫瘤無浸潤和轉(zhuǎn)移能力，與周圍組織界限清楚，生長速度緩慢且瘤細(xì)胞分化成熟，對人體健康危害不大。惡性腫瘤通常無清晰的邊界，向周圍組織浸潤性生長，細(xì)胞分化不成熟且生長迅速，并且會產(chǎn)生有害物質(zhì)破壞正常器官結(jié)構(gòu)2014年腫瘤登記年報：人一生中患惡性腫瘤的幾率是22%?2010年入選的登記處共覆蓋人群1億5840余萬人，其中城市人口占58.35%，農(nóng)村人口占41.45%。?2010年，全國估計新發(fā)惡性腫瘤病例約309萬，死亡病例196萬。?全國惡性腫瘤發(fā)病率為235.23/10萬(男性268.65/10萬，女性200.21/10萬)，中國人口標(biāo)化率(中標(biāo)率)184.58/10萬。城市中標(biāo)發(fā)病率187.53/10萬;農(nóng)村地區(qū)中標(biāo)發(fā)病率181.10/10萬。?全國惡性腫瘤死亡率為148.81/10萬(男性186.37/10萬，女性109.42/10萬)，中標(biāo)率113.92/10萬。城市中標(biāo)死亡率109.21/10萬。農(nóng)村中標(biāo)死亡率119.00/10萬。細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrixc,ECM),是由動物細(xì)胞合成并分泌到胞外、分布在細(xì)胞表面或細(xì)胞之間的大分子，主要是一些多糖和蛋白，或蛋白聚糖。這些物質(zhì)構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，支持并連接組織結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)組織的發(fā)生和細(xì)胞的生理活動。細(xì)胞外基質(zhì)是動物組織的一部分,不屬于任何細(xì)胞。它決定結(jié)締組織的特性，為細(xì)胞的生存及活動提供適宜的場所，并通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響細(xì)胞的形狀、代謝、功能、遷移、增殖和分化。細(xì)胞外基質(zhì)的分類細(xì)胞外基質(zhì)凝膠樣基質(zhì)：氨基聚糖、蛋白聚糖纖維網(wǎng)架：膠原、彈性蛋白粘著糖蛋白：纖連蛋白（FN）、層粘連蛋白（LN）細(xì)胞外基質(zhì)的生物作用1．決定細(xì)胞的形狀不同細(xì)胞具有不同的細(xì)胞外基質(zhì)，介導(dǎo)的細(xì)胞骨架組裝的狀況不同，從而表現(xiàn)出不同的形狀。2．控制細(xì)胞的分化成肌細(xì)胞在纖連蛋白上增殖并保持未分化的表型；而在層粘連蛋白上則停止增殖，進(jìn)行分化，融合為肌管。3．影響細(xì)胞的生存與死亡貼壁依賴性：上皮細(xì)胞一旦脫離了ECM則會發(fā)生凋亡。4．調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖貼壁依賴性生長（anchoragedependentgrowth）。腫瘤細(xì)胞的增殖喪失了貼壁依賴性，可以在懸浮狀態(tài)下增殖。5．參與細(xì)胞的遷移細(xì)胞的遷移由細(xì)胞發(fā)生的黏附與去黏附、細(xì)胞骨架的組裝與去組裝等實現(xiàn)，這些過程都由細(xì)胞外基質(zhì)影響。如：通過膠原酶等基質(zhì)金屬蛋白酶，分解局部的基質(zhì)成分，開辟道路促進(jìn)細(xì)胞的遷移。這種情況發(fā)生在白細(xì)胞穿過血管基膜遷移至炎癥或創(chuàng)傷部位，也可發(fā)生在腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移過程。細(xì)胞外基質(zhì)的生物作用腫瘤侵蝕腫瘤細(xì)胞的侵蝕分為六階段1.腫瘤細(xì)胞之間的黏附和腫瘤細(xì)胞與ECM之間的黏附。2.ECM的降解:腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞分泌的蛋白水解酶,使腫瘤細(xì)胞周圍的ECM發(fā)生降解。3.腫瘤細(xì)胞運動性增強(qiáng)，在黏附過程中移動，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進(jìn)行循環(huán)。4.腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中運行逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞。5.到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。腫瘤細(xì)胞的同質(zhì)性及異質(zhì)性黏附同質(zhì)性黏附即同種細(xì)胞之間的黏附。同質(zhì)性黏附下促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從瘤體上脫落而發(fā)生腫瘤早期轉(zhuǎn)移。異質(zhì)性黏附即腫瘤細(xì)胞與宿主之間的黏附，腫瘤細(xì)胞在人體血液循環(huán)中主要與白細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞黏附。腫瘤細(xì)胞間的黏附基底膜是一種特化的ECM，它的主要成分包括IV型膠原，層粘連蛋白（LN）和纖連蛋白（FN）等，可與多種整合素結(jié)合，α6β1和α6β4是LN的特異性受體，該受體與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。在包括原發(fā)性肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中均顯示層黏連蛋白結(jié)合蛋白及整合素α6有顯著增高，且與其侵襲轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。腫瘤細(xì)胞與ECM黏附腫瘤細(xì)胞與ECM中的大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細(xì)胞移動的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)。ECM的降解降解ECM和細(xì)胞之間黏著蛋白的酶主要有：1.基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetaloproteinase,MMP)2.組織絲氨酸蛋白水解酶,包括尿激酶型纖溶酶原激活系統(tǒng)(urokinase-typeplasminogenacti-vatorsystem,u-PA)、纖溶酶、凝血酶等3.ADAM(adamalysin-relatedmembraneproteases)家族分子4.骨形態(tài)發(fā)生蛋白1型金屬蛋白酶(BMP-1-typemetaloproteinase)5.乙酰肝素酶(heparanase)6.組織蛋白酶(cathepsin)間質(zhì)膠原酶（InterstitialCollagenase），如MMP-1、MMP-5、MMP-8、MMP-13等，作用底物主要為間質(zhì)膠原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ型膠原，但不能降解明膠和Ⅳ型膠原。明膠酶(Gelatinase)又稱Ⅳ型膠原酶，如MMP-2、MMP-9，作用底物主要是Ⅳ型膠原和明膠，還可以降解Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ型膠原，但不能降解間質(zhì)膠原?；|(zhì)溶解素（Stromelysin）,如MMP-3、MMP-7、MMP-10和MMP-11等，作用底物主要是基質(zhì)中的蛋白多糖和糖蛋白，如纖維連接蛋白（FN）、層黏連蛋白(LN)等。此外，基質(zhì)溶解素對膠原的作用不同于間質(zhì)膠原酶間質(zhì)和膠原酶，他們能降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ型膠原的非螺旋區(qū)及Ⅰ型膠原的氨基末端。膜型金屬蛋白酶（Membrane-typeMMPs,MT-MMPs）,目前已發(fā)現(xiàn)四種，包括MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于腫瘤細(xì)胞及其基質(zhì)成纖維細(xì)胞的細(xì)胞膜上，是MMP的受體，也是MMP的激活劑，還可以降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型膠原和FN，其表達(dá)受刀豆蛋白、癌基因等因素的調(diào)解。

基質(zhì)金屬蛋白酶腫瘤細(xì)胞的運動腫瘤細(xì)胞的運動有三種方式：1.細(xì)胞突起引導(dǎo)的細(xì)胞遷移，即偽足的形成。2.變形蟲樣的運動。3.細(xì)胞集團(tuán)的運動細(xì)胞突起引導(dǎo)的細(xì)胞遷移,趨化受體的活化觸發(fā)肌動蛋白聚合,導(dǎo)致偽足的形成。變形蟲樣的運動是由于細(xì)胞體形態(tài)擴(kuò)張和收縮的周期改變,是以一種無定形的細(xì)胞形狀和方向上的快速變化為特征。這種運動涉及到整個腫瘤細(xì)胞簇或片的運動。隨著細(xì)胞的前端產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，為其后的細(xì)胞開辟出一條“路徑”。腫瘤細(xì)胞的免疫逃避免疫逃避有以下幾種類型：1.腫瘤抗原調(diào)變作用。2.免疫選擇作用。3.抗原覆蓋作用。4.封閉因子的作用。5.腫瘤抗原合成的改變。6.免疫應(yīng)答的改變。7.免疫抑制作用。免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原減少或丟失，從而逃避機(jī)體的免疫攻擊，這種現(xiàn)象稱為“抗原調(diào)變”（AntigenModulation）。腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)攻擊時導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡而不敏感的細(xì)胞存活。機(jī)制可能是基因突變或抗原調(diào)變?！翱乖采w”是指腫瘤細(xì)胞表面抗原被某些物質(zhì)所覆蓋，從而覆蓋腫瘤抗原不被宿主的淋巴細(xì)胞所識別，不能被有效地被殺傷。能阻止免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷；抑制淋巴細(xì)胞對有絲分裂原的增殖反應(yīng)，從而對腫瘤的生長具有促進(jìn)作用。血管生成指從已存在的血管床中產(chǎn)生出新生血管系統(tǒng),包括血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、繼續(xù)增殖提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),受控于多種血管生成因子。正常的血管生成被嚴(yán)格控制于某些暫定的、特定的生理過程,如生殖過程、發(fā)育過程和傷口愈合過程,而持續(xù)的血管生成是某些病理改變?nèi)缒[瘤生長的特性。事實上,血管生成不但是腫瘤生長所必需的,而且腫瘤細(xì)胞與新生血管系統(tǒng)的接觸還是導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原因。血管生成過程細(xì)胞黏附分子概述細(xì)胞黏附分子（Celladhesionmolecules，CAM）是指由細(xì)胞合成的介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類糖蛋白分子，分布于細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)中。細(xì)胞黏附分子參與細(xì)胞的信號傳導(dǎo)與活化、細(xì)胞的伸展和移動、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程按黏附分子的結(jié)構(gòu)特點，可分為：整合素家族、免疫球蛋白家族，選擇素家族、鈣黏蛋白家族及其它未歸類的黏附分子腫瘤與黏附分子腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中由于細(xì)胞黏附分子的異常表達(dá)，打破了原有正常的黏附和抗黏附功能的平衡，致使腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫落，并增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的運動性，進(jìn)而發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移黏附分子與腫瘤細(xì)胞的關(guān)系主要包括對腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的影響，對殺傷細(xì)胞殺傷腫瘤的調(diào)節(jié)，以及臨床上提供腫瘤診斷的輔助手段黏附分子與腫瘤侵蝕細(xì)胞粘附分子在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中每一步都有重要的作用。脫落過程：原發(fā)腫瘤處的細(xì)胞黏附分子表達(dá)異?；蚬δ軉适?，腫瘤細(xì)胞間因黏附性下