第三章臨床研究的原則

主要內(nèi)容臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素臨床研究中選題與立題的原則臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則醫(yī)學(xué)倫理及其在臨床研究中的應(yīng)用1目前一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)2臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)研究對(duì)象特征的復(fù)雜性病情病型心理情感社會(huì)環(huán)境

……目前二頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)3臨床科研的干預(yù)措施要安全有效藥物化學(xué)成分藥效學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)試驗(yàn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)目前三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)4研究的場(chǎng)所的特殊性醫(yī)院內(nèi)、外綜合性群體研究臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)目前四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)5涉及醫(yī)德問題有益無(wú)害知情同意公平公正臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)目前五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)6臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素研究因素分類第一類：治療和預(yù)防干預(yù)措施第二類：影響療效和預(yù)后的因素第三類：影響發(fā)病的危險(xiǎn)因素或病因目前六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)7研究因素強(qiáng)度：是指臨床試驗(yàn)所使用的藥物或措施的總量、次數(shù)、每次的劑量、療程的數(shù)量等。藥物劑量：最小有效劑量和最小中毒劑量范圍之內(nèi)。用藥途徑、用藥時(shí)間間隔臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素目前七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)8研究因素?cái)?shù)量：?jiǎn)我蛩貑我蛩?多水平

多因素-多水平臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素目前八頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)9研究對(duì)象有關(guān)概念：

目標(biāo)人群

源人群

合格人群

研究對(duì)象臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素目前九頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)樣本來源社區(qū)人群醫(yī)院和專門的防治機(jī)構(gòu)10目前十頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)社區(qū)人群傳染病報(bào)告疾病報(bào)告登記疾病監(jiān)測(cè)普查和篩檢現(xiàn)場(chǎng)11目前十一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)12目前十二頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)傳染病報(bào)告

依據(jù)《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》，國(guó)家對(duì)傳染病防治實(shí)行預(yù)防為主的方針，防治結(jié)合、分類管理、依靠科學(xué)、依靠群眾。甲類傳染病是指：鼠疫、霍亂。

乙類傳染病是指：傳染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、人感染高致病性禽流感、麻疹、流行性出血熱、狂犬病、流行性乙型腦炎、登革熱、炭疽、細(xì)菌性和阿米巴性痢疾、肺結(jié)核、傷寒和副傷寒、流行性腦脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生兒破傷風(fēng)、猩紅熱、布魯氏菌病、淋病、梅毒、鉤端螺旋體病、血吸蟲病、瘧疾。

丙類傳染病是指：流行性感冒、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、急性出血性結(jié)膜炎、麻風(fēng)病、流行性和地方性斑疹傷寒、黑熱病、包蟲病、絲蟲病，除霍亂、細(xì)菌性和阿米巴性痢疾、傷寒和副傷寒以外的感染性腹瀉病、手足口病。

13目前十三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)醫(yī)院和專門的防治機(jī)構(gòu)門診病人住院病人結(jié)核病、性病、地方病等14目前十四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)樣本的抽樣方法隨機(jī)抽樣個(gè)體隨機(jī)抽樣群組隨機(jī)抽樣系列樣本非隨機(jī)抽樣應(yīng)急調(diào)查時(shí)加以限制的抽樣志愿者某特定類型的病例研究合理的抽樣方法是研究對(duì)象對(duì)總體具有代表性的關(guān)鍵！15目前十五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)樣本的抽樣方法隨機(jī)抽樣個(gè)體隨機(jī)抽樣入選個(gè)體的隨機(jī)抽樣：合格的對(duì)象多，所需樣本量少……單純隨機(jī)抽樣即可入選病例的隨機(jī)抽樣：以醫(yī)院內(nèi)的病歷資料或應(yīng)用病例登記冊(cè)選擇病例時(shí)，研究的病種病例較多，所需樣本量有限時(shí)……單純隨機(jī)抽樣或系統(tǒng)抽樣均可分層隨機(jī)抽樣：所需樣本量不大，所研究疾病的某些特征可能影響到所得結(jié)局，為保證組間可比性……分層隨機(jī)抽樣群組隨機(jī)抽樣：所需樣本量很大，一般是在大型的涉及到社區(qū)人群健康問題的研究中，可按群組作為抽樣單位進(jìn)行抽樣……整群抽樣或多級(jí)抽樣系列樣本：較小的臨床研究中，所需樣本量不大，或者病例本身也較少……按病人就診的時(shí)間先后順序納入合格的樣本16目前十六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosisstandard)診斷與疾病診斷診斷(diagnosis)：是將一個(gè)事物與另一個(gè)事物區(qū)分開來。疾病診斷（diseasediagnosis):是將有病者和無(wú)病者區(qū)分開；是認(rèn)識(shí)疾病達(dá)到確定疾病具有獨(dú)立性質(zhì)的一個(gè)過程，包括：病因?qū)W診斷、病理組織學(xué)診斷和病理生理學(xué)診斷等。17目前十七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定制定的依據(jù)參與國(guó)際疾病分類；結(jié)合臨床工作實(shí)踐；考慮到病例收集的可及性等注意：受到科學(xué)及認(rèn)識(shí)水平的限制；發(fā)展與變化，趨于合理類型：金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard)：特異性強(qiáng)的且被解剖、病理以及生物學(xué)研究所肯定的疾病制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)缺乏金標(biāo)準(zhǔn)的疾病，按照臨床特點(diǎn)及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查等制定診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際疾病分類：國(guó)際疾病分類（InternationalClassficationofDiseases,ICD)我國(guó)自20世紀(jì)80年代開始采用。ICD－10（1991）診斷標(biāo)準(zhǔn)是確定研究對(duì)象的首要條件！診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosisstandard)18目前十八頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)的制定納入標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)：從復(fù)雜的供選群體中選擇相對(duì)單一臨床特點(diǎn)的對(duì)象進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)簡(jiǎn)明扼要，不應(yīng)制定過多的條件。排出標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria):在符合研究條件的對(duì)象中，考慮到研究的可行性、研究對(duì)象的可控性及病人有益無(wú)害的原則，需要排除一定的研究對(duì)象，但排除標(biāo)準(zhǔn)要事先確定。可以提高研究結(jié)果的可靠性。明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)提高了臨床研究的臨床實(shí)用價(jià)值！19目前十九頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)在制訂納入和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，在保證研究質(zhì)量的前題下，一定要考慮研究成果的代表性和研究結(jié)果推廣的受益面。例:有一重點(diǎn)課題僅考慮入組病例診斷的嚴(yán)格性排除標(biāo)準(zhǔn)竟設(shè)計(jì)了17項(xiàng)合格的納入對(duì)象約占整個(gè)患該病人群的10%左右90%左右的患者被排除掉。即使該研究的結(jié)果有高度的內(nèi)在真實(shí)性（internalvalidity）,其代表性也僅為10%左右。20目前二十頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)

過度嚴(yán)格的選擇會(huì)有輕型病人被排除,使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。例：冠心病與胰島素的關(guān)系僅用冠脈造影資料作為診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠脈造影（-）者：FINS22mm/ml冠脈造影（+）者：FINS23mm/ml結(jié)論是冠心病與胰島素?zé)o關(guān)問題出在什么地方？21目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)問題出在“診斷標(biāo)準(zhǔn)”:冠脈造影（-）的人為什么能接受這種不無(wú)危險(xiǎn)的檢查？因?yàn)檫@些人已有許多危險(xiǎn)因素！！或有輕度狹窄但達(dá)不到“狹窄的定義”的切點(diǎn)沒達(dá)到“狹窄”切點(diǎn),只是時(shí)間尚短。這并不能說明胰島素與冠心病無(wú)關(guān)。22目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)影響樣本對(duì)總體代表性的因素(1)樣本含量：樣本含量“適當(dāng)”的原則，即最適樣本量樣本過小，達(dá)不到所要檢驗(yàn)效能；樣本過大，造成巨大浪費(fèi)，盡管統(tǒng)計(jì)效能較高，但臨床可行性差，不易實(shí)施。23目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)影響樣本對(duì)總體代表性的因素(2)隨機(jī)原則：使研究對(duì)象的樣本能反映總體的性質(zhì)與特征，結(jié)果的推廣性好隨機(jī)抽樣(randomsampling):總體內(nèi)每個(gè)單元進(jìn)入樣本的機(jī)率相等，保證抽樣框架符合總體構(gòu)成。隨機(jī)分組（randomallocation):每個(gè)研究對(duì)象有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)入不同組別，保證組間可比性24目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)無(wú)應(yīng)答和失訪：無(wú)應(yīng)答(non-response)：是指來自研究對(duì)象或研究者的種種原因而造成研究對(duì)調(diào)查問題的不予回答，因而丟失一部分研究信息，直接影響研究結(jié)果對(duì)總體的代表性。一般認(rèn)為應(yīng)答率應(yīng)控制在80%以上。失訪(withdrawal):種種原因造成的無(wú)法訪問到研究對(duì)象，造成的樣本損失。常見于前瞻性研究，一般失訪率控制在10%以內(nèi)。影響樣本對(duì)總體代表性的因素(3)25目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)依從性(compliance)：是指受試者對(duì)治療方案、干預(yù)措施和需要控制的其他因素的依從和執(zhí)行的程度。直接影響研究或試驗(yàn)的真實(shí)性。如果依從性不好，降低了樣本對(duì)總體的代表性防止的關(guān)鍵是研究設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)研究對(duì)象來源與標(biāo)準(zhǔn)的確定。影響樣本對(duì)總體代表性的因素(4)26目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)27不依從性的原因病情惡化，改變治療方案死亡遷居未按處方取藥效果不明顯，缺乏信心痊愈后停藥忘記服藥主動(dòng)退出醫(yī)囑復(fù)雜影響樣本對(duì)總體代表性的因素(4)目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)28提高依從性的措施研究方案包裝說明書隨訪間隔劑量、劑型預(yù)試驗(yàn)血尿監(jiān)測(cè)副作用分析影響樣本對(duì)總體代表性的因素(4)目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)29評(píng)價(jià)依從性的方法體內(nèi)藥物水平測(cè)定治療效果評(píng)價(jià)直接詢問預(yù)約和隨訪藥片計(jì)數(shù)影響樣本對(duì)總體代表性的因素(4)目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)選擇性偏倚入院率偏倚現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚檢出征候偏倚影響樣本對(duì)總體代表性的因素(5)30目前三十頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)31選擇研究對(duì)象的重要原則研究對(duì)象能從臨床試驗(yàn)中受益研究對(duì)象的代表性研究疾病的發(fā)病率研究對(duì)象的依從性目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)32研究對(duì)象的樣本含量研究結(jié)局或疾病的發(fā)生率比較組之間結(jié)局的差異第一類錯(cuò)誤的概率（α）把握度（1-β）雙側(cè)檢驗(yàn)與單側(cè)檢驗(yàn)?zāi)壳叭?yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)33臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素效應(yīng)指標(biāo)原則關(guān)聯(lián)性特異性客觀性真實(shí)性可靠性目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)34臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素效應(yīng)指標(biāo)分類計(jì)數(shù)指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)等級(jí)指標(biāo)目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則選擇疾病負(fù)擔(dān)重大的疾病36目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則研究問題要明確具體例：艾滋病的防治涉及危險(xiǎn)因素、診斷、治療、預(yù)后及預(yù)防等研究37目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則要有創(chuàng)新性科學(xué)研究的“靈魂”

1.創(chuàng)新是一個(gè)過程：提出－實(shí)驗(yàn)－結(jié)果－驗(yàn)證2.創(chuàng)新的主體是人：創(chuàng)新人才，創(chuàng)新群體3.創(chuàng)新必須以科學(xué)性為基礎(chǔ)：4.創(chuàng)新的種類： 源頭創(chuàng)新 理論創(chuàng)新 方法創(chuàng)新 技術(shù)創(chuàng)新38目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則醫(yī)學(xué)研究的公正性

不同地區(qū)、不同人群的健康問題同樣重要例：國(guó)家自然科學(xué)基金的地區(qū)基金39目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則選擇足夠的研究對(duì)象40目前四十頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則選擇合理的研究方案研究的性質(zhì)

備選方案論證強(qiáng)度可行性病因、危險(xiǎn)因素研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隊(duì)列研究病例對(duì)照研究描述性研究++++++++±-++++++++++診斷性試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)照，系列診斷指標(biāo)評(píng)價(jià)+++++++防治性研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)交叉試驗(yàn)前后對(duì)照試驗(yàn)病例對(duì)照研究描述性研究+++++++±±+++++++++++++預(yù)后研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究描述性研究疾病的現(xiàn)況調(diào)查敘述性研究++++±±±+++++++++++++++++41目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則干預(yù)措施要安全有效42目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)研究措施執(zhí)行的可行性 梯隊(duì)和實(shí)驗(yàn)室條件：技術(shù)能力/設(shè)備條件關(guān)鍵材料/時(shí)間安排配套人才測(cè)量指標(biāo)的數(shù)量不宜過多研究對(duì)象的依從性臨床研究中選題與立題的原則43目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則經(jīng)費(fèi)支持44目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則倫理學(xué)原則尊重的原則有利的原則公正的原則45目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床研究中選題與立題的原則預(yù)測(cè)研究成果的價(jià)值46目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)隨機(jī)化的原則對(duì)照的原則盲法的原則均衡性原則

臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則47目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)隨機(jī)化原則隨機(jī)化分組隨機(jī)抽樣48目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)隨機(jī)化原則Fisher在1935年首先提出隨機(jī)化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)中。隨機(jī)化的目的：通過隨機(jī)，均衡干擾因素的影響，使試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，避免主觀安排帶來的偏性；隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)總體的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會(huì)被選入樣本中來，并有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)行分組。（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）49目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)隨機(jī)化原則隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對(duì)醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對(duì)病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效50目前五十頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)英國(guó)臨床醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)于1946年開始進(jìn)行第一項(xiàng)具有隨機(jī)化對(duì)照組的臨床試驗(yàn)---鏈霉素治療肺結(jié)核支持者認(rèn)為:隨機(jī)化有對(duì)照的臨床試驗(yàn)可以使醫(yī)生選擇真正好的治療方法,防止過分熱衷于一些較新的治療方法1954年,美國(guó)實(shí)施的人類歷史上最大規(guī)模的臨床試驗(yàn):評(píng)價(jià)Salk疫苗預(yù)防小兒麻痹或死于脊髓灰質(zhì)炎的效果---盡管有阻力,仍有1/4的人得到了隨機(jī)化1960年,反應(yīng)停事件促使藥物修正法案的誕生,將FDA轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锏淖罱K仲裁者,它為臨床試驗(yàn)制定了一套制度，使之成為確定藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)方法51目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)隨機(jī)化準(zhǔn)備病人的代表性：明確診斷納入和排除標(biāo)準(zhǔn)征得醫(yī)師和病人同意隨機(jī)化在臨床試驗(yàn)中的一些要求：試驗(yàn)開始前應(yīng)準(zhǔn)備好隨機(jī)安排表（隨機(jī)數(shù)字表）隨機(jī)安排表應(yīng)可以重現(xiàn)必須嚴(yán)格遵照隨機(jī)安排表52目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)常用的隨機(jī)化方法---簡(jiǎn)單隨機(jī)化抄取隨機(jī)數(shù)字，從任一數(shù)字開始向任一方向方法1欲分為幾組，就除以幾，根據(jù)余數(shù)分組：53目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)常用的隨機(jī)化方法---簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法2:排序?qū)㈦S機(jī)數(shù)字排序后分組，如下例：欲將9個(gè)對(duì)象分到3組中，將隨機(jī)數(shù)字按大小排序,重復(fù)的和0去掉,第1-3位為甲組,4-6為乙組,7-9為丙組54目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大?。ㄩL(zhǎng)度）是處理數(shù)的倍數(shù)區(qū)組大小可變：過小---容易預(yù)測(cè)；過大---中期分析時(shí)造成區(qū)組斷裂中心間病例調(diào)整時(shí)，應(yīng)以區(qū)組為單位調(diào)整55目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA以三種處理為例：方法1）以每一個(gè)隨機(jī)數(shù)字對(duì)應(yīng)一個(gè)區(qū)組排列，如下：隨機(jī)數(shù)字1-6分別代表不同的區(qū)組排列，7-9和0舍棄常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化56目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化方法2）除數(shù)法：按余數(shù)分組57目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)常用的隨機(jī)化方法---分層隨機(jī)化分層目的：使某些對(duì)結(jié)果影響較重的因素在各組中盡可能相等分層因素選擇：根據(jù)不同疾病分層因素的數(shù)量和分級(jí)：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難分中心隨機(jī)也可看成是一種分層隨機(jī)分層隨機(jī)化安排：各層做一張隨機(jī)安排表，病人入選時(shí)首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表安排。58目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)常用的隨機(jī)化方法---分層隨機(jī)化例：用某中醫(yī)手法治療嬰兒呃逆臨床試驗(yàn)，按月齡和性別進(jìn)行分層隨機(jī)化月齡0-34-67-910-12性別男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB59目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)半隨機(jī)法根據(jù)被納入研究對(duì)象的生日、入院日期、住院號(hào)或門診號(hào)，分為奇數(shù)和偶數(shù)，各分為一組。60目前六十頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)隨機(jī)化原則優(yōu)點(diǎn)保證組間均衡結(jié)合盲法，結(jié)果更客觀、真實(shí)缺點(diǎn)代表性降低需要一定的樣本數(shù)量可能存在醫(yī)德問題61目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)隨機(jī)抽樣簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣系統(tǒng)抽樣分層抽樣整群抽樣多階段抽樣62目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)對(duì)照的原則對(duì)照是比較的基礎(chǔ),說明假設(shè)是否正確：有人研究假藥鎮(zhèn)痛的效果達(dá)60%-70%---沒有比較就沒有鑒別63目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)對(duì)照的原則控制實(shí)驗(yàn)過程中存在非研究因素的影響：不能預(yù)知的結(jié)局：個(gè)體差異和影響因素不同白細(xì)胞計(jì)數(shù)在一天中的波動(dòng)5-FU快速注射治療晚期腸癌的20個(gè)臨床試驗(yàn)：有效率8%-85%——病例選擇：病情發(fā)展程度、好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)64目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)對(duì)照的原則控制實(shí)驗(yàn)過程中存在非研究因素的影響：霍桑效應(yīng)65目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)對(duì)照的原則控制實(shí)驗(yàn)過程中存在非研究因素的影響：安慰劑效應(yīng)66目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)對(duì)照的原則控制實(shí)驗(yàn)過程中存在非研究因素的影響：向均數(shù)回歸潛在未知因素的影響67目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)對(duì)照的原則疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況68目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)對(duì)比組的例數(shù)分配試驗(yàn)組和對(duì)照組的最佳分配比例1:1不等組的缺陷：統(tǒng)計(jì)效率較差，即把握度較小。把握度：如果兩種療法確有不同，對(duì)兩樣本進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)得到差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的概率。69目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)常用的對(duì)照按照設(shè)計(jì)方案分類同期隨機(jī)對(duì)照（含配對(duì)對(duì)照）非隨機(jī)同期對(duì)照自身對(duì)照：前后：時(shí)間問題；交叉對(duì)照歷史對(duì)照70目前七十頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)常用的對(duì)照按照處理措施分類空白對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組不給任何藥物或處理，易導(dǎo)致心理差異安慰劑對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給安慰劑（與試驗(yàn)藥性狀相同但不含有效成分）其他有效藥物對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給原有的有效藥物或療法71目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)盲法試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的研究者(觀察者，數(shù)據(jù)收集者)或受試對(duì)象不知道試驗(yàn)對(duì)象的分組情況、不知道接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施稱為blindtrial。72目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥會(huì)影響：評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度對(duì)病人病情的影響。73目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性病人方面：主要是心理作用，知道自己用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到：對(duì)治療的態(tài)度；對(duì)研究的配合；對(duì)問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。74目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)博君一笑：雙盲實(shí)驗(yàn)75目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)單盲(singleblind)僅是受試者不知道自己接受哪種處理的試驗(yàn)?？梢员苊鈦碜允茉噷?duì)象的偏倚。而研究者知道分組情況，可根據(jù)病人對(duì)試驗(yàn)的反應(yīng)，及時(shí)作出用藥調(diào)整，這對(duì)患者有利但不能避免來自研究者一方對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾。76目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)雙盲(doubleblind)受試者和研究者均不知道分組情況和接受的何種處理措施。當(dāng)評(píng)價(jià)療效和安全性指標(biāo)受主觀影響較大時(shí)，如生命質(zhì)量量表、精神科抑郁癥評(píng)價(jià)量表等的應(yīng)用，就必須使用雙盲法。有效控制數(shù)據(jù)收集中的偏倚管理上缺乏靈活性，特殊藥物易破盲，危重患者不能用77目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)三盲(tripleblind)受試者、觀察者及數(shù)據(jù)收集分析者不知道分組情況和接受的何種處理措施。偏倚最小，符合客觀情況設(shè)計(jì)復(fù)雜，執(zhí)行困難，緊急情況處理問題受限78目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)三盲研究79目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)開放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……80目前八十頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺、感覺副作用檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)藥物進(jìn)行化驗(yàn)81目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)安慰劑的應(yīng)用要求在各方面和試驗(yàn)藥相同要符合倫理的要求如果已有有效的藥物，宜做陽(yáng)性對(duì)照82目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)安慰劑對(duì)照為此用一種不含有效成分，各方面與試驗(yàn)藥一致的試驗(yàn)藥物。外型顏色味道膠囊，內(nèi)容為淀粉或乳糖。83目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)注意的問題編盲比較復(fù)雜，注意藥物的分配注意盲底的保存緊急破盲：為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開。盲態(tài)審核揭盲：一般分為兩次揭盲84目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)均衡性原則基線(baseline)：是指研究措施執(zhí)行之前，被研究對(duì)象的臨床基本特征。隨機(jī)分組一般可以保證組間基線均衡可比項(xiàng)目治療組

n=2429對(duì)照組n=2441P值

性別男女1996(82.17%)433(17.83%)1990（81.52%）451(18.48%)

NS

年齡（歲）男女58.19.962.96.758.09.762.67.4BMI24.82.924.72.8

血壓（mmHg）收縮壓舒張壓129.017.480.110.4128.617.679.910.1

心率（次/分）74.59.374.39.0某研究的基本資料85目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)保證基線資料的均衡可比研究設(shè)計(jì)階段：限制受試對(duì)象的入選條件匹配設(shè)計(jì)分層隨機(jī)化分組制定統(tǒng)一的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施階段：防止向均數(shù)回歸現(xiàn)象減少基線資料的變異資料處理階段：分層分析多因素分析86目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)醫(yī)學(xué)倫理及其在臨床研究中的應(yīng)用目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)倫理:指人與人之間的道理和規(guī)則。倫理學(xué)（ethics):是研究人與人之間、人與社會(huì)之間行為規(guī)范和原則的一門科學(xué)。主要是為了培養(yǎng)人們自覺地按照一定的規(guī)范來支配自己的行動(dòng)。醫(yī)學(xué)倫理學(xué)（medicalethics)：是運(yùn)用倫理學(xué)的理論、方法研究醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中人與人、人與社會(huì)、人與自然關(guān)系的道德問題的一門學(xué)問。醫(yī)學(xué)本身就含有倫理因素，醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究和其它醫(yī)學(xué)活動(dòng)過程中都體現(xiàn)了倫理價(jià)值和道德追求，因此，醫(yī)學(xué)倫理學(xué)是倫理學(xué)與醫(yī)學(xué)的一門相互交融的學(xué)科。88目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)主要內(nèi)容涉及人體研究的國(guó)內(nèi)外倫理法規(guī)涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則知情同意89目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)案例據(jù)《星期日泰晤士報(bào)》披露，世界最大的化學(xué)公司巨頭之一、總部位于德國(guó)西南部曼海姆市的貝爾農(nóng)作物科學(xué)公司日前驚曝丑聞，為了試驗(yàn)該公司生產(chǎn)的一種殺蟲劑對(duì)人到底有沒有危害性，該公司竟委托英國(guó)愛丁堡另一家私人科學(xué)公司出重金秘密誘聘愛丁堡海里特沃特大學(xué)的16名大學(xué)生喝下這種具有“高危險(xiǎn)性”的農(nóng)藥進(jìn)行藥物反應(yīng)試驗(yàn)。

90目前九十頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)紐倫堡法典由于人體實(shí)驗(yàn)中存在諸多內(nèi)在復(fù)雜倫理矛盾，必須確立醫(yī)學(xué)道德解決這些矛盾，對(duì)人體實(shí)驗(yàn)行為加以規(guī)范。1946年《紐倫堡法典》1964年頒布的《赫爾辛基宣言》1973年美國(guó)《病人權(quán)利典章》91目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)中國(guó)的相關(guān)規(guī)范1998年科技部和衛(wèi)生部聯(lián)合頒發(fā)《人類遺傳資源管理暫行辦法》；1999年原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，頒布了《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）》，2003年更明為SFDA后重新頒布修訂的GCP，第三章“受試者的權(quán)益保障”全面系統(tǒng)地規(guī)范了藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)倫理問題；2007年衛(wèi)生部頒發(fā)了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》，對(duì)我國(guó)生物醫(yī)學(xué)研究中的倫理審查提出了具體和管理要求。92目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則維護(hù)受試者利益的原則科學(xué)性原則合理使用雙盲法和安慰劑有利于醫(yī)學(xué)和社會(huì)發(fā)展的原則公正原則知情同意的原則

93目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)維護(hù)受試者利益的原則必須堅(jiān)持安全第一的原則對(duì)于特殊的受試者，這一原則有特殊的要求第一，以病人為受試者，研究人員必須以更加負(fù)責(zé)的態(tài)度對(duì)待實(shí)驗(yàn)和受試病人，要將實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格限制在病人所患疾病的范圍，任何離開或擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)的做法都是不道德的。第二，關(guān)于以犯人為受試者。在某些國(guó)家，研制新藥通常是在囚犯中物色受試者，許多醫(yī)藥公司與囚犯還訂有實(shí)驗(yàn)合同；在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，犯人約占受試者的80—90%。以犯人為受試者，因其所處的依附地位，很難說是自愿的，其健康權(quán)利勢(shì)必受到侵犯。涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則94目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)維護(hù)受試者利益的原則必須堅(jiān)持安全第一的原則對(duì)于特殊的受試者，這一原則有特殊的要求第三，關(guān)于以兒童為受試者。國(guó)外以兒科醫(yī)師巴索洛米（Bartholome）為代表提出以下倫理準(zhǔn)則：實(shí)驗(yàn)方案經(jīng)有關(guān)部門審核批準(zhǔn)；實(shí)驗(yàn)有重要價(jià)值或提供有用知識(shí)；只有在兒童身上實(shí)驗(yàn)才能取得有意義的結(jié)果；不會(huì)有危害性或使其家庭生活引起不快；已在成年人身上進(jìn)行過同樣實(shí)驗(yàn)；確定無(wú)害；父母同意；實(shí)驗(yàn)者和受試者各保存一份同意書；實(shí)驗(yàn)在倫理道德監(jiān)督機(jī)構(gòu)的監(jiān)督下執(zhí)行。涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則95目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)科學(xué)性原則實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)必須嚴(yán)謹(jǐn)：實(shí)驗(yàn)前必須充分了解有關(guān)資料，實(shí)驗(yàn)程序的設(shè)計(jì)應(yīng)得到科學(xué)的說明等。人體實(shí)驗(yàn)必須以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)：經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得了充分科學(xué)依據(jù)之后，確認(rèn)某種新藥、新技術(shù)對(duì)治療某種疾病有效，并對(duì)動(dòng)物無(wú)毒無(wú)害，方可在人體上實(shí)驗(yàn)。對(duì)于不治之癥或垂危病人，在沒有效療法的情況下，為了挽救病人的生命，在病人或家屬同意的前提下，可考慮用未經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的新藥、新技術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性治療。人體實(shí)驗(yàn)的過程要適當(dāng)：人體實(shí)驗(yàn)一般經(jīng)過理論探討→動(dòng)物實(shí)驗(yàn)→健康人實(shí)驗(yàn)→臨床病人實(shí)驗(yàn)。

涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則96目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)合理使用雙盲法和安慰劑雙盲法是科學(xué)方法,是對(duì)人體健康負(fù)責(zé)的道德行為,是完全符合倫理學(xué)要求的。但當(dāng)雙盲法試驗(yàn)過程中受試者的狀況惡化或發(fā)生副作用,需要醫(yī)療干預(yù)時(shí),應(yīng)制定允許破盲的機(jī)制,以便積極開展治療。涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則97目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百零六頁(yè)\編于六點(diǎn)合理使用雙盲法和安慰劑赫爾辛基宣言第29節(jié)所述:在預(yù)防、診斷或治療方法尚未被證明的前題下,臨床試驗(yàn)的對(duì)照組使用安慰劑在倫理上是可接受的,而且安慰劑使用比不干預(yù)更科學(xué)。一般認(rèn)為,在危重病人和病情發(fā)展變化較快的患者中使用安慰劑存在倫理學(xué)問題安慰劑用于以下情況是非常合理的:①是所研究的疾病目前尚無(wú)特效治療;②有明顯自愈趨勢(shì);③自然病程復(fù)雜多樣,個(gè)體差異很大,短時(shí)間不治療對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響;④精神因素占很大比重;⑤采用公認(rèn)有效的