晚期治療進展回顧

晚期治療進展回顧第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六比較阿法替尼與化療治療EGFR常見突變(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的兩項大型開放III期臨床研究

LUX-Lung3&LUX-Lung6研究設計YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.IIIB/IV期肺腺癌腫瘤組織EGFR突變既往未針對晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的化療或EGFR抑制劑ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：順鉑+力比泰，最多6周期LUX-Lung6：順鉑+健擇，最多6周期主要終點：PFS(獨立評估)次要終點：ORR,DCR,OS,患者自述結(jié)果,安全性分層因素：EGFR突變類型(Del19/L858R/其他)；種族(僅LUX-Lung3)(亞裔/非亞裔)R第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六合并OS分析：L858R位點突變，

阿法替尼不優(yōu)于化療YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548時間(月)時間(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7個月化療(n=119)：中位20.7個月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1個月化療(n=93)：中位26.9個月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六吉非替尼/厄洛替尼療效差異：

外顯子19Delvs.L858R100%80%60%40%20%0%012243648100%80%60%40%20%0%012243646P=0.04PFSOS時間(月)時間(月)外顯子19缺失(n=22)：1年TTP68%；中位TTP24個月L858R突變(n=10)：1年TTP40%；中位TTP10個月外顯子19缺失(n=22)：1年OS95%；中位OS

38個月L858R突變(n=10)：1年OS

80%；中位OS

17個月P=0.04Jackman,ClinCancerRes20061007550250061218243036外顯子19缺失(n=23)：1年OS90%；中位OS

34個月L858R突變(n=11)：1年OS

44%；中位OS

8個月P=0.01時間(月)OS(%)Riely,ClinCancerRes2006HowardWest2014ASCODiscussion第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六EGFR-TKI聯(lián)合化療第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI聯(lián)合西妥昔單抗化療第二代EGFR-TKI聯(lián)合cMET抑制劑第二代EGFR-TKI聯(lián)合HDAC抑制劑第二代EGFR-TKI聯(lián)合IFGF1R抑制劑EGFR-TKI如何處理EGFR突變型NSCLC的獲得性耐藥Paoetal.2010.EGFR突變患者耐藥后的處理第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六突變選擇性EGFR抑制劑AZD9291治療

EGFR抑制劑耐藥NSCLC患者的臨床活性研究設計AZD9291是一種突變選擇性不可逆EGFR抑制劑在EGFR-TKI敏感型和T790M耐藥突變型臨床前腫瘤模型中均證實有效，且對野生型EGFR幾乎沒有作用主要終點：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的安全性與耐受性次要終點：定義MTD，藥代動力學和初步療效JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.T790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢片劑T790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢T790M+T790M+T790M-T790M+隊列120mg隊列240mg隊列380mg隊列4160mg隊列5240mg6個研究組劑量遞增未根據(jù)T790M狀態(tài)預選擴大隊列根據(jù)本地檢測T790M狀態(tài)結(jié)果入組后中心實驗室確認或僅由中心實驗室檢測第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六安全性小結(jié)任何劑量均未觀察到劑量限制性毒性未能明確MTD，不同種族間的毒性無差異JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.不良事件,%20mg(N=21),%40mg(N=57),%80mg(N=74),%160mg(N=60),%240mg(N=20),%總計(N=232),%所有級別10091889510093≥3級192822252524不良事件致減量0202102不良事件致停藥524754嚴重不良事九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六全組緩解率JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基線最大變化(%)

(所有可評估患者,劑量遞增和擴大隊列[N=205])首例患者給藥：2013年3月6日數(shù)據(jù)截止時最常緩解持續(xù)>9個月ORR=53%(109/205)；不同種族的ORR無差異DCR(CR+PR+SD)=83%(171/205)40200-20-40-60-80-100CRPR無緩解20mg40mg80mg160mg240mgN(205)2057615512ORR(%)5544545867第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六T790M+和T790M-亞組的ORR(中心檢驗)JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M+可評估患者,擴大隊列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQD靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M-可評估患者,擴大隊列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六T790M狀態(tài)與PFSJannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.時間(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(n=155)T790M-(n=55)第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六CO-1686正在進行的I/II期FIH研究主要入組標準EGFR活化突變的晚期或復發(fā)NSCLC既往接受抗EGFR治療近期獲得活檢或愿意在研究期間接受新的活檢僅II期研究抗EGFR治療期間疾病進展入組研究時活檢示T790M陽性SequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.主要終點：I期研究：安全性,PKII期研究：ORRDOR(RECISTv1.1)分期1(劑量遞增分期)分期2(RP2D評估)TIGER研究X擴大隊列2線患者既往1種TKI進展后立即治療>2線患者≥2種TKI或化療后進展CO-1686治療21d/周期:增加至MTD500mgBID625mgBID750mgBID第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六I期和II期擴大隊列患者的最佳療效SequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.在治療劑量范圍內(nèi)中心確認的T790M+患者(N=40)6040200-20-40-60-80-100自基線變化(%)100目前ORR：58%900mgBIDFB/500mgHBr750mgBIDHBr治療進行中625mgBIDHBr1000mgBIDHBr*********************************第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PFSSequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.I期和II期擴大隊列在治療劑量范圍內(nèi)中心確認的T790M+患者(N=40)1.00.80.60.40.20.0060120240300360420PFS(天)PFS中位PFS未達到目前估計>12個月180第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六不良事件發(fā)生率>10%的治療相關不良事件*(N=72)*排除惡性腫瘤相關不良事件(如疾病進展)SequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.1級2級3級4級惡心,%191410高血糖及糖耐量減低,%1911220腹瀉,%19400嘔吐,%13130食欲下降,%101010肌痛,%10100QT間期延長,%4470第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六不同EGFR-TKI藥物初步療效的比較ThomasLynch.2014ASCODiscussionRRT790M+RRT790M-PFS阿法替尼/西妥昔32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO168658%Inc.AZD929165%22%第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六不同EGFR-TKI藥物的毒性比較ThomasLynch.2014ASCODiscussion任何級別(3級)腹瀉皮疹間質(zhì)性肺炎/呼吸短促IncBSQT間期延長厄洛替尼57%80%1%NRNR阿法替尼/西妥昔71%97%NRNRNRCO168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD929120%27%3%1%HM6171321%24%10%0%第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六換化療？繼續(xù)TKI？還是繼續(xù)TKI+化療？目前臨床實踐條件下，一代TKI耐藥后如何處理？第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六含EGFR

突變的晚期NSCLC厄洛替尼根據(jù)

RECIST

的PD根據(jù)醫(yī)生

判斷的PD*PFS1PFS2*醫(yī)生判斷：癥狀進展、多發(fā)性進展、威脅主要器官等。厄洛替尼PI：KPark2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI進展后持續(xù)TKI治療是可行的主要終點：PFS進展后繼續(xù)厄洛替尼

N=93PFS1（中位，月）11.0PFS2（中位，月）14.1結(jié)果：進展后繼續(xù)厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1個月第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六吉非替尼吉非替尼+培美曲賽/鉑類培美曲賽/鉑類主要終點：PFS伴EGFR

突變的晚期NSCLCN=265根據(jù)

RECIST

的PDPI：TonyMok吉非替尼+化療(N=133)化療(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度開始入組；入組人群來自歐洲/日本/亞洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）

TKI耐藥后TKI+化療并不優(yōu)于單純化療第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PROFILE1014：研究設計MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.a采用標準ALKbreak-apartFISH分析法確定ALK狀態(tài)b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞裔vs.非亞裔，和腦轉(zhuǎn)移(存在vs.不存在)c通過IRR進行評估主要終點PFS(RECIST1.1獨立的影像學審查[IRR]次要終點ORROS安全性患者自述結(jié)果(EORTCQLQ-C30,LC13主要入組標準中央FISH檢測aALK陽性局部晚期，復發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC既往無全身治療ECOGPS0-2疾病可測量允許治療后穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移N=343克唑替尼250mgBIDPO持續(xù)給藥(n=172)力比泰500mg/m2+鉑Q3w≤6個周期(n=171)Rb進展后交叉入克唑替尼組第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六研究結(jié)果MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a通過IRR進行評估b單側(cè)分層log-rank檢測10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9個月化療(n=172)中位PFS=7.0個月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)Pb<0.0001時間(月)第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六次要終點：ORR和OS克唑替尼的客觀緩解迅速且持久68%的患者仍在隨訪中，兩組的中位OS并未達到并未觀察到顯著的差異(HR:0.82;95%CI:0.54-1.26;P=0.180)并未因交叉可能造成的潛在干擾效應而對分析進行校正120/171(70%)化療患者在疾病進展后接受克唑替尼治療a通過IRR；b在交叉至克唑替尼組之前；cPearsonχ2檢測；d在客觀緩解患者中；eKaplan-Meier法；fBrookmeyer-Crowley法MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.克唑替尼(N=172)化療b(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)95%CI(精確)67-8137-53治療差異，%(95%CIc)29(20-39)Pc<0.0001中位至緩解時間，d周(范圍)6.1(2.7-41.4)12.1(5.1-36.7)中位緩解持續(xù)時間，d,e周49.022.995%CIf35.1-60.018.0-25.1第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六任何原因的常見不良事件

(發(fā)生在≥25%患者中且組間差異≥5%)由于治療相關AE而永久終止治療：克唑替尼組5%vs.化療組8%b未報告任何與治療相關的5級AE；1例化療組患者在交叉至克唑替尼組后發(fā)生5級治療相關肺炎事件a并未對不同治療持續(xù)時間進行校正；b在交叉至克唑替尼組之前；c集群術語MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.化療組發(fā)生率更高克唑替尼組(n=171),%化療組(n=169),%b任何級別?級任何級別?級惡心561612食欲下降302351乏力293382中性粒細胞減少c21113015虛弱130251貧血90329第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六ASCEND-1研究結(jié)果：Ceritinib治療

晚期ALK+NSCLC研究設計：KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.主要目的：確定Ceritinib的抗腫瘤療效和安全性*9例ALK+患者存在NSCLC之外的腫瘤**均接受克唑替尼治療，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制劑；RD:推薦劑量在11個國家20個研究中心進行的重要I期全球研究擴展分期評價750mgRDALK+腫瘤患者，N=255*ALK+NSCLC腫瘤患者，N=246未接受過ALK抑制劑治療N=83接受過ALK抑制劑治療**N=163第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六較之基線的最佳百分比變化(NSCLC)*基線可測量疾病且至少具有一個基線后評估值的患者(目標病灶緩解情況未知或總緩解情況未知)KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.100806040200-20-40-60-80-100接受過ALK治療未接受過ALK治療N=228*最長直徑總和的最大百分比變化(%)第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六ALK+NSCLC患者的PFSKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.0020406080100369121518概率(%)時間(月)中位值:不可估計(95%CI8.31,不可估計)12個月時的PFS率:61.3%中位值:8.21個月(95%CI6.70,10.12)12個月時的PFS率:39.1%中位值:6.90個月(95%CI5.39,8.41)12個月時的PFS率:28.4%接受過ALK抑制劑治療(N=163)未接受過ALK抑制劑治療(N=83)總體(N=246)第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六基線腦轉(zhuǎn)移患者Ceritinib總緩解情況KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.療效指標接受過ALK抑制劑治療未接受過ALK抑制劑治療所有患者腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)9826124ORR(95%CI)(%)50.0(39.7-60.3)69.2(48.2-85.7)54.0(44.9-63.0)中位DOR(95%CI)(月)6.93(4.80-8.54)NE(5.52-NE)7.00(5.45-9.69)6個月DOR(95%CI)(%)53.1(36.5-67.1)65.9(35.4-84.5)56.3(41.9-68.4)中位PFS(95%CI)(月)6.70(4.86-8.38)8.31(4.63-NE)6.90(5.39-8.38)6個月PFS(95%CI)(%)52.3(40.9-62.5)65.6(42.7-81.2)55.1(45.0-64.1)第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六力比泰用于EGFR突變患者的療效YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51.2%Progression-freesurvival(probability)1.00.80.60.40.20.0Progression-freesurvival(months) 03 69 12 1518 2124 2722%Gem/cis

Pem/cisLUX-Lung6LUX-Lung3Gem/cis(n=122)Pem/cis(n=115)MedianPFS(months)5.66.9第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六力比泰聯(lián)合及單藥治療ALK+患者的療效06121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.81ALK(N=70)中位PFS7.3個月鉑類/力比泰，任何線鉑類/力比泰，一線ALK(N=56)中位PFS8.5個月非鉑類/力比泰或SA力比泰，任何線

力比泰單藥，二/三線ALK(N=51)中位PFS5.5個月ALK(N=31)中位PFS4.4個月時間(月)時間(月)時間(月)時間(月)PFSPFSPFSPFSShawAT,etal.AnnOncol.2013;24(1):59-66.第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PROFILE1007：與多西他賽相比，力比泰療效更好ShawAT,etal.NEnglJMed.2013;368(25):2385-94.

克唑替尼

(n=172a)力比泰(n=99a)多西他賽

(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P0.0004<0.0001PFS(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months) 172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0 No.atriskCrizotinibPemetrexedDocetaxela:治療人群克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除;bvs.克唑替尼第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)不同胸苷酸合成酶(TS)

表達比較力比泰聯(lián)合順鉑與健擇聯(lián)合順鉑治療非鱗NSCLC：以生物標志物分層的隨機II期研究設計研究目的：評估TS表達在非鱗NSCLC患者中是否是力比泰/順鉑相對于健擇/順鉑的預測因素18歲，晚期非鱗NSCLC，根據(jù)免疫組化評估TSATS陰性AP*6

(n=83)GP*6(n=76)R1:1TS陽性AP*6(n=77)GP*6(n=79)R1:1比較比較比較(交互檢驗)主要終點：RR(治療組與TS表達的交互檢驗)次要終點：PFS或OS(治療組與TS表達的交互檢驗)安全性力比泰/順鉑：力比泰500mg/m2+順鉑70mg/m2d1,q3w健擇/順鉑：健擇1000mg/m2+順鉑70mg/m2d1,健擇1000mg/m2d8q3wA:分析了共315例患者至少接受1次研究藥物治療(調(diào)整ITT)AhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六ORRP=0.0008P=1.0P=0.02P=0.34研究者評估交互檢驗P=0.0084獨立評估交互檢驗P=0.0077AhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PFS

中位PFS(月)95%CIPPem/CDDPinTS(-)(n=83)6.45.0-7.90.01Gem/CDDPinTS(-)(n=76)5.54.1-6.9Pem/CDDPinTS(+)(n=77)5.94.7-7.20.57Gem/CDDPinTS(+)(n=79)5.34.4-6.2

交互檢驗P=0.071.00.80.60.40.20.005101520時間(月)PFS數(shù)據(jù)界值日期為2014年6月28日AhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六OS

mOS(月)95%CIPPem/CDDPinTS(-)(n=83)未達到-0.86Gem/CDDPinTS(-)(n=76)28.326.6-30.0Pem/CDDPinTS(+)(n=77)19.010.7-27.40.36Pem/CDDPinTS(+)(n=79)14.48.6-20.2

交互檢驗P=0.321.00.80.60.40.20.00102030時間(月)OSAhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六TS分組與OS多變量分析顯示，TS陰性表達(HR=0.64;95%CI:0.45-0.90)，更年輕(HR=0.62;95%CI:0.44-0.88)和EGFR突變(HR=0.45;95%CI:0.28-0.71)與更長的OS顯著相關

中位OS(月)95%CIP胸苷酸合成酶陰性(n=159)30.326.4-未達到<0.0001胸苷酸合成酶陽性(n=156)15.211.5-21.0

1.00.80.60.40.20.00102030時間(月)OSAhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六ESMO專家點評和解讀TS到底是預后因素？還是預測因素？（但至少沒看出來是力比泰的預測因素）TS表達的檢測：免疫組化(?)還是RT-PCR(?)；標準化仍是問題！藥物基因組學標志物仍僅限于臨床研究階段，目前無數(shù)據(jù)支持可用于臨床實踐進行患者的篩選ScagliottiG.2014ESMODiscussantLBA40,LBA41,LBA42

第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六BRF113928：研究設計–隊列A單臂、開放、II期研究NSCLCBRAFV600E突變既往接受1線治療N=20擴大隊列**Dabrafenib150mgbid中期無效性分析Green-Dahlberg2階段設計如前20例中<3例緩解則判定為無效并中止研究N=20第一階段N=20第二階段主要終點：研究者評估的ORR(研究成功的定義為ORR30%)次要終點：PFS，緩解持續(xù)時間，OS，安全性，耐受性與人群藥代動力學*根據(jù)研究方案調(diào)整07版本，入組6例接受一線治療患者**隨著研究方案調(diào)整07版本隊列A擴大以更好地在總共78例接受二線治療患者中評估ORR以提高至少能獲得60例中心確認的BRAFV600E突變事件的概率PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六隊列A：中期分析前20例患者的初步療效數(shù)據(jù)顯示對于轉(zhuǎn)移性BRAFV600E突變型NSCLC患者具有良好的臨床活性ORR=40%(8/20PR)；DCR=60%Dabrafenib的安全性特征與既往該藥在黑色素瘤中的研究報告一致最佳確認的療效PRSDPD吸煙史*不吸煙**吸煙，40包年***吸煙，40包年最佳疾病評估時的最大變化率(%)a圖中排除了3例患者：1例在治療第6天時因出現(xiàn)新病灶而為PD，基線后位評估靶病灶；2例在基線后疾病評估前發(fā)生嚴重不良事件(SAE)而中止治療PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2線治療研究者評估的最佳確認療效aa一線患者(n=6):PR=3;SD=3bSD定義為滿足SD至少12周(預設為進行第二次基線后疾病評估的時間)最佳療效二線+所有接受治療人群n(%)(N=78)PR25(32)SD19(24)PD23(29)未評估11(14)RR(確認的CR+PR)(95%CI)(%)32(21.9-43.6)DCR(CR+PR+SD)(95%CI)(%)56(44.7-67.6)PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2線治療研究者評估緩解的持續(xù)時間(n=25)N=25,n(%)進展12(48)仍在進行13(52)緩解持續(xù)時間<6個月11(44),4l例仍在治療>6個月14(56),9例仍在治療>9個月10(40),8例仍在治療>12個月6(24),4例仍在治療中位緩解持續(xù)時間(DOR)：11.8個月(95%CI:5.4,未達到)治療持續(xù)時間(月)既往接受針對轉(zhuǎn)移性疾病的全身抗癌治療方案的數(shù)量PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.≥2線緩解者N=25，n(%)進展12(48)仍在進行13(52)緩解持續(xù)時間23(29)<6個月11(44),4例仍在治療>6個月14(56),9例仍在治療>9個月10(40),8例仍在治療>12個月6(24),4例仍在治療第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六嚴重不良事件嚴重不良事件(SAE)所有接受治療的患者n(%)(N=64)任何35(42)致命(5級)：顱內(nèi)出血1(1)2例患者皮膚鱗狀細胞癌10(12)

發(fā)熱5(6)

基底細胞癌4(5)

射血分數(shù)減少2(2)

肺炎2(2)PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六Neratinib±替西羅莫司治療HER2突變NSCLC的全球隨機II期研究設計主要終點：ORR次要終點：CBR，緩解持續(xù)時間，PFS，OS，安全性，健康狀態(tài)探索性終點：PK，相關性研究(腫瘤組織與血漿)，暴露-療效相關性一線或后線IIIB/IV期NSCLCHER2突變Neratinib240mg/dNeratinib240mg/d+替西羅莫司8mg/w*R如12周時2例緩解則擴大至共39例患者第一階段第二階段PD時允許交叉*如首個周期可耐受，則替西羅莫司劑量遞增到15mgIV每周**強制性進行抗腹瀉的預防性治療，方案為高劑量洛派丁胺治療21天BesseB,etal.2014ESMOAbstractLBA39.第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六療效–I期分析*3例緩解中2例得到確認；**包括緩解和SD12周患者未觀察到HER2突變類型與療效的相關性交叉入組患者：SD且仍在治療中1例；PD4例最佳療效Neratinib(N=13)Neratinib+替西羅莫司(N=14)部分緩解(%)021*疾病穩(wěn)定(%)5479疾病進展(%)460起效時間(d)—39,41,43臨床獲益率(%)**3164中位隨訪時間(m)2.23.9BesseB,etal.2014ESMOAbstractLBA39.第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PFSBesseB,etal.2014ESMOAbstractLBA39.第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六3-5級治療相關不良事件不良事件Neratinib(N=13)Neratinib+替西羅莫司(N=14)3級(發(fā)生率>10%)嘔吐021%腹瀉8%14%呼吸困難8%14%惡心014%4級不良事件呼吸困難8%0血尿酸增加8%0心肺驟停8%05級不良事件胸腔積液8%0腦血管意外8%0呼吸衰竭08%BesseB,etal.2014ESMOAbstractLBA39.所有4-5級不良反應均認為與Neratinib無關第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療第五十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六KEYNOTE-001：研究設計NSCLC擴大隊列研究設計(N=307)非隨機(N=33)PD-L1+2次治療非隨機(N=40)PD-L1+2次治療至少1次含鉑隨機(N=144)PD-L1+1次治療至少1次含鉑隨機(N=45)PD-L1+初治非隨機(N=45)PD-L1+1次治療至少1次含鉑Pembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wR(3:2)R*(1:1:1)*前11例患者隨機分入2mg/kgq3w和10mg/kgq3w組，剩余34例患者隨機接受10mg/kgq2w和10mg/kgq3w組****非隨機隊列的45例接受2mg/kgq3w的患者分析截止日期為2014年9月11日數(shù)據(jù)截止日期：2014年3月3日主要終點：ORR(RECISTv1.1[獨立中心評估])次要終點：免疫相關療效標準(irRC)[研究者評估]Pembrolizumab（MK-3475）治療持續(xù)直至PD，不可接受的毒性或死亡GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.第五十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六抗腫瘤活性(irRC，研究者評估)a包括確認和未確認緩解；b數(shù)據(jù)截止日期為2014年9月11日額外45例接受2mg/kgq3w治療的患者中，ORRa為20%(95%CI:10%-35%)bNORR%(95%CI)總計26223(18-29)治療史262未經(jīng)治療4547(32-62)曾接受過治療21718(13-24)組織學258非鱗癌21223(17-29)鱗癌4425(13-40)吸煙史256目前/曾經(jīng)18227(21