姬秋和TDM腸道因素

姬秋和TDM腸道因素第一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六胰島素分泌反應(yīng)：口服VS靜脈胃腸道存在獨(dú)立的胰島素分泌調(diào)節(jié)機(jī)制腸道效應(yīng)（incretineffect）第二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六

（incretineffect）Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時(shí)間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時(shí)間(分)腸促胰素效應(yīng)腸道效應(yīng)第三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六腸道是葡萄糖吸收利用的第一關(guān)口腸促胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用腸道與胰腺的外分泌功能密不可分腸道菌群是T2DM重要的環(huán)境因素之一腸道疾病和手術(shù)對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的影響腦腸軸——外周和中樞聯(lián)系的重要紐帶腸胰GnRH可能與糖代謝有關(guān)第四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六一、腸道是葡萄糖吸收利用的第一關(guān)口餐后血糖

碳水化合物向葡萄糖的分解

粘膜對(duì)葡萄糖的吸收

小腸的運(yùn)動(dòng)形式內(nèi)臟血流量

葡萄糖苷酶葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154第五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六某些膳食纖維致十二指腸和空腸運(yùn)動(dòng)改變抑制收縮活動(dòng)而增加傳送的長(zhǎng)度和速度，可能與餐后血糖高峰降低有關(guān)。Schwartz等：健康人小腸葡萄糖吸收與小腸短距離的緊張性收縮活動(dòng)有關(guān)DM患者小腸運(yùn)動(dòng)異?？赡苡绊懫咸烟堑奈招∧c的運(yùn)動(dòng)形式

進(jìn)食后，小腸運(yùn)動(dòng)明顯增加，與運(yùn)動(dòng)增加密切相關(guān)的是局部血流量的增加。這種增加與食物的成分、熱卡量等因素有關(guān)。高脂飲食與高碳水化合物飲食相比，會(huì)導(dǎo)致更為持久的腸系膜充血。內(nèi)臟血流量姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154第六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六GLP-1由

L-細(xì)胞分泌(回腸)GIP由K-細(xì)胞分泌(空腸)二、腸促胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用GIP--葡萄糖依賴(lài)性促胰島多肽;GLP-1--胰高血糖素樣肽1第七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六ModifiedfromDruckerDJ.CellMetab2006;3:153-65.AppetiteNeuroprotectionEndothelialfunctionCardiacoutputCardioprotectionLiverInsulinsensitivityMuscle-cellapoptosis-cellproliferationInsulinbiosynthesisandsecretionGlucagonsecretionPancreas:GlucoseproductionBrainArteryGItractGLP-1HeartGastricemptyingPancreasStomachGLP-1介導(dǎo)的眾多生理性作用第八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六食物攝取GLP-1GIP

代謝控制調(diào)節(jié)葡萄糖攝取胰島素抵抗胰高血糖素分泌急性β-細(xì)胞功能胰島素分泌慢性β-細(xì)胞功能增殖抗細(xì)胞凋亡作用

GLP-1相關(guān)藥物紛紛進(jìn)入臨床應(yīng)用第九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六以腸促胰素為基礎(chǔ)的治療DPP-4抑制劑（口服給藥抑制原有GLP-1降解恢復(fù)GLP-1生理濃度）西格列汀吉格列汀沙格列汀維格列汀阿格列汀利格利汀GLP-1受體激動(dòng)劑（皮下注射外源性肽直接作用于GLP-1受體GLP-1受體的藥理濃度）基于GLP-1基于Exendin-4塞瑪魯肽他司魯肽超肽利拉魯肽度拉糖肽阿必魯肽ITCA-650利司那肽艾塞那肽周制劑艾塞那肽第十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六三、腸道與胰腺的外分泌功能密不可分胰腺外分泌功能不足與糖尿病密切相關(guān)

患者經(jīng)常同時(shí)存在胰腺內(nèi)、外分泌功能障礙

腸道與胰腺的外分泌功能亦密不可分

胰液通過(guò)胰導(dǎo)管進(jìn)入腸道參與食物的消化

腸促胰島素的分泌也有賴(lài)于各種營(yíng)養(yǎng)素的正常消化

姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154第十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六研究表明：酒精性胰腺炎出現(xiàn)脂肪瀉的患者葡萄糖依賴(lài)的促胰島素多肽分泌減少而胰酶替代療法可使其分泌恢復(fù)正常。食物的消化吸收血糖腸道激素的釋放胰腺外分泌功能失常姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154三、腸道與胰腺的外分泌功能密不可分第十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六NIDDM患者中胰島素分泌與胰腺外分泌功能關(guān)系的初步探討姬秋和,胡紹文,等。中華內(nèi)分泌代謝雜志;1993；04：231(mmol/L)(mU/L)(mU/L)(mU/L)

分組n空腹血糖

胰島素基礎(chǔ)值

胰島素峰值

胰島素面積★(mmol/L)(mU/L)(mU/L)(mU/L)正常組57

9.33士3.7814.84士10.0346.61士33.4995.69士60.01異常組249.53士2.8411.39士7.0833.65士18.3169.30士36.82★★p<0.05第十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六賈洪霞、黃倩、房玉杰、楊文娟、高彬、姬秋和

中華糖尿病雜志

2013年5卷01期

150例糖尿病患者胰腺外分泌功能檢測(cè)及相關(guān)因素分析1型糖尿病2型糖尿病對(duì)照組P值FE含量394±237502±194576±170<0.01各組胰腺外分泌功能不全（FEC<200g/g）的發(fā)生率各組比較P<0.05第十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六四、腸道菌群是2型糖尿病重要的環(huán)境因素之一BackhedF,DingH,WangT,etal.ProcNatlAcadSciUSA,2004,101:15718–23.菌群改變可導(dǎo)致小鼠體重明顯增加

常規(guī)培養(yǎng)幼鼠VS無(wú)菌小鼠

體脂含量高40%

性腺脂肪含量高47%

將常規(guī)小鼠的腸道菌群移居至無(wú)菌小鼠，

2周內(nèi)，無(wú)菌小鼠的脂肪量上升約60%，

并發(fā)生胰島素抵抗第十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六腸道菌群可作為預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)病的因子菌群改變導(dǎo)致脂肪酸合成酶（FAS）失活，腸道處于慢性炎癥狀態(tài)，并能有力的預(yù)測(cè)糖尿病的發(fā)生糖尿病患者本身存在FAS功能的缺失WeiX,YangZ,ReyFE,RidauraVK,DavidsonNO,GordonJI,etal.

CellHostMicrobe.

2012;11:140–52.第十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六菌群改變導(dǎo)致胰島素抵抗及糖耐量降低的可能機(jī)制高脂飲食喂養(yǎng)后的小鼠菌群改變，促使肝臟巨噬細(xì)胞（Kuffer細(xì)胞）活化，從而導(dǎo)致了肝臟的胰島素抵抗及糖耐量降低MussoG,

GambinoR,

Cassader

M.DiabetesCare.Oct2010;33(10):2277–2284.第十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六Kuffer細(xì)胞的減少有助于預(yù)防脂肪肝及胰島素抵抗采用高脂（A.C）及高糖（B.D）飼養(yǎng)2周的雄性Wistar大鼠，行正葡萄糖-高胰島素鉗夾,分別評(píng)估肝糖原輸出（A.C）及胰島素抑制輸出的肝糖原（B.D）HuangW,

MetlakuntaA,etal.

Diabetes.

2010Feb;59(2):347-57.

第十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六菌群改變導(dǎo)致體重明顯增加的可能機(jī)制：腸道葡萄糖的吸收增加一些不可消化的食物成分中（如由發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸）汲取能量伴發(fā)的高血糖和高胰島素血癥是促進(jìn)脂肪形成的兩個(gè)關(guān)鍵因素

姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154第十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六LeyRE,BackhedF,TurnbaughP,etal.ProcNatlAcadSciUSA,2005,102(31):11070–5.

LeyRE,TurnbaughPJ,KleinS,etal.Nature,2006,444:1022–3.00與野生型小鼠相比，遺傳肥胖小鼠（ob/ob）腸道內(nèi)擬桿菌門(mén)的數(shù)量降低了50%，而硬壁菌門(mén)比例相應(yīng)增加。肥胖患者與非肥胖的對(duì)照組相比

擬桿菌門(mén)的數(shù)量較低

硬壁菌門(mén)較高

經(jīng)過(guò)52周限制脂肪攝入或限制碳水化合物攝入的飲食治療后，這個(gè)比例逐漸恢復(fù)。PH腸道菌群的組成與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)

第二十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六免疫細(xì)胞CD14/TLR4復(fù)合物

CaniPD,AmarJ,IglesiasMA,etal.Diabetes,2007,56:1761–72.脂多糖高脂飲食雙歧桿菌、擬桿菌屬革蘭氏陰性菌/革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞因子脂多糖可能是這種炎癥反應(yīng)的觸發(fā)因素第二十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六臨床新思路：是否可使用益生菌降低內(nèi)毒素水平，從而緩解T2DM慢性炎癥反應(yīng)？一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)。120例新診或未進(jìn)行藥物治療的T2DM患者，隨機(jī)分為益生菌組和安慰劑組，治療26周。在基線(xiàn)、4、8、12/13及26周時(shí)測(cè)定血糖、HbA1c、胰島素、C-肽、血脂、HDL/LDL,TG炎癥及代謝標(biāo)記物研究開(kāi)始與2013年10月，預(yù)計(jì)2015年完成Alokailetal.Trials2013,14:195第二十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科雙歧桿菌、黃連素對(duì)糖尿病干預(yù)和治療新技術(shù)研究與社區(qū)糖尿病管理示范EffectsofBerberine

HydrochlorideandBifidobacteriuminDiabetesMellitusPreventionandtreatment：anopen-label,multicenter，random,prospective，controlstudy(Huamountainstudy，華山研究）

2013年陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程重大項(xiàng)目

第二十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六五、腸道疾病和手術(shù)對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的影響腸道疾病

內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量腸促胰島素分泌葡萄糖耐受不良

營(yíng)養(yǎng)素吸收能力腹瀉、食欲減退、消瘦？姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154第二十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六胃腸術(shù)后正常解剖學(xué)的改變與腸道激素分泌失調(diào)有關(guān)

胃繞道手術(shù)（gastricbypass）

部分胃切除手術(shù)(sleevegastrectomy)第二十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六RYGBP等胃腸手術(shù)可能改善血糖穩(wěn)態(tài)的機(jī)制通過(guò)增強(qiáng)遠(yuǎn)端腸道營(yíng)養(yǎng)吸收，促進(jìn)L細(xì)胞分泌GLP-1使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)不經(jīng)過(guò)近端小腸，從而下調(diào)抗-腸促胰素物質(zhì)的分泌胃生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素（Ghrelin）分泌異常改變腸道營(yíng)養(yǎng)敏感性機(jī)制，從而改善了胰島素抵抗膽酸干擾其他未知腸道因素的改變，尤其是十二指腸KeiderA.DiabetesCare.2011May;34Suppl2:S361-266.doi:10.2337/dc11-s254.第二十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六關(guān)系？腦—腸—代謝軸腦—控制食物攝取胃腸道—食物吸收外周組織—能量利用及存儲(chǔ)六、腦腸軸——外周和中樞聯(lián)系的重要紐帶第二十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六腦—腸—代謝軸28NatureClinicalPracticeEndocrinology&Metabolism

(2006)

2,447-458第二十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六食欲及能量代謝調(diào)節(jié)途徑胰島、脂肪細(xì)胞因子胃腸激素中樞神經(jīng)：下丘腦、腦干迷走神經(jīng)甲狀腺激素第二十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六腸道激素分泌部位及作用30第三十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六胃腸激素胃生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素（Ghrelin）胃泌素（Gastrin）PP肽家族：PP-foldpeptides：includePYY,PP縮膽囊素：cholecystokinin(CCK)胰高血糖素樣肽：glucagon-likepeptide1和2(GLP-1，GLP-2)胃泌酸調(diào)節(jié)素：oxyntomodulin(OXM)第三十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六腸道激素1.腸道激素是腦—腸—外周組織軸的信使2.腸道激素能夠調(diào)節(jié)食欲、食物分解與吸收、控制能量代謝及儲(chǔ)存。32第三十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六第三十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六胃腸道激素與食欲調(diào)控1.迷走神經(jīng)/體感傳入纖維——腦干孤束核團(tuán)——下丘腦2.腸道激素——弓狀核——黑皮質(zhì)素——調(diào)節(jié)饑餓感、飽滿(mǎn)感、能量消耗胃腸道激素循環(huán)水平變化可能通過(guò)這種途徑導(dǎo)致肥胖。34第三十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六Gut-hormoneGhrelin胃壁細(xì)胞分泌促進(jìn)胃酸分泌，胃排空增加食欲，促進(jìn)腸道能量吸收Obestatin:

Ghrelin抑制劑，與Ghrelin來(lái)源于同一多肽鏈，翻譯后剪切不同第三十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六Ghrelin調(diào)節(jié)食欲中樞直接作用

第三腦室注入引起攝食行為[2]，且第三腦室旁神經(jīng)元也能表達(dá)Ghrelin[1]

外周迷走神經(jīng)通路

外周注射Ghrelin引起食欲，切斷迷走神經(jīng)阻斷這種作用[2]

36CowleyMAetal.(2003)Neuron37:649–661leRouxCWetal.(2005)JClinEndocrinolMetab90:4521–4524第三十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六Ghrelin外周循環(huán)濃度變化1.能量攝入是血漿Ghrelin濃度的最主要調(diào)節(jié)因素

a.空腹血漿Ghrelin濃度升高，進(jìn)食后下降[1]b.靜脈滴注長(zhǎng)鏈脂肪酸抑制血漿Ghrelin濃度[2]、c.饑餓時(shí)Ghrelin濃度短暫升高，且與進(jìn)食時(shí)間無(wú)關(guān)371CummingsDEetal.(2001)Diabetes50:1714–17192Feinle-BissetCetal.(2005)AmJPhysiolEndocrinolMetab289:E948–5E953表明Ghrelin在攝食調(diào)控中起到一定作用第三十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六Meta分析：obesityV.S.lean體重正常組總Ghrelin高于肥胖組145.53pg/mL(95%CI109.59–181.47,P0.01)38AmJMedSci2011;341(1):48–55第三十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六正常體重組活性Ghrelin高于肥胖組

53.22pg/mL(95%CI25.92–80.53,P0.01)39AmJMedSci2011;341(1):48–55.第三十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六肥胖個(gè)體血漿Ghrelin水平特點(diǎn)1.體重穩(wěn)定的肥胖個(gè)體Ghrelin濃度較低，節(jié)食后引起體重下降使血漿Ghrelin濃度升高[1]2.肥胖個(gè)體餐后Ghrelin濃度不能下降或下降幅度減小[2]3.肥胖個(gè)體不存在Ghrelin抵抗，靜脈注入Ghrelin引起食欲增加的程度與對(duì)照個(gè)體一樣[3]401.CummingsDEetal.(2002)NEnglJMed346:1623–16302.leRouxCWetal.(2005)JClinEndocrinolMetab90:1068–10713.DruceMRetal.(2005)IntJObesRelatMetabDisord29:1130–1136Ghrelin餐后濃度異?？赡茉诜逝植±砩磉^(guò)程中發(fā)揮作用第四十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六腸肽激素PYY：飲食后分泌增加，促進(jìn)能量吸收，抑制胃排空PP：抑制食欲、體重和能量代謝CCK：胰蛋白酶分泌及膽囊收縮，促進(jìn)食物分解和能量吸收，作用于迷走神經(jīng)，促進(jìn)小腸蠕動(dòng)，抑制胃排空第四十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六GnRH---新的腸道激素？我們的研究第四十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六GnRH/GnRH-R1.KhodrGS,etal

FertilSteril,1978,29:523–526;FriessH,etalIntJPancreatol,1991,10:151-159.2.JacobsonJD,etalNeuroendocrinology,1998,67:117.單核細(xì)胞腫瘤組織滋養(yǎng)層細(xì)胞生殖細(xì)胞生殖調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)生長(zhǎng)抑制器官生成下丘腦垂體GnRH/GnRH-R的分布第四十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六GnRH/GnRH-RGnRH/GnRH-R在消化系統(tǒng)的分布1.黃威權(quán)等.解剖學(xué)報(bào)，1990，21：20-30.2.黃威權(quán)等.解剖學(xué)報(bào)，1996，27：35-37.3.姬秋和等.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，19：34-37.4.蒲若蕾等.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22：8-11.5.HuangWQ,etal.JAmericanComprehensiveMedicine,2000,2:309-313.6.WangL,etal.MolecularandCellularEndocrinology,2001,172:185–191.7.HuangWQ,etal.LifeScience,2001,15:1727–1734.8.YaoB,etal.LifeScience,2003,25:2895–2904下頜腺胰腺腸道胃第四十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六前列腺癌患者1

絕經(jīng)前婦女2

臨床觀(guān)察體外受孕婦女3SmithMRetal.JClinEndocrinolMetab,2006,91:1305-1308.PalombaSetal.

HumReprod,2004;19:415-21.MayerAetal.FertilSteril,2005,84:789-792.血糖升高胰島素抵抗脂代謝異常胰島素抵抗

妊娠糖尿病GnRH類(lèi)似物與糖代謝第四十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六46

胰腺GnRH免疫組化GnRHimmunoreactivecellsinratpancreas(A:Control,B:Hch,C:Gestation,D:Hch+Gestation),×200.

第四十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六47胰腺GnRHR免疫組化（襯染）GnRHRimmunoreactivecellsinratpancreas(E:Control,F:Hch,G:Gestation,H:Hch+Gestation),×200第四十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六妊娠13天各組一般資料Table2.BodyweightandbloodbiochemicalparametersoftheratsfedexperimentaldietsWangL,etal.Endocr(2009)36:538–545第四十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六妊娠13天各組一般資料Table2.BodyweightandbloodbiochemicalparametersoftheratsfedexperimentaldietsWangL,etal.Endocr(2009)36:538–545第四十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六結(jié)果1高脂妊娠大鼠血清GnRH高于對(duì)照大鼠。第五十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六OGTT血糖和胰島素WangL,etal.Endocr(2009)36:538–545第五十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六結(jié)果2高脂大鼠餐后120min血糖高于對(duì)照大鼠妊娠大鼠空腹胰島素高于對(duì)照大鼠高脂妊娠大鼠空腹及多點(diǎn)胰島素高于對(duì)照大鼠第五十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六OGTT血糖與胰島素分泌曲線(xiàn)Glucose(A)andInsulin(B)ofOGTT，n=8

ABvsControl,vsHchWangL,etal.Endocr(2009)36:538–545第五十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六結(jié)果3高脂和妊娠兩種狀態(tài)均導(dǎo)致胰島素高峰分泌延遲。第五十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期六

Glucagon

glucagonβ-actin25kD42kDFig.5.ComparisonofglucagonsinpancreasamongControl,Hch,GestationandHch+Gestationgroup++vsControl,**vsHchWesternblottinganalysisofglucagon(upper)andβ-actin(lower)