人衛(wèi)藥劑學(xué)第七第二十一章經(jīng)皮吸收制劑

1、掌握經(jīng)皮給藥制劑的概念、特點、吸收途徑；影響藥物經(jīng)皮吸收的生理因素和劑型因素；2、熟悉皮膚生理結(jié)構(gòu)；常用的經(jīng)皮吸收促進劑種類及其特性；經(jīng)皮給藥貼劑種類、輔助材料、生產(chǎn)工藝；3、了解促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)；經(jīng)皮給藥貼劑的質(zhì)量控制?！緦W(xué)習(xí)目標】當(dāng)前第1頁\共有30頁\編于星期四\15點第一節(jié)概述

一、經(jīng)皮給藥制劑經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TransdermalDDS）：是指藥物以一定的速率透過皮膚經(jīng)毛細血管吸收進入體循環(huán)從而產(chǎn)生藥效的一類制劑。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一般指透皮貼劑（dermalpatch）。同樣經(jīng)皮膚給藥而僅在皮膚或皮下局部組織發(fā)揮作用的外用制劑在處方設(shè)計、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面與TDDS有較大的區(qū)別。如軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。當(dāng)前第2頁\共有30頁\編于星期四\15點二、經(jīng)皮給藥的發(fā)展皮膚用藥過去主要用于治療皮膚局部疾病60年代，農(nóng)藥中毒使人們認識了一種新的給藥途徑1979年首創(chuàng)產(chǎn)品東莨菪堿透皮貼劑(第一個現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上市)目前，美國已批準十余種活性成分的透皮給藥系統(tǒng)當(dāng)前第3頁\共有30頁\編于星期四\15點透皮釋藥系統(tǒng)是現(xiàn)代給藥系統(tǒng)研發(fā)的重要組成部分。美國醫(yī)藥界認為，在今后幾十年內(nèi)，有1/3的現(xiàn)用藥將開發(fā)相應(yīng)的透皮吸收制劑品種。

透皮釋藥系統(tǒng)作用時間較長，因此適合一些需要維持血藥濃度和用藥方便性要求較高的疾病治療，如糖尿病、哮喘、心血管疾病、精神疾病、止痛藥、避孕藥等。當(dāng)前第4頁\共有30頁\編于星期四\15點各種經(jīng)皮給藥制劑當(dāng)前第5頁\共有30頁\編于星期四\15點三、優(yōu)點（1）直接作用于靶部位發(fā)揮作用。（2）避免肝臟的首過效應(yīng)和胃腸道的干擾。例如，硝酸甘油口服給藥，90%被肝臟破壞。舌下給藥，維持時間很短。而硝酸甘油TDDS可維持24h有效濃度。（3）避免藥物對胃腸道的副作用。（4）長時間維持恒定的血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低藥物毒副作用。當(dāng)前第6頁\共有30頁\編于星期四\15點（5）減少給藥次數(shù)，而且患者可以自主用用藥，特別適合嬰兒、老人及不宜口服給藥的患者，提高用藥依從性。（6）發(fā)現(xiàn)副作用，可隨時中斷給藥。四、缺點（1）不適合劑量大或?qū)ζつw產(chǎn)生刺激性的藥物。（2）不適合要求起效快的藥物。（3）藥物吸收的個體差異大。當(dāng)前第7頁\共有30頁\編于星期四\15點第二節(jié)藥物經(jīng)皮吸收

一、皮膚的生理構(gòu)造當(dāng)前第8頁\共有30頁\編于星期四\15點皮膚是人體最大、最重要的器官之一。成人皮膚總面積為1.5～2.2m2，占體重的14%～16%。皮膚主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下組織（subcutaneoustissue）組成，還有附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮膚表面有一層脂質(zhì)稱表面類脂（skinsurfacelipids），主要來源于皮脂腺的分泌和皮膚脫落的表皮細胞。除此之外，皮膚表面還有成纖維細胞分泌的糖蛋白及微生物。當(dāng)前第9頁\共有30頁\編于星期四\15點二、經(jīng)皮吸收途徑藥物從介質(zhì)中釋放

角質(zhì)層

表面皮脂層通過附屬器細胞內(nèi)

細胞間

毛囊、皮脂腺

汗腺

活性表皮

真皮

毛細血管吸收

當(dāng)前第10頁\共有30頁\編于星期四\15點三、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（一）生理因素(皮膚的滲透性)種屬性別年齡部位皮膚狀態(tài)皮膚溫度皮膚代謝當(dāng)前第11頁\共有30頁\編于星期四\15點（二）藥物理化性質(zhì)分配系數(shù)與溶解度分子大小與形狀（Mr>500難透過角質(zhì)層，線性>非線性）pKa(分子型通透性大)熔點（低，易透過）分子結(jié)構(gòu)（三）劑型因素劑型基質(zhì)pH值藥物濃度與給藥面積透皮吸收促進劑當(dāng)前第12頁\共有30頁\編于星期四\15點四、促進經(jīng)皮吸收的方法（一）化學(xué)方法1.經(jīng)皮透過促進劑（增強藥物經(jīng)皮透過性的一類物質(zhì)）①醇類，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；②二甲基亞砜及其類似物，如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺等；③脂肪酸及其酯類，如油酸、亞油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；④月桂氮酮及其同系物：月桂氮?酮；⑤表面活性劑；⑥吡咯酮類：N-甲基吡咯烷酮⑦萜烯與植物揮發(fā)油，如薄荷醇、樟腦……當(dāng)前第13頁\共有30頁\編于星期四\15點2.離子對離子型藥物+相反電荷的物質(zhì)（二）物理方法1.離子導(dǎo)入技術(shù)（主要通過附屬器途徑促滲）利用電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚，進入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。2.超聲導(dǎo)入技術(shù)3.微針當(dāng)前第14頁\共有30頁\編于星期四\15點（三）藥劑學(xué)方法微米或納米藥物載體當(dāng)前第15頁\共有30頁\編于星期四\15點當(dāng)前第16頁\共有30頁\編于星期四\15點當(dāng)前第17頁\共有30頁\編于星期四\15點第三節(jié)經(jīng)皮給藥貼劑設(shè)計與生產(chǎn)工藝

一、藥物的選擇劑量：小（日劑量<10mg）、藥理作用強。理化性質(zhì)：Mr<500Da,油水分配系數(shù)1-2，熔點<200℃,溶解度……生物學(xué)性質(zhì)：生物半衰期短，對皮膚無刺激，無過敏反應(yīng)。當(dāng)前第18頁\共有30頁\編于星期四\15點二、經(jīng)皮貼劑的種類黏膠分散型周邊黏膠骨架型儲庫型當(dāng)前第19頁\共有30頁\編于星期四\15點三、經(jīng)皮貼劑的輔助材料壓敏膠系統(tǒng)組件材料背襯材料、控釋膜、骨架和儲庫材料、防黏層材料四、制備工藝

涂膜復(fù)合工藝當(dāng)前第20頁\共有30頁\編于星期四\15點第四節(jié)經(jīng)皮給藥貼劑的質(zhì)量控制

一、體外經(jīng)皮滲透評價1.實驗裝置立式擴散池

當(dāng)前第21頁\共有30頁\編于星期四\15點水平式擴散池

當(dāng)前第22頁\共有30頁\編于星期四\15點當(dāng)前第23頁\共有30頁\編于星期四\15點2.皮膚模型（1）皮膚的選擇：聚合物薄膜動物皮膚：常用動物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮膚滲透性比人皮膚為大，小豬和猴的皮膚一般近似于人的皮膚豬或乳豬是良好的動物模型，體內(nèi)、外結(jié)果具有更好的一致性。

（2）皮膚的處理（3）皮膚的保存當(dāng)前第24頁\共有30頁\編于星期四\15點3.接收液的選擇生理鹽水、(pH7.2-7.4)磷酸鹽緩沖液、40％PEG400。4.溫度的控制滲透擴散池夾層水浴的溫度應(yīng)使皮膚表面溫度接近生理溫度32℃。當(dāng)前第25頁\共有30頁\編于星期四\15點5.體外經(jīng)皮滲透實驗方法：將裝配好的擴散池裝置進行體外經(jīng)皮滲透實驗，在不同的時間間隔取樣，同時補充等量的空白接受介質(zhì)。樣品用0.45μm的微孔濾膜過濾后用適當(dāng)?shù)姆治龇椒y定藥物濃度，計算藥物累積經(jīng)皮滲透量、穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率及滲透系數(shù)。當(dāng)前第26頁\共有30頁\編于星期四\15點數(shù)據(jù)處理以累積經(jīng)皮滲透量對時間作圖穩(wěn)態(tài)透過速率（JS）、透過系數(shù)（P）、皮膚累計滲透量（M）、時滯(tL)。當(dāng)前第27頁\共有30頁\編于星期四\15點Js就是藥物累積經(jīng)皮滲透量-時間曲線的直線部分的斜率。將圖中曲線的直線部分延伸與時間軸相交，得截距，即可估算滯后時間（Lagtime，tL）。當(dāng)前第28頁\共有30頁\編于星期四\15點二、貼劑的質(zhì)量要求1.外觀2.殘留溶劑含量測定3.黏附力測定初黏力（手感黏性）、持黏力、剝離強度4.釋放度測定5.含量均勻度測定6.微生物限度當(dāng)前第29頁\