注射用阿奇霉素對(duì)兒童的安全性和不良反應(yīng)分析

注射用阿奇霉素對(duì)兒童的安全性和不良反應(yīng)分析【摘要】目的：探討16歲以下兒童使用注射用阿奇霉素的安全性。方法：通過(guò)文獻(xiàn)檢索出有關(guān)小兒AZ靜脈用藥的相關(guān)文獻(xiàn)及16歲以下兒童使用該藥引起ADR的報(bào)道，對(duì)符合條件的文獻(xiàn)按疾病種類、病例數(shù)、性別、年齡、劑量、ADR癥狀及發(fā)生時(shí)間等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共檢索到各類“臨床應(yīng)用”220篇，“個(gè)案報(bào)道”29篇。文獻(xiàn)分布于全國(guó)34個(gè)省、市。注射用AZ治療呼吸道細(xì)菌、肺炎支原體及恙蟲病等感染的有效率均在90%以上。不良反應(yīng)發(fā)生率為%，主要有消化系統(tǒng)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和注射部位疼痛，還有引起其它反應(yīng)的報(bào)道。結(jié)論：注射用AZ兒童使用較為安全。

【關(guān)鍵詞】阿奇霉素；兒童；不良反應(yīng)；安全性

［Abstract］Objective:Toapproachtheazithromycininjectioninducedadversereactionandsafetyintreatmentofpatientsbelow16years.Methods:Throughliteratureretrieval,azithromycininjectioninducedADRscasesbelow16yearsreportedthroughinternetwerecollectedandanalyzed:220literaturesonclinicalapplicationsand29casereportsofazithromycininjectionswerecollected,whichweredistributedineveryprovinceinthecountry.Atotaleffectiveratewasobtainedmorethan90%butforthecasesofrespiratoryinfectiontherewasanincidenceof%ofmildadversereaction.TheADRsofazithromycininjectionhadvariousmanifestations:mostlyallergicreactions,digestivesystem,injectionsiteacheandothers.Conclusions:Theresultsuggeststhatinjectableazithmmyciniseffectiveintreatmentofchildrenbutwithmildadversereaction.

［Keywords］Azithmmycin;Children;Adversereaction;Safety

阿奇霉素口服制劑已在兒科臨床廣泛應(yīng)用，療效肯定，具有服用方便、療程短、易耐受、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于病情較重及口服有一定困難的患兒來(lái)說(shuō)，仍希望能通過(guò)靜脈途徑給藥以保證獲得有效的治療［1］。然而，注射用AZ說(shuō)明書中明確注明：16歲以下患者使用本品的安全性尚不清楚?！吨腥A人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》中也無(wú)16歲以下兒童注射用AZ的劑量與療程。為進(jìn)一步了解注射用AZ對(duì)兒童的安全性和不良反應(yīng)發(fā)生的狀況，本文對(duì)1997～2007年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和分析，以期為臨床合理用藥提供有價(jià)值的信息。

1資料與方法

分別以“阿奇霉素”、“阿齊霉素”為檢索詞，檢索項(xiàng)為題名，通過(guò)“中國(guó)知網(wǎng)中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書館的CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)”的初級(jí)檢索，“精確匹配”在線檢索1997～2007年時(shí)間段的中文醫(yī)藥衛(wèi)生期刊，從檢索到的結(jié)果中逐條篩選出有關(guān)小兒應(yīng)用注射用AZ的相關(guān)文獻(xiàn)及16歲以下兒童使用該藥物引起ADR的報(bào)道，對(duì)篩選的所有文獻(xiàn)報(bào)道全文下載，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、二次文獻(xiàn)或綜述及記錄不齊全的文獻(xiàn)，并剔除注射用AZ與其他抗生素合用、用藥預(yù)防AZ相關(guān)ADR的文獻(xiàn)及注射用AZ所致ADR的綜合報(bào)道文獻(xiàn)。對(duì)符合條件的文獻(xiàn)按疾病種類、病例數(shù)、性別、年齡、劑量、藥物ADR癥狀、發(fā)生時(shí)間等進(jìn)行歸納、整理，并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如為AZ靜脈用藥與序貫用藥的對(duì)照觀察，只統(tǒng)計(jì)靜脈用藥組；如為注射用AZ與其他非抗菌藥合用的對(duì)照觀察，則兩組均統(tǒng)計(jì)。

2結(jié)果

阿奇霉素使用情況分析

文獻(xiàn)分布220篇文獻(xiàn)分布于全國(guó)34個(gè)省、市，排列前5位的是：河南、山東、廣東、浙江、江蘇。

性別與年齡220篇中涉及病例共12936例，其中男4509例，女3696例，未分性別的4731例。年齡均在15歲以下，其中新生兒45例，其他各年齡段均有，因各文獻(xiàn)的分組方法不盡相同，不作統(tǒng)計(jì)。

阿奇霉素的藥物治療學(xué)研究結(jié)果見(jiàn)表1。表1AZ治療疾病的種類和結(jié)果

阿奇霉素的劑量與用法除2篇文獻(xiàn)共104例每日用藥劑量不固定外，其余12832例中%的病例使用注射用AZ的劑量為10mg/(kg·d)。用法均為1次/d，療程最短3d，最長(zhǎng)4周。主要有3種：間歇療法：用3d停3～4d為1療程共25篇計(jì)1241例，用3～7d停2～4d為1療程共44篇計(jì)3020例，下一療程根據(jù)病情繼續(xù)靜脈用藥或改口服；序貫療法：靜脈用藥3～7d后改口服共39篇計(jì)2017例；連續(xù)療法：每日靜脈用藥1次，連續(xù)使用。其他療法8篇計(jì)497例。表2使用注射用AZ劑量情況表3連續(xù)靜脈用藥病例的劑量與療程情況

阿奇霉素的不良反應(yīng)

阿奇霉素不良反應(yīng)綜合報(bào)道分析220篇中39篇未記載ADR，14篇記載ADR但未分類。記載ADR并分類的167篇9661例中發(fā)生ADR共1199例，ADR發(fā)生率%。其中消化系統(tǒng)反應(yīng)952例，占%；皮疹82例，占%；注射部位疼痛65例，占%；頭暈10例，占%；頭痛、嗜睡3例，占%；雙下肢疼痛2例，占%；一過(guò)性耳鳴1例，占%；谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高81例，占%；白細(xì)胞、血小板下降3例，占%。

阿奇霉素不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道分析ADR個(gè)案報(bào)道29篇計(jì)35例。35例中男18例，女17例，年齡10個(gè)月～16歲，其中～1歲1例，～3歲9例，～7歲9例，～12歲11例，＞12歲5例。35例中過(guò)敏反應(yīng)21例，其中表現(xiàn)為劇烈咳嗽、寒顫、發(fā)紺或頭暈、胸悶、呼吸困難8例，蕁麻疹5例，過(guò)敏性休克6例，多形性紅斑1例，喘息發(fā)作并呼吸衰竭1例；肝毒性反應(yīng)3例；頸部大汗、抽搐、聽(tīng)力損害、可逆性室上性心動(dòng)過(guò)速、雙手青紫、醉酒樣反應(yīng)、腳踝關(guān)節(jié)疼痛、錐體外系反應(yīng)、血尿、發(fā)熱及精神錯(cuò)亂各1例。35例ADR中除2例過(guò)敏性休克死亡及1例聽(tīng)力損傷稍有恢復(fù)外，其余32例均治愈。

不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間ADR發(fā)生時(shí)間最短是靜脈滴注10s即發(fā)生過(guò)敏性休克，最長(zhǎng)是在開始用藥8d后出現(xiàn)肝損害，%發(fā)生在24h內(nèi)。ADR發(fā)生時(shí)間分布見(jiàn)表4。

不良反應(yīng)與用藥劑量和療程35例中有3例未記載用藥劑量，其余32例按年齡估算體重計(jì)算出的劑量最小6mg/(kg·d)，最大13mg/(kg·d)，＞10mg/(kg·d)3例，均為用藥一次后發(fā)生。用藥2次以上出現(xiàn)ADR共5例，其ADR發(fā)生情況見(jiàn)表5。表4ADR發(fā)生時(shí)間分布表5用藥2d以上出現(xiàn)ADR病例情況

3討論

AZ是新一代半合成15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，作用機(jī)制與紅霉素相似，由于其藥代動(dòng)力學(xué)獨(dú)特，與紅霉素相比具有對(duì)酸穩(wěn)定性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、感染部位組織及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)。從本文調(diào)查的文獻(xiàn)資料結(jié)果可以看出，注射用AZ已在全國(guó)各地廣泛使用，它不僅對(duì)呼吸道細(xì)菌、肺炎支原體等感染有效，而且對(duì)恙蟲病、傷寒等疾病亦有顯著的療效。此外，AZ具有糖皮質(zhì)激素樣抗炎作用［2］，還可用于喘息性疾病的治療。

關(guān)于兒童注射用AZ的用量與用法，目前尚無(wú)統(tǒng)一的規(guī)定。推薦的方法［3］是與口服相同：總劑量為30mg/kg，可以用藥3d，1次/d，劑量為10mg/(kg·d)；也可以用藥5d，總劑量仍為30mg/kg，1次/d，第1d10mg/kg，第2～5d5mg/kg。然而，本次調(diào)查的文獻(xiàn)中只有1篇使用“5日療法”，可能是與“3日療法”療效相當(dāng)［4］，但后者依從性可能更好些有關(guān)。“3日療法”可用于一般細(xì)菌感染。對(duì)于平均療程常需2周以上［5］的肺炎支原體、衣原體感染者，本文文獻(xiàn)資料中使用方法較多，劑量多為10mg/(kg·d)，療程5～14d不等，有用3d停4d為1療程的，也有用3～7d停2～4d為1療程的，還有采用序貫療法的，究竟哪一種方法比較合理，有待進(jìn)一步探討。筆者認(rèn)為按照“小兒急性呼吸道感染抗生素合理使用指南”［5］中推薦的口服用法即“用3d停4d”為1療程較為合理，因?yàn)橛盟幊^(guò)3d總劑量過(guò)大，可能會(huì)發(fā)生蓄積；停藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，血藥濃度下降到治療范圍以下，影響治療效果。

本次文獻(xiàn)的調(diào)查結(jié)果表明，注射用AZ的ADR發(fā)生率為%，與文獻(xiàn)報(bào)道［6］相符。常見(jiàn)的ADR為消化系統(tǒng)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和注射部位疼痛。消化系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、上腹部不適、食欲不振等，這些反應(yīng)大多數(shù)較輕微，少數(shù)因不能耐受而停藥。注射用AZ所致的ALT升高多為一過(guò)性，停藥后均能恢復(fù)正常。文獻(xiàn)報(bào)道的肝毒性3例均使用常規(guī)劑量［10mg/(kg·d)］，用藥4d或5d，停藥后2d或3d出現(xiàn)肝毒性表現(xiàn)，2例表現(xiàn)為乏力、惡心、腹部不適和ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度增高；1例患兒出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎等多臟器損害，并出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)，但不排除AZ在慢性心功能不全等基礎(chǔ)上加重肝腎等臟器的損害以致出現(xiàn)肝性腦?。?］。經(jīng)積極保肝等治療，肝功能均恢復(fù)正常。紅霉素的代謝需要細(xì)胞色素P450的參與，有肝臟疾患、肝損傷者必須謹(jǐn)慎，而阿奇霉素的代謝不需P450酶的參與，應(yīng)用時(shí)本應(yīng)無(wú)此顧慮［2］，但由于肝膽系統(tǒng)是AZ排泄的主要途徑，因此，在用藥期間仍應(yīng)定期隨訪肝功能。

過(guò)敏反應(yīng)多表現(xiàn)為皮疹，如蕁麻疹、多形性紅斑等，并伴有瘙癢，經(jīng)常規(guī)抗過(guò)敏等治療后，皮疹均能逐漸消退。6例發(fā)生過(guò)敏性休克，年齡最小10個(gè)月，最大15歲。4例在靜脈滴注15min后發(fā)生，另2例分別在40min和70min后發(fā)生。其中2例因搶救無(wú)效死亡。1例患兒出現(xiàn)以咽癢不適、喉部有阻塞感為先兆的過(guò)敏性休克［8］。值得注意的是，個(gè)案報(bào)道中有6例出現(xiàn)劇烈咳嗽、寒顫、發(fā)紺或頭暈、胸悶、呼吸困難，均在靜脈滴注6min內(nèi)發(fā)生?？紤]與藥物過(guò)敏、支氣管痙攣有關(guān)。AZ不需做皮試，以上ADR可能與特殊體質(zhì)有關(guān)。因此，用藥前要注意詢問(wèn)患兒的過(guò)敏史，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)的患兒應(yīng)注意靜脈滴注速度，密切觀察病情，一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，同時(shí)給予積極處理，以免造成不良后果。

注射部位疼痛多與藥物濃度有關(guān)，部分通過(guò)減慢靜脈滴注速度后可減輕。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)除頭暈、頭痛、嗜睡外，文獻(xiàn)報(bào)道了抽搐、精神錯(cuò)亂及錐體外系反應(yīng)各1例，考慮與藥物的神經(jīng)毒性及過(guò)敏等因素有關(guān)，應(yīng)引起注意。其它較為嚴(yán)重的ADR的報(bào)道有：血尿、可逆性室上性心動(dòng)過(guò)速、一過(guò)性耳鳴與聽(tīng)力損害、腳踝關(guān)節(jié)疼痛、雙下肢疼痛、頸部大汗、雙手青紫、醉酒樣反應(yīng)等，提示注射用AZ的ADR涉及面較廣。本次文獻(xiàn)的調(diào)查結(jié)果提示，注射用AZ的ADR出現(xiàn)時(shí)間較短，%發(fā)生在24h內(nèi)，1h內(nèi)出現(xiàn)者占一半以上，提示在用藥開始后，即需要密切觀察患兒的反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時(shí)采取措施，做到及早發(fā)現(xiàn)及早處理。值得一提的是，本次文獻(xiàn)個(gè)案報(bào)道的ADR%是在推薦劑量下發(fā)生，應(yīng)引起警惕。

綜上所述，注射用AZ兒童使用較為安全，但要注意嚴(yán)格掌握用藥指征，避免濫用和超劑量長(zhǎng)期應(yīng)用。如需長(zhǎng)療程使用宜采用“用3d停4d”的方法。同時(shí)，在用藥過(guò)程中，應(yīng)密切觀察患兒對(duì)藥物的反應(yīng)，注意監(jiān)測(cè)患兒的肝、腎功能及聽(tīng)力等的變化，如發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥，并給予相應(yīng)的搶救措施，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。

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