慢性心衰藥物治療

慢性心衰藥物治療第一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六HeartFailure心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，是各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿。據(jù)我國50家醫(yī)院住院病例調(diào)查，心力衰竭住院率只占同期心血管病的20%，但死亡率卻占40%，提示預(yù)后嚴(yán)重。第二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六HeartFailure心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷(心肌梗死、血液動力負(fù)荷過重、炎癥)，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血功能低下，不能滿足周圍組織需要的臨床綜合征。第三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六HeartFailure心力衰竭是一種進行性的病變，一旦起始以后，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處于穩(wěn)定階段，仍可自身不斷發(fā)展(self-perpetuating)。第四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六HeartFailure目前已明確，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心室重塑。心室重塑是由于一系列復(fù)雜的分子和細胞機制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化－－心肌細胞肥大、凋亡，胚胎基因和蛋白質(zhì)的再表達，心肌細胞外基質(zhì)量和組成的變化。第五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六慢性心力衰竭的策略和目標(biāo)慢性心力衰竭的治療在過去10年中已有了非常值得注意的轉(zhuǎn)變，從短期血液動力學(xué)／藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期的、修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。心力衰竭的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重塑的機制，阻斷相關(guān)神經(jīng)體液因子（NEAngIIADPANPBNP）的作用，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，從而降低心力衰竭的死亡率和住院率。第六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六抗慢性新功能不全藥物分類Ⅰ、肯定為標(biāo)準(zhǔn)治療的藥物利尿劑血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)β受體阻滯劑洋地黃制劑第七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六抗慢性心功能不全藥物分類Ⅱ、其他藥物醛固酮拮抗劑

AngⅡ受體阻滯劑鈣拮抗劑非強心苷類正性肌力藥第八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六一、利尿劑治療作用：減少血容量、減輕周圍組織水腫、減輕心臟前負(fù)荷、減輕肺淤血;排鈉，降低血管張力，減輕心臟后負(fù)荷，增加心排量而改善左心室功能。第九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六一、利尿劑分類：高效能利尿藥：呋塞米、布美他尼、依他尼酸中效能利尿藥：氫氯噻嗪、氯噻酮低效能利尿藥：螺內(nèi)酯、氨奔蝶啶、阿米洛力第十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六高效能利尿藥藥理作用：作用于髓袢升支粗段，阻礙Na+-K+-2Cl-同向?qū)＿\體重吸收，產(chǎn)生迅速而強大的利尿作用。臨床應(yīng)用：嚴(yán)重水腫、劑型肺水腫、急性腎功能不全第十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六高效能利尿藥不良反應(yīng)：水與電解質(zhì)失衡：以低鉀最為常見，若同時伴有低鎂則單純不鉀不易糾正。耳毒性：可能與內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變有關(guān)，故應(yīng)避免與氨基糖苷類抗生素合用。其他：可競爭性抑制尿酸排泄，故禁用與痛風(fēng)。第十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六中效能利尿藥藥理作用：作用于髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠曲小管起始段，抑制Na+-Cl-重吸收臨床應(yīng)用：利尿作用、降壓作用和抗利尿作用（治療垂體性尿崩癥，機制未明）第十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六中效能利尿藥不良反應(yīng)：水與電解質(zhì)失衡：以低鉀最為常見代謝性障礙：長期應(yīng)用引起高血糖、高脂血癥、高尿酸血癥，腎功能減退者血尿素氮升高，故痛風(fēng)患者慎用，腎功能不全者禁用過敏反應(yīng)第十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六低效能利尿藥：藥理作用：螺內(nèi)酯作用于遠曲小管末端和集合管，競爭性抑制醛固酮，抑制Na+重吸收和K+分泌，氨奔蝶啶、阿米洛力作用類似臨床應(yīng)用：螺內(nèi)酯利尿作用弱、緩慢而持久，且具有保鉀功能不良反應(yīng)：高血鉀、性激素樣作用第十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六心力衰竭時利尿劑的應(yīng)用要點所有心力衰竭患者，有液體潴留的證據(jù)或原先有過液體潴留者，均應(yīng)給予利尿劑。NYHA心功能Ⅰ級患者一般不需應(yīng)用利尿劑。應(yīng)用利尿劑后心力衰竭癥狀得到控制，臨床狀態(tài)穩(wěn)定，亦不能將利尿劑作為單一治療。一般應(yīng)與ACE抑制劑和β-受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。氯噻嗪適用于輕度液體潴留、腎功能正常的心力衰竭患者，如有顯著液體潴留，特別當(dāng)有腎功能損害時，宜選用襻利尿劑如呋噻米利尿劑通常從小劑量開始(氫氧噻嗪25mg/d，呋噻米20mg/d)逐漸加量，氯噻嗪100mg/d，已達最大效應(yīng)，呋噻米劑量不受限制。第十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六心力衰竭時利尿劑的應(yīng)用要點一旦病情控制(肺部啰音消失，水腫消退，體重穩(wěn)定)。即可以最小有效量長期維持，一般需無限期使用。在長期維持期間，仍應(yīng)根據(jù)液體潴留情況隨時調(diào)整劑量。每日體重的變化是最可靠的監(jiān)測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)。利尿劑用量不當(dāng)有可能改變其他治療心力衰竭藥物的療效和不良反應(yīng)。如利尿劑用量不足致液體潴留可減弱ACEI的療效和增加β-受體阻滯劑治療的危險。反之，劑量過大引起血容量減少，可增加ACEI和血管擴張劑的低血壓反應(yīng)及ACEI和AngⅡ受體阻滯劑出現(xiàn)腎功能不全的危險。第十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六心力衰竭時利尿劑的應(yīng)用要點在應(yīng)用利尿劑過程中，如出現(xiàn)低血壓和氮質(zhì)血癥而患者已無液體潴留，則可能是利尿過量、血容量減少所致，應(yīng)減少利尿劑劑量。如患者有持續(xù)液體潴留，則低血壓和氮質(zhì)血癥很可能是心力衰竭惡化，終末器官灌注不足的表現(xiàn)，應(yīng)繼續(xù)利尿，并短期使用能增加腎灌注的藥物如多巴胺或多巴酚丁胺。出現(xiàn)利尿劑抵抗時(常伴有心力衰竭惡化)，可用以下方法：(1)靜脈給予利尿劑，如呋噻咪持續(xù)靜滴(1～5mg/h)。(2)2種或2種以上利尿劑聯(lián)合應(yīng)用。(3)應(yīng)用增加腎血流的藥物，如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺或多巴酚丁胺(2～5μg·kg-1·min-1)。第十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥理作用：作用于RAS系統(tǒng)，抑制AngⅡ，降低血管張力；抑制醛固酮，促進水鈉排泄，減少血容量作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平，擴血管。第十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床試驗結(jié)果SOLVD(StudiesOfLeftVentricularDysfunction)試驗對象為2569例缺血性或非缺血性心肌病伴輕、中度心力衰竭患者(NYHA心功能Ⅱ級和Ⅲ級)，平均隨訪41個月。結(jié)果證實依那普利可降低總病死率16%(一級終點)(P＝0.0036)，降低因心力衰竭住院或死亡危險的26%(P＜0.0001)。第二十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六ACEI臨床應(yīng)用適應(yīng)證：(1)所有左心室收縮功能不全(LVEF＜40%＝的患者，均可應(yīng)用ACE抑制劑，除非有禁忌證或不能耐受；無癥狀的左室收縮功能不全(NYHA心功能Ⅰ級)患者亦應(yīng)使用，可預(yù)防和延緩發(fā)生心力衰竭；伴有體液潴留者應(yīng)與利尿劑合用。(2)適用于慢性心力衰竭(輕、中、重度)患者的長期治療，不能用于搶救急性心力衰竭或難治性心力衰竭正在靜脈用藥者，只有長期治療才有可能降低病死率第二十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六ACEI臨床應(yīng)用禁忌證或須慎用ACEI的情況：對ACEI曾有致命性不良反應(yīng)的患者，如曾有血管神經(jīng)性水腫、無尿性腎衰竭或妊娠婦女，絕對禁用ACEI。以下情況須慎用：(1)雙側(cè)腎動脈狹窄。(2)血肌酐水平顯著升高［＞225.2μmol/L(3mg/dl)］。(3)高血鉀癥(＞5.5mmol/L)。(4)低血壓(收縮壓＜90mmHg)，低血壓患者需經(jīng)其他處理，待血液動力學(xué)穩(wěn)定后再決定是否應(yīng)用ACEI。第二十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六ACEI臨床應(yīng)用應(yīng)用方法：(1)起始劑量和遞增方法：治療前應(yīng)注意利尿劑已維持在最合適劑量。因液體潴留可減弱ACE抑制劑的療效；而容量不足又可加劇ACE抑制劑的不良反應(yīng)。ACE抑制劑應(yīng)用的基本原則是從很小劑量起始，逐漸遞增，直至達到目標(biāo)劑量(2)目標(biāo)劑量和最大耐受劑量：在上述的隨機對照臨床試驗中，ACE抑制劑的劑量不是根據(jù)患者治療反應(yīng)而定的，而是達到了規(guī)定的目標(biāo)劑量。第二十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六ACEI臨床應(yīng)用應(yīng)用方法：(3)維持應(yīng)用：一旦劑量調(diào)整到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，應(yīng)終生使用。ACE抑制劑的良好治療反應(yīng)通常要到1～2個月或更長時間才顯示出來，但即使癥狀改善并不明顯，仍應(yīng)長期維持治療，以減少死亡或住院的危險性。(4)不同類型ACE抑制劑的效果和選擇：ACE抑制劑治療慢性收縮性心力衰竭是一類藥物，各種ACE抑制劑僅有藥動學(xué)參數(shù)的差別而對心力衰竭患者的癥狀、臨床狀況、死亡率或疾病進展均無差別。第二十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六常用ACE抑制劑的參考劑量藥物起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25mg,3次/d25～50mg,3次/d依那普利2.5mg,1次/d10mg,2次/d培哚普利2mg,1次/d4mg,1次/d雷米普利1.25～2.5mg,1次/d2.5～5mg,2次/d苯那普利2.5mg,1次/d5～10mg,2次/d福辛普利10mg,1次/d20～40mg,1次/d西拉普利0.5mg,1次/d1～2.5mg,1次/d賴諾普利2.5mg,1次/d5～20mg,1次/d第二十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六ACEI臨床應(yīng)用不良反應(yīng)：與AngⅡ抑制有關(guān)的不良反應(yīng)包括：低血壓、腎功能惡化、鉀潴留激肽積聚有關(guān)的不良反應(yīng)，如咳嗽和血管性水腫。第二十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六β-受體阻滯劑藥理作用：減慢心率和控制心律失常，降低心肌耗氧量；防止和逆轉(zhuǎn)腎上腺素介導(dǎo)的心肌重塑第二十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六

β-受體阻滯劑分類：選擇性β1-受體阻滯劑，如美托洛爾、比索洛爾兼有β1、β２和α1受體阻滯作用的制劑，如卡維地洛、布新洛爾(bucindolol)第二十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床試驗結(jié)果美托洛爾：MERIT共入選3991例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級患者，平均隨訪18個月。由于美托洛爾緩釋片組總死亡率顯著降低34%(P＝0.006)而提前結(jié)束試驗。此外，心血管死亡率降低38%(P＝0.00003)，心力衰竭引起的死亡降低49%(P＝0.0023)，特別是猝死下降了41%(P＝0.0002)。亞組分析顯示，795例LVEF＜25%(平均19%)，NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級嚴(yán)重心力衰竭患者，美托洛爾緩釋片組(n＝399)與安慰劑組(n＝396)的年死亡率分別為11.7%和19.1%,死亡危險性降低39%(P＝0.0086)，猝死降低45%(P＝0.024)。第二十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床試驗結(jié)果卡維地洛：US卡維地洛試驗由四項試驗組成，共入選1094例缺血性或非缺血性心肌病患者。其中3、4項試驗均未能達到預(yù)定的主要終點，即改善運動耐量，但均降低死亡和住院的復(fù)合危險性(二極終點)。有關(guān)存活率的綜合分析，安慰劑組死亡率7.8%(n＝31)，卡維地洛組死亡率3.2%(n＝22)，卡維地洛組降低死亡危險性65%(P＝0.0001)(非事先設(shè)定的終點)，因而提前結(jié)束試驗。COPERNICUS試驗入選2289例休息或輕微活動時有心力衰竭癥狀，LVEF＜25%(平均19.8%)的嚴(yán)重心力衰竭患者，平均隨訪10.4個月，安慰劑組年死亡率19.7%，卡維地洛組顯著降低死亡率35%(P＝0.0014)而提前結(jié)束試驗。第三十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用適應(yīng)證：所有NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級患者病情穩(wěn)定，LVEF＜40%者，均必須應(yīng)用β-受體阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受。應(yīng)在ACE抑制劑和利尿劑的基礎(chǔ)上加用β-受體阻滯劑，洋地黃亦可應(yīng)用。雖然β-受體阻滯劑能掩蓋低血糖的癥狀，但有資料表明糖尿病患者獲益更多，所以心力衰竭伴糖尿病者仍可應(yīng)用。第三十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用禁忌證：支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率＜60次/min）、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯(除非已安裝起搏器)均不能應(yīng)用。第三十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用注意點：充分應(yīng)用ACEI、利尿劑、洋地黃等控制心衰，在血流動力學(xué)穩(wěn)定基礎(chǔ)上應(yīng)用，保持干體重不變時開始使用小劑量開始，緩慢遞增到最大耐受劑量或靶劑量第三十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用即使注意以上各點，仍有病人在使用1個月內(nèi)心衰加重，常被誤認(rèn)為對心臟的負(fù)心肌力作用所致，實際多由于對腎臟血流影響，導(dǎo)致水中加中所致，使用利尿劑或小劑量多巴胺擴張腎血管可改善血流動力學(xué)?？ňS地洛與美托洛爾相比，不明顯減少心排量和腎學(xué)流量，并有降血脂和抗氧化功能。第三十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六洋地黃制劑藥理作用：通過抑制心力衰竭心肌細胞膜Na+/K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+水平升高，促進Na+-Ca2+交換，細胞內(nèi)Ca2+水平提高，從而發(fā)揮正性肌力作用第三十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床試驗結(jié)果一些安慰劑對照的臨床試驗結(jié)果均顯示，輕、中度心力衰竭患者經(jīng)1～3個月的地高辛治療，能改善癥狀和心功能，提高生活質(zhì)量和運動耐量，不論基礎(chǔ)心律是竇性心律或心房顫動、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用ACE抑制劑、心力衰竭患者均能從地高辛治療中獲益。然而，所有隨訪時間較短的臨床試驗不能提供地高辛能否改善心力衰竭存活率和疾病進展的證據(jù)。第三十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用洋地黃在心力衰竭治療中的作用：鑒于地高辛對心力衰竭死亡率的下降沒有作用，不存在推遲使用會影響存活率的可能性，因此地高辛的早期應(yīng)用并非必要。建議先使用那些能減少死亡和住院危險的藥物(ACE抑制劑和β-受體阻滯劑)，如果癥狀仍持續(xù)存在，則加用地高辛。第三十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用盡管β-受體阻滯劑對于控制運動時心室率的增加可能較為有效，然而地高辛更適宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房顫動患者。第三十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用地高辛的使用方法：目前多采用自開始即用固定的維持量給藥方法，即維持量療法，0.125～0.25mg/d第三十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用不良反應(yīng)：心律失常(期前收縮、折返性心律失常和傳導(dǎo)阻滯)。(2)胃腸道癥狀(厭食、惡心和嘔吐)。(3)神經(jīng)精神癥狀(視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯亂)。這些不良反應(yīng)常出現(xiàn)在血清地高辛濃度＞2.0ng/ml時治療-中毒窗口并不如以往所認(rèn)識之狹窄，多數(shù)患者能耐受長期治療。第四十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用中毒的治療：立即停用洋地黃及導(dǎo)致鉀鹽丟失的藥物補充鉀鹽及鎂鹽（II—III度房室傳導(dǎo)阻滯禁用）心律失常的處理：快速型心律失常用利多卡因或苯妥英鈉緩慢靜注；緩慢型心律失常用用阿托品。第四十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六醛固酮拮抗劑—螺內(nèi)酯藥理作用：阻斷過度激活的組織RAS系統(tǒng)，抑制醛固酮對心肌的毒性作用臨床應(yīng)用建議：對近期或目前為NYHA心功能Ⅳ級心力衰竭患者，可考慮應(yīng)用小劑量的螺內(nèi)酯20mg/d。至于醛固酮拮抗劑在輕、中度心力衰竭的有效性和安全性則尚有待確定。第四十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六AngⅡ受體阻滯劑藥理作用：與ACE抑制劑不同，AngⅡ受體阻滯劑(ARB)可阻斷經(jīng)ACE和非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ和AngⅡ1受體結(jié)合。因此理論上此類藥物對AngⅡ不良作用的阻斷比ACE抑制劑更直接、更完全。ARB對緩激肽的代謝無影響，因此不能通過提高血清緩激肽濃度發(fā)揮可能對心力衰竭有利的作用，但也不會產(chǎn)生可能與之有關(guān)的咳嗽不良反應(yīng)。應(yīng)用ARB治療心力衰竭希望療效至少等同于ACE抑制劑，而不良反應(yīng)更少第四十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六AngⅡ受體阻滯劑臨床應(yīng)用建議：ARB治療心力衰竭有效，但其效應(yīng)是否相當(dāng)于或是優(yōu)于ACE抑制劑尚未定論，當(dāng)前仍不宜以ARB取代ACE抑制劑廣泛用于心力衰竭治療。ARB可用于不能耐受ACE抑制劑不良反應(yīng)的心力衰竭患者，如有咳嗽、血管性水腫時。第四十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六鈣拮抗劑鈣拮抗劑是一類特殊的血管擴張劑，它們具有擴張全身和冠狀動脈循環(huán)的阻力型動脈血管的作用。這些作用在理論上應(yīng)可改善心臟作功和緩解心肌缺血，但對照的臨床試驗未能證實這些可能的有益作用。臨床上應(yīng)用鈣拮抗劑未改善心力衰竭患者的癥狀或提高其運動耐量，短期和長期使用這類藥物治療可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良心血管反應(yīng)。第四十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期六非強心苷類正性肌力藥β-受體激動劑：多巴胺、多巴酚丁胺小劑量擴血管，提高腎血流灌注，大劑量則收縮外周血管，增加后負(fù)荷。多巴酚丁胺較之多巴胺不良反應(yīng)為少。磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)抑制cAMP降解而提高心肌細胞內(nèi)cAMP濃度，使得Ca2