遺傳代謝病的診治進(jìn)展中國實(shí)用廣州

NumberofEntriesinMendelianInheritanceinManOMIMStatisticsAllEntries:16367EstablishedGeneLocus:10413AutosomalEntries:15335EstablishedGeneLocus:9874X-LinkedEntries:913EstablishedGeneLocus:454Y-LinkedEntries:56EstablishedGeneLocus:48MitochondrialEntries:63EstablishedGeneLocus:37November8,2005當(dāng)前第1頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)遺傳性代謝病

InbornErrorsofMetabolism,IEM

InheritedMetabolicDisease,IMD

ArchibaldE.Garrod1908年Garrod–IEM概念單基因缺陷所致代謝通路阻斷目前已發(fā)現(xiàn)500余種疾病80%屬常染色體隱性遺傳單病發(fā)生率低，群體患病率高基因突變與臨床表型復(fù)雜多樣表現(xiàn)非特異性，有賴遺傳學(xué)或生化方法確診及時(shí)診斷處理，挽救生命，減少傷殘系譜分析，遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育當(dāng)前第2頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)IEM之主要類型終末產(chǎn)物缺乏

過氧化酶體病、溶酶體病中間和(或)旁路產(chǎn)物蓄積

苯丙酮尿癥、甲基丙二酸尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、半乳糖血癥組織能量供應(yīng)不足

糖代謝障礙、先天性高乳酸血癥、脂肪酸氧化缺陷、線粒體呼吸鏈功能障礙當(dāng)前第3頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)IEM之主要類型氨基酸病，如苯丙酮尿癥有機(jī)酸血（尿）癥，如異戊酸血癥脂肪酸氧化缺陷，如中鏈?；o酶A缺乏癥過氧化酶體病，如Zellweger綜合征糖代謝病，如半乳糖血癥核酸代謝異常癥，如腺嘌呤脫氨酶缺乏癥溶酶體病，如粘多糖病金屬代謝障礙，如Wilson病當(dāng)前第4頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)新生兒篩查歷史回顧1902年英國Garrod研究尿黑酸尿癥1934年挪威F?lling稱之為“苯丙酮尿性智力發(fā)育不全”1937年P(guān)enrose和Quastel將該病命名“苯丙酮尿癥”1953年德國Bickel等用低苯丙氨酸奶方治療PKU獲成功1961年美國Guthrietest細(xì)菌生長抑制試驗(yàn)1970年開始先天性甲狀腺功能減低癥篩查1990年美國Millington將串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用于新生兒篩查RobertGuthrieOnetest,onedisorder----Onetest,manydisorders當(dāng)前第5頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)苯丙酮尿癥(PKU)先天性甲狀腺功能減低癥(CH)葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥(G-6PD)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)半乳糖血癥(GAL)中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(MCAD)生物素酶缺乏癥楓糖尿癥(MSUD)鐮狀細(xì)胞病(SC)……新生兒聽力篩查、宮內(nèi)感染…新生兒篩查主要疾病當(dāng)前第6頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)中國新生兒篩查現(xiàn)狀1980’s開始篩查PKU和CH1995年母嬰保健法30個(gè)省市133個(gè)篩查實(shí)驗(yàn)室大城市新生兒篩查覆蓋率達(dá)98%全國篩查率約20%(1%~99%)PKU和CH發(fā)病率分別為1:11105和1:2178部分地區(qū)篩查G-6PD、CAH當(dāng)前第7頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)遺傳性代謝病???間歇發(fā)作的疾病急劇惡化…類似急性中毒而無毒物暴露或接觸史…嚴(yán)重感染表現(xiàn)而各種培養(yǎng)陰性…對(duì)所疑獲得性疾病治療無反應(yīng)…同胞或近親曾出現(xiàn)相似狀況…當(dāng)前第8頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)遺傳性代謝病???新生兒病情急劇變化無法解釋…任何類型尤反復(fù)發(fā)作性急性腦病…精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退…低酮性低血糖…反復(fù)發(fā)作的Reye綜合征…各種“累積病”…當(dāng)前第9頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)提示IEM的家族史

父母近親婚配同胞不明原因病史（“腦病”、“敗血癥”、SIDS）家族性疾病（進(jìn)行性神經(jīng)病變、營養(yǎng)障礙）母親多次自然流產(chǎn)史當(dāng)前第10頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)IEM的新生兒期癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀--新生兒期最先出現(xiàn)的常見癥狀

吸吮和喂養(yǎng)困難，呼吸異常、昏迷、肌張力改變、驚厥等消化系統(tǒng)癥狀

拒食、吐瀉；黃疸伴生長遲緩；肝大伴低血糖和驚厥；肝功衰竭心功能衰竭

心臟病變和心律異常代謝紊亂

低血糖、高氨血癥、代謝性酸中毒等當(dāng)前第11頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)出生時(shí)表現(xiàn)多于生后數(shù)小時(shí)發(fā)病早發(fā)抽搐、嚴(yán)重肌張力低下、腹水、胎兒水腫、胎兒畸形“圍生期窒息”

先天性乳酸酸中毒

VitB6依賴性驚厥當(dāng)前第12頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)猝死生后2-3天發(fā)生常見于脂肪酸氧化障礙尤長鏈脂肪酸表現(xiàn)呼吸停止、心臟傳導(dǎo)阻滯、心律失常尸檢：可見肝臟和心臟脂肪滴

血?；o酶A、皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)、DNA分析當(dāng)前第13頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)無癥狀期后的惡化胎兒代謝產(chǎn)物可以經(jīng)胎盤通過母體清除多數(shù)在生后早期正常，但可在喂飼前發(fā)病常見初始癥狀似敗血癥，漸發(fā)展為代謝性腦病鑒別診斷：

神經(jīng)血管異常內(nèi)分泌疾?。ㄈ缒I上腺功能不全）動(dòng)脈導(dǎo)管未閉濫用藥物停藥反應(yīng)當(dāng)前第14頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)新生兒代謝病常見表現(xiàn)類型肝實(shí)質(zhì)病變酸堿平衡紊亂心臟疾病神經(jīng)病變低血糖半乳糖血癥代謝性酸中毒脂肪酸氧化障礙高氨血癥內(nèi)分泌疾病a1抗胰蛋白酶缺乏有機(jī)酸血癥呼吸鏈異常有機(jī)酸血癥脂肪酸氧化障礙呼吸鏈異常先天乳酸酸中毒碳水化合物缺乏楓糖尿癥果糖1,6-DP酶缺乏血色素沉著病果糖1,6-DP酶缺乏糖蛋白綜合征脂肪酸氧化障礙糖原累積病I型脂肪酸氧化障礙解酮障礙先天高胰島素血癥先天乳酸酸中毒呼吸鏈異常酪氨酸血癥I型呼吸性堿中毒部分糖原累積病過氧化物酶體病有機(jī)酸血癥Niemann-PickC型高氨血癥Pompe’s病非酮高甘氨酸血癥遺傳性果糖不耐受遺傳性果糖不耐受輔助因子鉬缺乏甲基化障礙當(dāng)前第15頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)急性肝實(shí)質(zhì)性病變黃疸、肝(脾)大、凝血異常，常伴腎小管病變常見?。喊肴樘茄Y、a1-抗胰蛋白酶缺乏癥酪氨酸血癥I型、Niemann-Pick病C型遺傳性果糖不耐受：給予果糖時(shí)過氧化物酶體?。和瑫r(shí)伴有畸形和神經(jīng)異常Crigler-Najjar綜合征：高間接膽紅素血癥當(dāng)前第16頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)酸堿平衡紊亂重癥患兒中常見，多為混合型酸中毒持續(xù)性代謝性酸中毒，組織灌注正常

有機(jī)酸血癥先天性乳酸酸中毒輕度呼吸性堿中毒(未用輔助通氣)：

高氨血癥當(dāng)前第17頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)代謝性酸中毒伴陰離子間隙增高乳酸正常乳酸增高有機(jī)酸異常有機(jī)酸正常有機(jī)酸血癥有機(jī)酸異常丙酮酸正常或降低乳酸/丙酮酸增高丙酮酸增高乳酸/丙酮酸正常二羧酸尿癥脂肪酸氧化缺陷甲基丙二酸血癥丙酸血癥多種羧化酶缺陷低血糖癥血糖正常呼吸鏈缺陷丙酮酸羧化酶缺陷糖原累積病I型果糖1,6-二磷酸酶缺陷PEP羧激酶缺陷丙酮酸脫氫酶缺陷丙酮酸羧化酶缺陷當(dāng)前第18頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)心臟病變新生兒心肌病、心律失常

長鏈脂肪酸氧化障礙、呼吸鏈缺陷(Senger/Barth)心包積液、心肌病

碳水化合物缺乏糖蛋白綜合征心臟擴(kuò)大

高胰島素血癥性低血糖其他心肌病變

Pompe病，新生兒期少見

當(dāng)前第19頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)神經(jīng)病變有機(jī)酸血癥、尿素循環(huán)障礙、楓糖尿癥、脂肪酸氧化障礙、先天性乳酸酸中毒等病情變化出現(xiàn)時(shí)間早晚不一早期腦病癥狀：喂養(yǎng)困難、嗜睡、嘔吐、肌張力異常、激惹晚期腦病癥狀：嗜睡、呃逆、肌陣攣、呼吸暫停、驚厥、嚴(yán)重肌張力減退、昏迷

當(dāng)前第20頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)低血糖足月兒有嚴(yán)重、持續(xù)、反復(fù)或不能解釋的低血糖伴有低血糖的代謝?。?/p>

高胰島素血癥有機(jī)酸血癥糖異生障礙（糖原累積病I型、果糖1,6-二磷酸酶缺乏）脂肪酸氧化缺陷皮質(zhì)、垂體激素缺乏當(dāng)前第21頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)高氨血癥遺傳性疾病獲得性疾病尿素循環(huán)障礙任何嚴(yán)重疾病有機(jī)酸血癥窒息脂肪酸氧化障礙完全胃腸外營養(yǎng)丙酮酸羧化酶缺乏單純皰疹高鳥氨酸血癥新生兒一過性高氨血癥其他代謝病當(dāng)前第22頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)新生兒高氨血癥出生24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)出生24小時(shí)后出現(xiàn)早產(chǎn)兒足月兒THAN遺傳性代謝病(有機(jī)酸血癥或丙酮酸羧化酶缺陷)酸中毒無酸中毒有機(jī)酸血癥尿素循環(huán)障礙血氨基酸無瓜氨酸瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸瓜氨酸顯著增高無精氨琥珀酸尿乳清酸測定精氨琥珀酸尿癥瓜氨酸血癥低下增高氨甲酰磷酸合成酶缺陷(CPS)鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷(OTC)BurtonB.K.Pediatrics1998當(dāng)前第23頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)特殊氣味和畸形氣味：

楓糖尿癥尿中帶有甜味

戊二酸血癥汗腳味

苯丙酮尿癥鼠尿味畸形：

Zellweger綜合征及新生兒腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良：內(nèi)眥贅皮褶、囟門增大、猴樣皺折、多囊腎

戊二酸血癥II型：

前額高、眼距寬、耳位低、腹壁缺損、腎臟增大、尿道下裂、搖籃腳

Smith-Lemli-Opitz綜合征：面部畸形、腭裂、先天性心臟病、尿道下裂、多指趾畸形、并指趾畸形

當(dāng)前第24頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)IEM反復(fù)發(fā)作之急性癥狀

約1/3病例有無癥狀期，或遲至青春期/成人期發(fā)病感染發(fā)熱、攝食大量蛋白質(zhì)食物等可為發(fā)病誘因兩次發(fā)作間期可完全正常表現(xiàn)為周期性代謝性酸中毒、共濟(jì)失調(diào)、昏迷等

以嘔吐、嗜睡、肌張力低下、或驚厥為前驅(qū)癥狀，伴不同原發(fā)病所致的低血糖、高氨血癥和酸中毒反復(fù)酸中毒可引起嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或死亡當(dāng)前第25頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)代謝危象（失代償）誘因–“Triggers”觸發(fā)因素疾病禁食、感染、發(fā)熱、接種、手術(shù)蛋白質(zhì)、能量和碳水化合物代謝障礙攝入高蛋白和/或蛋白分解代謝氨基酸病、有機(jī)酸尿癥、尿素循環(huán)障礙迅速吸收過多碳水化合物高胰島素血癥、線粒體病果糖、蔗糖果糖不耐受乳糖、乳制品半乳糖血癥高脂飲食脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等藥物卟啉病、G6PD、脂肪酸氧化缺陷當(dāng)前第26頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)IEM之慢性、漸進(jìn)性癥狀

消化系統(tǒng)癥狀長期食欲不佳、喂養(yǎng)困難、慢性嘔吐和腹瀉神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行性精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、驚厥、感覺障礙；共濟(jì)失調(diào)、語言障礙、孤獨(dú)癥、智能落后等肌肉癥狀肌力和肌張力低下、進(jìn)行性肌病當(dāng)前第27頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)IEM之其它臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

先天性腦畸形、脊髓癥狀群、外周神經(jīng)病和肌病非特異性癥狀

生長遲緩、慢性肝/腎/心肌病、免疫缺陷等無癥狀或僅有輕微、一過性臨床癥狀當(dāng)前第28頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)“小分子病”與“細(xì)胞器病”…特征小分子病細(xì)胞器病發(fā)病突然，急性逐漸病程反復(fù)，間歇進(jìn)行性體檢非特異性特征性病理非特異性特征性治療反應(yīng)顯著差當(dāng)前第29頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)小分子病…氨基酸病有機(jī)酸病糖代謝障礙核酸代謝障礙嘌呤代謝障礙金屬代謝障礙當(dāng)前第30頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查…血氨基酸分析尿有機(jī)酸分析血酰基肉堿血?dú)夂碗娊赓|(zhì)血糖酮體血氨乳酸/丙酮酸尿酸當(dāng)前第31頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)細(xì)胞器病…溶酶體貯積病貯積細(xì)胞,±器官腫大過氧化酶體病生長障礙，發(fā)育遲緩，驚厥，多器官病變線粒體病乳酸酸中毒，肌病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變合成缺陷CDG綜合征，SLO，Menkes，Sjogren-Larssen等當(dāng)前第32頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查…血乳酸尿粘多糖篩查尿寡糖篩查貯積細(xì)胞：外周血涂片、骨髓血漿長鏈脂肪酸影像學(xué)檢查組織活檢（肌肉、神經(jīng)等）血氨基酸分析尿有機(jī)酸分析酶學(xué)檢查突變分析當(dāng)前第33頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)ZellwegerdiseasePtosisofMELASMPSIHMLDGaucherdiseaseRRFinMELASMPSIH(Hurler)CholineCreatineMRSLeighdiseaseGaucher當(dāng)前第34頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)臨床疑診‘分類’診斷確定診斷長期治療“對(duì)癥治療”當(dāng)前第35頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)

血、尿常規(guī)生化檢查

氨基酸定性、定量分析

有機(jī)酸、?；鈮A、?；拾彼岱治?/p>

長鏈脂肪酸分析

嘌呤、嘧啶分析

碳水化合物、糖醇分析

寡糖、粘多糖分析

酶學(xué)分析

DNA分析 IEM的生化診斷當(dāng)前第36頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)一般生化檢查尿液常規(guī)檢查及篩查

色澤及氣味、常規(guī)及還原物質(zhì)試驗(yàn)、尿液篩查試驗(yàn)等

血?dú)夥治黾把撼Ｒ?guī)生化檢測

血常規(guī)、血?dú)饧半娊赓|(zhì)、糖和酮體、血氨、乳酸及丙酮酸、其他當(dāng)前第37頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)氨基酸分析

尿液篩查試驗(yàn)和氨基酸層析分析單相紙層析或雙相薄層層析(TLC)尿氨基酸高壓電泳/層析（HVE/LC）氨基酸定量分析氨基酸自動(dòng)分析儀（AAA）高效液相色譜儀(HPLC)串聯(lián)質(zhì)譜儀(TandemMS)當(dāng)前第38頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)有機(jī)酸及?；鈮A譜分析氣相色譜法（GC）氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（GC/MS）串聯(lián)質(zhì)譜儀（TandemMS)當(dāng)前第39頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)異戊酸血癥

IsovalericAciduria急性/慢性；新生兒驚厥、代酸、AG、高乳酸、汗腳味//嗜睡、嘔吐、血象改變當(dāng)前第40頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)TandemMS分析血滴紙片酰基肉堿譜(MCAD)當(dāng)前第41頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)TandemMS膽酸分析診斷過氧化酶體病Johnson,etal.JLipidRes2001;42:9.ControlZellwegersyndrome當(dāng)前第42頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)SIDS和SUDS的“代謝性尸檢”

(TheMetabolicAutopsy)

DisorderMCADDeficiencyVLCADDeficiencyGlutaricAcidemiaTypeIICPTII/TranslocaseDeficienciesCarnitineDeficiency/CarnitineUptakeLCHADDeficiency/TFPDeficiencySCHADDeficiencyGlutaricAcidemiaTypeIIsovalericAcidemiaOtherOrganicAcidDisordersMSUDTotalTotalCasesFound23986441343166/7058Chace,etal.ClinChem2001;47:1166.當(dāng)前第43頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)氨基酸分析指征家族中確診或高度懷疑為遺傳代謝病患者或有類似不明原因死亡同胞新生兒期喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌張力低下、驚厥或昏迷、呼吸困難、特殊面容或異常氣味嬰兒期/兒童期生長發(fā)育遲緩或倒退、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)障礙、小頭畸形腎小管功能障礙、晶體脫位、骨骼改變、毛發(fā)異常等；青少年/成人期智力低下、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)精神癥狀其他不明原因代謝異常當(dāng)前第44頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)有機(jī)酸分析指征不明原因的代謝異常，如代謝性酸中毒、高氨血癥、高乳酸血癥、低血糖等不明原因的肝病不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)肌肉疾病癲癇樣腦病多系統(tǒng)反復(fù)發(fā)作或進(jìn)行性損害神經(jīng)影像學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)檢查異常全身毒性癥狀，如反復(fù)嘔吐、生長障礙等當(dāng)前第45頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)IEM之治療原則控制代謝產(chǎn)物蓄積

限制飲食攝入：PKU，MSUD，半乳糖血癥控制內(nèi)源性毒性底物產(chǎn)生：NTBC治療酪氨酸血癥加速毒性產(chǎn)物清除：透析，肉堿治療替代終末代謝產(chǎn)物

反應(yīng)產(chǎn)物替代：甲狀腺素，精氨酸基因產(chǎn)物替代：阿糖苷酶(alglucerase)治療Gaucher當(dāng)前第46頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)IEM之治療原則輔助因子替代治療

B族維生素：B1，B2，B6，B12生物素，葉酸，輔助Q等基因轉(zhuǎn)移治療

器官移植：肝移植，骨髓移植單基因轉(zhuǎn)移治療：ADA和Gaucher正確及時(shí)對(duì)癥處理

驚厥、低血糖、水電解質(zhì)紊亂、酸中毒、高血氨等當(dāng)前第47頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)采用飲食治療的某些遺傳性代謝病疾病缺陷臨床特征飲食治療氨基酸代謝障礙

苯丙酮尿癥苯丙氨酸羥化酶進(jìn)行性智能落后限苯丙氨酸楓糖尿癥支鏈-酮酸脫羧酶急性腦病/代酸/智能落后限亮氨酸/異亮氨酸/纈氨酸高胱氨酸尿癥胱硫醚-合成酶體高/晶體脫位/血栓/智障限甲硫氨酸,補(bǔ)充維生素B6/甜菜堿酪氨酸血癥I型延胡素酰乙酰乙酸酶急性肝衰竭/肝硬化限苯丙氨酸，酪氨酸賴氨酸蛋白不耐二元氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷高氨性腦病限蛋白，補(bǔ)充瓜氨酸尿素循環(huán)酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷高氨性腦病/智能落后限蛋白，補(bǔ)充苯甲酸、精氨酸等有機(jī)酸代謝障礙

甲基丙二酸血癥甲基丙二酰輔酶A變位酶代謝性酸中毒/高氨血癥限亮氨酸/纈氨酸/甲硫氨酸,補(bǔ)肉堿丙酸血癥丙酰輔酶A羧化酶代謝性酸中毒/高氨血癥限亮氨酸/纈氨酸/甲硫氨酸,補(bǔ)肉堿異戊酸血癥異戊酰輔酶A脫氫酶代謝性酸中毒/高氨血癥限蛋白，補(bǔ)充肉堿/甘氨酸戊二酸尿癥I型戊二酰輔酶A脫氫酶代謝酸中毒/肌張力異常/驚厥限色氨酸/賴氨酸糖代謝障礙

半乳糖血癥半乳糖1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶肝功能異常/溶血貧血/白內(nèi)障限半乳糖/乳糖遺傳性果糖不耐果糖1-磷酸醛縮酶低血糖/乳酸酸中毒限果糖/蔗糖糖原累積病I型葡萄糖6-磷酸酶低血糖/乳酸中毒/高甘油三酯限果糖/半乳糖,頻飼葡糖/葡糖聚體腸雙糖酶缺乏任何雙糖消化酶缺陷慢性腹瀉，生長發(fā)育不良避免相應(yīng)的雙糖先天性糖基化障礙

先天糖基化障礙Ib(CDGIb)磷酸甘露糖異構(gòu)酶失蛋白腸病/凝血病/低血糖/肝功能異常/反復(fù)嘔吐、腹瀉補(bǔ)充D-甘露糖當(dāng)前第48頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)維生素及輔助因子治療有效的遺傳性代謝病輔助因子功能輔助因子反應(yīng)性疾病硫胺素（維生素B1）轉(zhuǎn)乙酸基反應(yīng)（轉(zhuǎn)醛醇酶、轉(zhuǎn)酮酶）丙酮酸脫氫酶缺乏所致乳酸酸中毒；巨幼紅貧血等核黃素（維生素B2）氧化和還原反應(yīng)部分多種?；o酶A缺乏（戊二酸尿癥Ⅱ型）吡哆醇（維生素B6）轉(zhuǎn)氨反應(yīng)、脫羧反應(yīng)、氨基酸轉(zhuǎn)移CBS缺乏性同型半胱氨酸尿癥；驚厥；胱硫醚尿癥等鈷胺素（維生素B12）甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)甲基丙二酸血癥；同型半胱氨酸尿癥并MMA葉酸一碳單位代謝，尤核酸合成部分同型半胱氨酸尿癥抗壞血酸（維生素C）膠原合成脯氨酸、賴氨酸羥化，尿黑酸形成部分線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈障礙生物素CO2化學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)（如丙酮酸羧化酶）生物素酶缺乏；全羧化酶合成酶缺乏維生素K凝血系統(tǒng)蛋白谷氨酸鹽殘基羧化部分線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈障礙膽骨化醇（維生素D）鈣吸收與骨礦化維生素D依賴性佝僂病泛酸脂肪酸和有機(jī)酸代謝時(shí)?；d體(輔酶A成分)代謝性酸中毒；肌張力異常；驚厥煙酰胺氧化和還原反應(yīng)Hartnup病輔酶Q10線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)部分線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈障礙硫辛酸氧化、還原和?；D(zhuǎn)移反應(yīng)（丙酮酸脫氫酶）部分丙酮酸脫氫酶缺乏癥當(dāng)前第49頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良治療前治療后ChoCrNAAChoCrNAALorenzo油治療前后磁共振波譜變化限制VLCFA飲食攝入Lorenzo油治療(甘油三油酸和甘油三芥酸4:1混合)

降低血漿VLCFA水平，不能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變骨髓移植適于早期、輕型患者，可望改善神經(jīng)癥狀類固醇替代治療腎上腺功能不全當(dāng)前第50頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)酶替代療法1990年開始研究酶替代療法

90年代對(duì)Gaucher病采用酶替代療法，靜脈輸入葡糖腦苷脂酶后，患者病情明顯改善酶替代療法適應(yīng)癥

Gaucher病、溶酶體貯積病、糖原累積病、Fabry病等

rh-alphaGalA治療Fabry病已經(jīng)通過3期臨床驗(yàn)證

DesnickRJ.Enzymereplacementandbeyond.JInheritMetabDis.2001Apr;24(2):251-65

當(dāng)前第51頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)

酶替代治療后肝組織學(xué)變化及臨床改善情況當(dāng)前第52頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)器官移植肝移植

酪氨酸血癥Ⅰ型（肝腎型）糖原累積病有機(jī)酸尿癥尿素循環(huán)障礙尼曼-匹克病α1-抗胰蛋白酶缺乏等

當(dāng)前第53頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)骨髓移植的效果骨髓移植的效果取決于疾病類型及疾病發(fā)病時(shí)間一般移植后內(nèi)臟器官癥狀改善較為明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善有較大差異神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善：

Hurler綜合征

Maroteaux-Lamy綜合征（粘多糖Ⅳ?。〨aucher病異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良GM1-神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥等當(dāng)前第54頁\共有61頁\編于星期四\13點(diǎn)臍血干細(xì)胞移植1980年造血干細(xì)胞移植（HSCT）首次成功地應(yīng)用于治療Hurler綜合征用于治療粘多糖病(MPS)、脂質(zhì)沉積病、色素代謝病、氨基酸代謝病、ALD等移植時(shí)機(jī)：

疾病早期，CNS未受累或輕度異常者效果好疾