醫(yī)學(xué)專題-常見肝病的合理診療

肝功能常用(chánɡyònɡ)指標(biāo)的解讀慢性乙型肝炎的治療原則藥物性肝病的處理酒精肝脂肪肝的治療第一頁，共六十五頁。1肝功能常用(chánɡyònɡ)指標(biāo)解讀第二頁，共六十五頁。2肝臟(gānzàng)功能檢查反映肝臟合成功能的指標(biāo)白蛋白、前白蛋白、凝血酶原時間、膽堿脂酶等反映肝臟排泄功能的指標(biāo)膽紅素、膽汁酸、色素反映肝臟代謝功能的指標(biāo)氨基比林呼氣(hūqì)試驗、安替比林血漿清除率、色氨酸耐量試驗等第三頁，共六十五頁。反映肝臟免疫(miǎnyì)功能的指標(biāo)Γ球蛋白檢測反映肝臟炎癥的指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)肝臟(gānzàng)功能檢查第四頁，共六十五頁。反映肝臟(gānzàng)炎癥及肝細(xì)胞損害的指標(biāo)丙胺酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)是目前臨床上反映肝細(xì)胞損害最常用的指標(biāo)，主要(zhǔyào)存在于肝細(xì)胞漿內(nèi)血清ALT升高，對肝病診斷的特異性肝細(xì)胞漿中含有豐富的ALT其它臟器中ALT含量相對較低血清ALT升高，常提示肝細(xì)胞炎癥與肝臟損害第五頁，共六十五頁。反映(fǎnyìng)肝細(xì)胞損害的指標(biāo)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)此酶在心肌里含量最高，依次為肝、骨骼肌、腎、胰。在肝臟，AST80%存在(cúnzài)于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)，僅20%在胞漿內(nèi)AST升高提示肝細(xì)胞損害累及線粒體，與肝細(xì)胞壞死及肝病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)第六頁，共六十五頁。反映肝細(xì)胞損害(sǔnhài)的指標(biāo)ALT、AST升高的意義反映(fǎnyìng)了肝臟的炎癥和肝細(xì)胞損害，1%的肝細(xì)胞破壞足以使血清中的轉(zhuǎn)氨酶升高1倍各種肝病均可引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高，如＞正?；€值10倍，則主要見于急性病毒性肝炎，部分可為藥物性肝炎膽道系統(tǒng)疾病時轉(zhuǎn)氨酶也可以升高，但一般不超過正常的8倍第七頁，共六十五頁。反映肝細(xì)胞損害(sǔnhài)的指標(biāo)ALT、AST升高的意義ALT升高，反映肝臟的炎癥程度ALT≤3倍，炎癥輕度；＞3倍，炎癥中度；＞10倍，炎癥重度不能單以ALT水平判斷病變輕重與預(yù)后AST升高，反映肝細(xì)胞壞死程度（急性肝炎(ɡānyán)時與肝損害程度不成正比）第八頁，共六十五頁。反映肝細(xì)胞損害(sǔnhài)的指標(biāo)AST/ALT比值一般急、慢性(mànxìng)肝炎或輕型肝炎AST/ALT比值<1嚴(yán)重肝損害或重癥肝炎時比值上升酒精性肝病時AST/ALT比值＞1酒精能特異性損害富含AST的線粒體耗竭轉(zhuǎn)氨酶輔酶吡哆醛第九頁，共六十五頁。反映膽汁(dǎnzhī)淤積的指標(biāo)γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）肝、膽細(xì)胞合成，血清中GGT主要來自肝臟，在炎癥、膽汁淤積、癌腫刺激下，肝臟合成增多90%以上肝膽疾病患者GGT活性增高，但尤以膽道梗阻和肝惡性病變時升高(shēnɡɡāo)最明顯此酶體內(nèi)分布廣泛，肝外某些疾病也可出現(xiàn)GGT升高如：急性胰腺炎、心肌梗塞、置辨術(shù)后心力衰竭，服用某些藥物（巴比妥等）第十頁，共六十五頁。堿性(jiǎnxìnɡ)磷酸酶（ALP）正常人血清中ALP主要來源于肝和骨組織ALP明顯著升高（＞4倍），是膽汁淤積綜合癥的特征表現(xiàn)ALP高于正常2.5倍，轉(zhuǎn)氨酶不超過正常8倍，90%為膽汁淤積肝內(nèi)占位性病變，尤其是肝癌，既使無黃疸，ALP也常升高反映膽汁淤積(yūjī)的指標(biāo)第十一頁，共六十五頁。單項ALP、GGT升高(shēnɡɡāo)的意義如ALP伴有GGT升高，提示病變在肝膽系統(tǒng)僅ALP升高，應(yīng)考慮肝膽以外疾患骨生長期（兒童）、骨病、妊娠等僅GGT升高尋找用藥史、飲酒史。大多數(shù)抗驚厥藥和酒精(jiǔjīng)均可引起GGT升高第十二頁，共六十五頁。反映肝臟合成功能(gōngnéng)的指標(biāo)血清白蛋白(A)肝臟是合成白蛋白唯一場所，正常成人(chéngrén)體液中白蛋白總量300-500g，每日合成15g，半衰期約為21天肝硬化、嚴(yán)重肝損害患者白蛋白合成能力下降，血白蛋白下降白蛋白合成受營養(yǎng)狀態(tài)、激素、系統(tǒng)炎癥等多種因素調(diào)節(jié)，低A血癥對肝病不具有特異性第十三頁，共六十五頁。反映肝臟合成功能(gōngnéng)的指標(biāo)血清白蛋白(A)在慢性(mànxìng)肝炎、肝硬化、重癥肝炎時白蛋白的下降程度反映了肝損害程度輕度肝損害，A≥35克/L中度肝損害，32克/L-35克/L重度肝損害，A≤32克/L第十四頁，共六十五頁。血清球蛋白（G）

由漿細(xì)胞合成（肝外），急性肝損害時變化不明顯在慢性肝損害的患者（慢性肝炎、肝硬化、重型肝炎等），由于(yóuyú)肝臟對來自腸源性的具有抗原性的物質(zhì)清除能力下降，這此物質(zhì)進入血循環(huán)，大量的抗原性物質(zhì)刺激漿細(xì)胞合成球蛋白，使血清G升高G的升高，是反映慢性肝損害的血清指標(biāo)

第十五頁，共六十五頁。血清A/G比值

在慢性肝病（慢性肝炎、肝硬化、重型肝炎等）肝損害嚴(yán)重的患者，肝臟(gānzàng)合成A能力下降，而血清G升高，導(dǎo)致A/G比值改變A/G比值下降，反映了慢性肝損害的程度輕度肝損害，A/G≥1.4中度肝損害，1.0-1.4重度肝損害，A≤1.0

第十六頁，共六十五頁。各種肝損害都可引起膽紅素升高，一般(yībān)情況下，肝損害程度與血清膽紅素升高程度呈正相關(guān)顯著升高的黃疸臨床多見于下列情況內(nèi)科：重度肝損害的患者（重癥肝炎、肝衰竭）、淤疸性肝炎和膽汁性肝硬化外科：梗阻性黃疸血清(xuèqīng)總膽紅素(TBIL)第十七頁，共六十五頁。溶血性黃疸時，TBIL一般不超過(chāoguò)85μmol/L，通常伴有貧血，面色呈檸檬色，膽紅素以間接升高為主慢性肝病時，持久顯著的高膽紅素血癥提示預(yù)后不良

血清(xuèqīng)總膽紅素(TBIL)第十八頁，共六十五頁。血清(xuèqīng)直接膽紅素（DBIL）膽汁淤積性黃疸時，DBIL明顯升高，DBIL/TBIL比值>60%肝細(xì)胞性黃疸時，DBIL/TBIL比值>40%，升高幅度低于膽汁淤積性黃疸第十九頁，共六十五頁。血清間接(jiànjiē)膽紅素（IBIL）間接膽紅素升高的常見原因各種原因所致的溶血，如：球型紅細(xì)胞增多癥、地中海貧血、瘧疾等遺傳性的膽紅素增多癥，如：Gilbert病等慢性肝病等第二十頁，共六十五頁。凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）肝病是凝血障礙的常見原因。肝臟可合成多種凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ）肝臟損害時凝血因子合成障礙，此時凝血酶原時間延長（PT），凝血酶原活動度（PTA）下降反映肝損害的敏感(mǐngǎn)指標(biāo)，PT延長和ＰＴＡ下降與肝損害程度呈正相關(guān)第二十一頁，共六十五頁。慢性(mànxìng)乙型病毒性肝炎的治療第二十二頁，共六十五頁。22HBsAg包膜A(n)HBV病毒(bìngdú)顆粒(-)-DNAmRNAcccDNADNApolRTHBV復(fù)制(fùzhì)的模式圖包裹(bāoguǒ)的前基因mRNARTRTRT部分雙鏈DNARTHBV病毒顆粒第二十三頁，共六十五頁。

最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生(fāshēng)，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。

《指南》關(guān)于治療(zhìliáo)—總體治療目標(biāo)第二十四頁，共六十五頁。編輯課件慢性乙型肝炎治療方法(fāngfǎ):主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療?！吨改?zhǐnán)》關(guān)于治療方法第二十五頁，共六十五頁。編輯課件《指南》關(guān)于(guānyú)治療慢性乙肝患者體內(nèi)的病毒載量（病毒負(fù)荷或病毒水平）是決定(juédìng)疾病進展和預(yù)后的主要因素抗病毒治療可降低肝硬化失代償及HCC的發(fā)生，提高生存率。第二十六頁，共六十五頁。編輯課件HBVDNA高負(fù)荷與肝硬化的發(fā)生(fāshēng)§N=3,774;pvalueforlog-ranktest,<0.001ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006(InPress)第二十七頁，共六十五頁。編輯課件隨著HBVDNA載量升高(shēnɡɡāo)，肝硬化發(fā)生率增加

050010001500200025003000HBVDNA(拷貝/mL)發(fā)生率/100000人-年300–<104104–<105105–<106≥

106<300HBeAg陽性者p=0·04趨勢檢驗HBeAg陰性者p<0·001趨勢檢驗第二十八頁，共六十五頁。編輯課件HBV病毒載量與肝癌(ɡānái)的發(fā)生Chen,etal.EASL2005Paris第二十九頁，共六十五頁。編輯課件抗病毒適應(yīng)癥HBVDNA≥105拷貝(kǎobèi)/ml（HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)ALT≥2xULN，如用干擾素治療，ALT≤10xULN，血清總膽紅素水平應(yīng)≤2xULN以上兩條是必備條件如ALT≤2x2ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死第三十頁，共六十五頁。編輯課件抗病毒適應(yīng)癥

注意如持續(xù)(chíxù)HBVDNA陽性，ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療注意排除非乙肝活動所致的ALT升高，如：藥物、酒精等因素，也應(yīng)排除降酶藥物所致的ALT正常假象。有肝癌家族史者第三十一頁，共六十五頁。編輯課件抗病毒治療(zhìliáo)的理想藥物慢乙肝必須長療程(liáochéng)抗病毒治療適合長程治療的---理想藥物使用方便、副作用小、病人依從性好、價格便宜、不宜發(fā)生耐藥等。第三十二頁，共六十五頁。阿德福韋酯（名正）使用(shǐyòng)方法成人（18－65歲）推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可患者應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個月1次注意(zhùyì)監(jiān)測腎功能沒有達到治療目標(biāo)，不能停藥第三十三頁，共六十五頁。33Hadziyannisetal.AASLD2005改善(gǎishàn)無改變(gǎibiàn)進展(jìnzhǎn)0204060801004年

(n=22)肝纖維化肝臟壞死炎癥5年

(n=24)患者(%)阿德福韋酯治療4年和5年Knodell壞死炎癥評分較基線下降中位數(shù)分別為4.5分和5分;Ishak纖維化評分中位數(shù)改變兩組均下降了1分.4年(n=22)5年(n=24)對HBeAg陰性CHB4/5年的組織學(xué)應(yīng)答第三十四頁，共六十五頁。1.LaietalClinicalInfectiousDiseases(2003)36:6872.WestlandetalHepatology(2003)3.AngusetatGastroenterology(2003)125:292LAM

ADV耐藥的累積(lěijī)率低與阿德福韋敏感性下降相關(guān)的突變(N236T與A181V)出現(xiàn)(chūxiàn)晚而且發(fā)生率低ADV0%1.6~2.5%3.9%耐藥發(fā)生率第三十五頁，共六十五頁。編輯課件0246810081624324048WeekofStudyMedianHBVDNA(log10copies/ml)拉米夫定+安慰劑拉米夫定+阿德福韋Perrillo,2004

阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療(zhìliáo)

YMDD變異的肝硬化失代償患者病毒載量降低(1)病毒學(xué)應(yīng)答(yìngdá)40例失代償患者YMDDHBVDNA>106copiespermlALT>1.3xULN膽紅素>2xULN,或白蛋白<32,或PT延長(yáncháng)>3秒,或腹水第三十六頁，共六十五頁。編輯課件Perrillo,2004(2)白蛋白,膽紅素,ALT應(yīng)答(yìngdá)阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療

YMDD變異的肝硬化失代償(dàichánɡ)患者各項指標(biāo)均明顯改善30354045基線52周白蛋白中位數(shù)(g/L)00.511.52膽紅素中位數(shù)(mg/dL)ALT中位數(shù)(xULN)第三十七頁，共六十五頁。阿德福韋酯（名正）阿德福韋是慢性乙肝抗病毒治療的理想(lǐxiǎng)藥物耐藥率相對較低，可長期抑制病毒，口服方便堅持長期治療可有效的減輕肝臟炎癥壞死，使肝臟纖維化改善能有效的治療拉米夫定耐藥的患者第三十八頁，共六十五頁。慢乙肝保肝抗炎治療(zhìliáo)的重要性抗病毒治療(zhìliáo)是慢乙肝最重要的治療，也是關(guān)鍵的治療。但是，如肝臟有炎癥壞死和活動性病變時有效抑制肝組織炎癥，能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展甘草酸制劑活性成分明確，有抗炎、抗氧化、保護肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)?！?005年慢性(mànxìng)乙型肝炎防治指南》第三十九頁，共六十五頁。甘利欣是臨床(línchuánɡ)證據(jù)最多的抗炎保肝藥在cnki（中文期刊全文數(shù)據(jù)庫）中以各商品名為主題搜索各產(chǎn)品的臨床及機制研究文獻甘利欣文獻數(shù)超過其他(qítā)保肝藥之和，高達1325篇,是研究資料最全的肝病藥物在15年臨床應(yīng)用中罕見不良反應(yīng)，安全性極高以商品(shāngpǐn)名公開發(fā)表的論文數(shù)量第四十頁，共六十五頁。40甘利欣的使用(shǐyòng)方法適應(yīng)癥：肝功能異常（ALT>80,AST>80）的各種肝病使用方法：注射液：3支甘利欣注射液溶于250毫升葡萄糖注射液中，每日1次注射，如病情嚴(yán)重可加大劑量至6支，療程15-30天，肝功能恢復(fù)正常后減量逐漸(zhújiàn)停藥膠囊：每次3粒，每天3次，服用1-3個月朱云杰等中西醫(yī)結(jié)合(jiéhé)肝病1997.7鄭蘭中國現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)2005.7第四十一頁，共六十五頁。41甘利欣使肝功能復(fù)常率更高甘利欣治療(zhìliáo)各類肝病629例,王慧芬等中華傳染病雜志2004年第22卷2期405060708090100ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)%強力(qiánɡlì)寧組甘利欣組********與強力(qiánɡlì)寧組比較P<0.01第四十二頁，共六十五頁。編輯課件使用(shǐyòng)甘利欣肝功能復(fù)常時間更短**與強力(qiánɡlì)寧組比較P<0.01甘利欣治療各類肝病629例,王慧芬等中華(Zhōnghuá)傳染病雜志2004年第22卷2期******051015202530ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)天數(shù)強力寧組甘利欣組第四十三頁，共六十五頁。編輯課件乙肝診療(zhěnliáo)小結(jié)乙肝治療最主要的目的是抑制病毒復(fù)制和控制炎癥乙肝治療效果評價的常用指標(biāo)是血清轉(zhuǎn)換率，病毒DNA陰轉(zhuǎn)，生化指標(biāo)復(fù)常(ALT,AST和膽紅素等肝功能指標(biāo))ADV（名正）能長期有效的抑制病毒、耐藥發(fā)生率低、治療費用合理，是慢性乙型肝炎抗病毒治療的理想藥物甘利欣可以控制炎癥進展，改善(gǎishàn)肝功能指標(biāo)，是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明的乙肝治療基本藥物第四十四頁，共六十五頁。44監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成(wánchéng)1年基本療程后進行評價，如達到完全應(yīng)答進入鞏固階段中國指南(zhǐnán)對核苷(酸)類似物長期治療療程的建議3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月完全(wánquán)應(yīng)答者最短療程：HBeAg陽性CHB者24月 HBeAg陰性CHB者30月第四十五頁，共六十五頁。藥物性肝病的診治(zhěnzhì)第四十六頁，共六十五頁。46

藥物性肝損占藥物不良反應(yīng)6%

約占黃疸(huángdǎn)住院病人中的2%～5%

“急性肝炎”住院病人中10%

老年肝病中可達20%以上歐美國家急性肝功衰竭50%，其中36%為非甾體類消炎藥。未能診斷肝損的常見原因（尤大于50歲）

警示：接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生DiliEurJClinPharmacol2005,61:135第四十七頁，共六十五頁。引起肝臟(gānzàng)損傷的常見藥物

中成藥引起的肝損不容忽視阿莫西林紅霉素四環(huán)素阿奇霉素異煙肼利福平吡嗪酰胺阿霉素卡鉑環(huán)磷酰胺撲熱息痛布洛芬雙氯滅痛抗生素抗結(jié)核藥抗腫瘤解熱鎮(zhèn)痛藥中藥黃藥子首烏雷公藤柴胡(cháihú)等Refer：劉玉鳳.中國藥物(yàowù)與臨床2007年4月第7卷第4期第四十八頁，共六十五頁。48編輯課件藥物性肝病的診斷(zhěnduàn)1個月內(nèi)有用藥(yònɡyào)史，且排除病毒性及其它肝病血清ALT或CB（結(jié)合膽紅素）升高至正常值上限2倍以上，或AST、AP（堿性磷酸酶）和TB（總膽紅素）同時升高，且其中一項指標(biāo)高于正常值上限2倍以上。第四十九頁，共六十五頁。49藥物性肝病的診斷(zhěnduàn)有肝外癥狀如出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少(jiǎnshǎo)、嗜酸細(xì)胞增多(>6%)所服藥物有肝損報道50第五十頁，共六十五頁。治療(zhìliáo)方法（一）立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物輕度可短期康復(fù)，肝功衰竭者按肝功衰竭處理(chǔlǐ)（二）抗炎保肝治療藥物

1、甘草酸制劑如甘利欣（抗炎+解毒）

2、硫普羅寧、谷胱甘肽（解毒）張會平國際(guójì)醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報2003年第9卷第10期第五十一頁，共六十五頁。51編輯課件甘利欣治療藥物(yàowù)肝的臨床研究方案第五十二頁，共六十五頁。52甘利欣療效顯著優(yōu)于對照組顯效:臨床癥狀及體征消失,ALT、AST、TBiL等肝功能指標(biāo)正常;有效:臨床癥狀及體征消失或明顯減輕,肝功能較治療前下降50%,并低于正常2倍以下(yǐxià);無效:未達到上述指標(biāo)者第五十三頁，共六十五頁。53脂肪性肝病診療(zhěnliáo)第五十四頁，共六十五頁。54

脂肪性肝病(FLD)酒精性脂肪肝病(alcoholicfattyliverdisease，AFLD)非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)除了與ALD一樣可導(dǎo)致肝病殘疾和死亡外，還與2型糖尿病、代謝綜合癥（高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白水平降低、高血壓以及胰島素抵抗(dǐkàng)）及相關(guān)心腦血管事件密切相關(guān)第五十五頁，共六十五頁。流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)酒精性肝病(ALD)至今仍為西方發(fā)達國家肝病殘疾和死亡的首要原因(yuányīn)，它對肝病的影響遠(yuǎn)較NAFLD嚴(yán)重近年來，我國ALD發(fā)病率呈不斷上升趨勢，并且有低齡化和女性化趨勢。長期過量飲酒是ALD發(fā)病的基本條件第五十六頁，共六十五頁。流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是歐美、日本等國家慢性肝病和肝酶異常的首要原因。普通成人NAFLD的患病率高達20%，其中至少10%