急性阿片耐受與痛覺敏化及處理對(duì)策新進(jìn)展

現(xiàn)代臨床麻醉的基本策略現(xiàn)代麻醉技術(shù)的三大基本要素

鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌肉松弛靜脈麻醉需要更多的阿片類藥物吸入麻醉可明顯減少阿片類藥物的用量阿片類藥物仍是臨麻醉中不可缺少的成分當(dāng)前第1頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)阿片誘導(dǎo)的痛覺超敏Opioid-inducedhyperalgesia,OIH）

阿片類藥物的使用使患者對(duì)傷害性刺激的敏感性增加，即痛閾降低。Koppert.BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology;2007:65-83臨床麻醉中存在的事實(shí)1當(dāng)前第2頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)急性阿片耐受（Acuteopioidtolerance,AOT）

短時(shí)間使用阿片類藥物引起的鎮(zhèn)痛效能降低，表現(xiàn)為機(jī)體為達(dá)到疼痛緩解而對(duì)阿片類藥物的需求量增加。Koppert.BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology;2007:65-83臨床麻醉中存在的事實(shí)2當(dāng)前第3頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496當(dāng)前第4頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)阿片超敏和急性耐受臨床表現(xiàn)當(dāng)前第5頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)阿片類藥物誘發(fā)痛覺敏化的機(jī)制

這種現(xiàn)象被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性發(fā)生了改變，導(dǎo)致了早期痛覺通路的敏化LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496圖中①②③代表外周和中樞神經(jīng)可塑性位點(diǎn)當(dāng)前第6頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)目前研究普遍認(rèn)為圍術(shù)期存在急性O(shè)IH/AOT的問題所有的阿片類藥物均可能引起急性O(shè)IH/AOTOIH/AOT的程度與劑量和時(shí)間相關(guān)易引起急性O(shè)IH/AOT的條件疼痛的手術(shù)短效的阿片類，如：瑞芬太尼大劑量、長時(shí)間輸入阿片類當(dāng)前第7頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)生物學(xué)機(jī)制μ受體激動(dòng)劑的兩面性鎮(zhèn)痛抗傷害性感受系統(tǒng)超敏促傷害性感受系統(tǒng)μ受體激動(dòng)劑生物學(xué)通路臨床表現(xiàn)當(dāng)前第8頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)痛覺敏化對(duì)患者術(shù)后的影響GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86術(shù)后早期出現(xiàn)痛覺敏化

導(dǎo)致術(shù)后疼痛加劇，從而導(dǎo)致患者應(yīng)激加劇，并發(fā)癥增多，住院治療時(shí)間延長手術(shù)后痛覺敏化由于過于強(qiáng)烈或持續(xù)時(shí)間過長

導(dǎo)致疼痛的“慢性化”當(dāng)前第9頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86想得到良好的鎮(zhèn)痛效果

必須從根本上消除疼痛……

抑制痛覺敏化術(shù)后急性疼痛治療的思考當(dāng)前第10頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)帕瑞昔布與對(duì)乙酰氨基酚

可有效控制中樞痛覺超敏WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153

評(píng)估環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)中樞痛覺超敏的抑制作用當(dāng)前第11頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)研究設(shè)計(jì)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究納入14位年齡范圍在23-38歲的健康志愿者，經(jīng)皮電刺激形成疼痛模型隨機(jī)靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg、對(duì)乙酰氨基酚1000mg或生理鹽水分別測定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺超敏的區(qū)域面積WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153當(dāng)前第12頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)帕瑞昔布有效抑制痛覺超敏痛覺超敏區(qū)域的面積(cm2)時(shí)間(分鐘)研究表明：單支劑量帕瑞昔布鈉40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，抑制痛覺超敏(hyperalgesia)面積WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153當(dāng)前第13頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺區(qū)域WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153異常痛覺區(qū)域（cm2）時(shí)間(分鐘)研究表明：單支劑量帕瑞昔布鈉40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，縮小異常痛覺(allodynia)區(qū)域當(dāng)前第14頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)帕瑞昔布對(duì)痛覺超敏的抑制作用優(yōu)于酮咯酸LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]COX抑制劑對(duì)人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實(shí)驗(yàn)性疼痛和痛覺超敏的作用2011年發(fā)表于PAIN雜志(影響因子：

5.371)當(dāng)前第15頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)研究設(shè)計(jì)研究對(duì)象隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究納入16名健康男性LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]每位受試者均經(jīng)歷以下四種療法，各療法之間間隔至少一周：對(duì)照組(C組)：單次靜脈注射0.9%NaCl，輸注0.9%NaCl瑞芬太尼組(R組)：單次靜脈注射0.9%NaCl，輸注瑞芬太尼帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)：單次靜脈注射40mg帕瑞昔布，輸瑞芬太尼酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)：單次靜脈注射30mg酮咯酸

，輸注瑞芬太尼研究設(shè)計(jì)研究分組當(dāng)前第16頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)研究目的本研究通過電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型證明瑞芬太尼導(dǎo)致的輸注后痛覺超敏評(píng)估帕瑞昔布(COX-2抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對(duì)痛覺超敏的抑制作用當(dāng)前第17頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]四組療法均按以下流程進(jìn)行CPT#靜脈注射下列藥物之一:0.9%NaCl40mg帕瑞昔布30mg酮咯酸電刺激開始輸注30分鐘下列藥物之一:0.9%NaCl瑞芬太尼CPTCPT電刺激結(jié)束#CPT:cold-pressortest,冷加壓試驗(yàn),每次試驗(yàn)時(shí)，將手(至腕部)放入℃的水中，持續(xù)時(shí)間不超過120秒30分鐘60分鐘30分鐘15分鐘30分鐘≤2分鐘0.9%NaCl當(dāng)前第18頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)研究終點(diǎn)疼痛評(píng)分采用NRS*評(píng)估疼痛程度實(shí)施電刺激疼痛期間，患者每5分鐘評(píng)估一次NRS冷加壓試驗(yàn)期間，患者每10秒鐘評(píng)估一次NRSLenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]針刺痛覺超敏區(qū)域的面積采用26-gvonFrey測痛絲評(píng)估針刺痛覺超敏區(qū)域的面積實(shí)施電刺激疼痛期間，每15分鐘測定一次*NRS:numericratingscale,數(shù)字評(píng)定量表,范圍從0到10,0為無痛，10為最嚴(yán)重疼痛當(dāng)前第19頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)停止電刺激無輸注輸注后輸注NRS研究表明瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)痛覺超敏時(shí)間(分鐘)痛覺超敏(%)對(duì)照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]時(shí)間(秒)*P=0.005,瑞芬太尼組vs.對(duì)照組#P＜0.001,瑞芬太尼組vs.對(duì)照組電刺激疼痛模型冷凍疼痛模型當(dāng)前第20頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)研究表明

帕瑞昔布對(duì)痛覺超敏的抑制作用顯著優(yōu)于酮咯酸

時(shí)間(分鐘)痛覺超敏(%)*P=0.015,R組vs.C組**P＜0.001,KR組,PR組vs.C組***P=0.025,PR組vs.R組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]停止電刺激無輸注輸注后輸注#P＜0.001,R組vs.C組##P=0.001,KR組vs.R組###P＜0.001,PR組vs.R組###P=0.009,PR組vs.KR組###P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼組vs.酮咯酸+瑞芬太尼組電刺激疼痛模型對(duì)照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)當(dāng)前第21頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)研究結(jié)論及可能機(jī)制阿片類藥物可增強(qiáng)疼痛敏感性，產(chǎn)生阿片類藥所致的痛覺超敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物的激活是發(fā)生痛覺超敏最重要的機(jī)制之一COX抑制劑能夠?qū)筃MDA受體復(fù)合物的激活，從而減少痛覺超敏LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]電刺激和冷凍疼痛模型均證實(shí)了瑞芬太尼可誘發(fā)痛覺超敏帕瑞昔布抑制痛覺超敏優(yōu)于酮咯酸當(dāng)前第22頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)研究結(jié)論及可能機(jī)制減少受損組織局部PGs的合成，防止外周痛覺敏化的發(fā)生（超前鎮(zhèn)痛）減少中樞PGs水平，降低中樞敏化的發(fā)生當(dāng)前第23頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)使用最小有效劑量阿片類藥物避免大劑量，長時(shí)間使用阿片類藥物盡量避免短效阿片類藥物長時(shí)間輸注多模式、聯(lián)合鎮(zhèn)痛

復(fù)合藥物預(yù)防、抑制中樞敏化圍術(shù)期鎮(zhèn)痛策略當(dāng)前第24頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)復(fù)合使用藥物抑制中樞敏化：COX-2抑制劑（帕瑞昔布）NMDA受體拮抗劑（氯胺酮，右美沙芬）中樞性ɑ2受體激動(dòng)劑（可樂定，右旋美托咪定）小劑量μ受體拮抗劑（納洛酮）圍術(shù)期鎮(zhèn)痛策略當(dāng)前第25頁\共有28頁\編于星期三\5點(diǎn)特耐超前鎮(zhèn)痛使用方法首劑用藥方案特耐TM40mgIV(麻醉誘導(dǎo)前30-45min)禁食期或術(shù)后3天特耐TM40mgIV/IMbid已有的國外研究和中國注冊研究證實(shí)以下給藥方式是有效\安全的1,2重度疼痛患者，可在使用特耐TM基礎(chǔ)上加用阿片類藥物--多模式鎮(zhèn)痛31.GirishP.