2023抗米勒管激素臨床應(yīng)用專家共識(shí)(最全版)

2023抗米勒管激素臨床應(yīng)用專家共識(shí)（最全版）概述抗米勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）是轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）超家族成員之一，因其能引起米勒管退化，又稱米勒管抑制素（Müllerian-inhibitingsubstance，MIS）。AMH蛋白于1953年由AlfredJost教授首先發(fā)現(xiàn)，其編碼基因則于1986年首次被克隆。在男性中，AMH主要由睪丸的支持細(xì)胞分泌，誘導(dǎo)米勒管的退化。在女性中，AMH主要由卵巢的顆粒細(xì)胞分泌，調(diào)控卵泡生成。在月經(jīng)周期期間，AMH水平無顯著變化［1］。在妊娠期間，AMH水平逐漸下降［2-3］。血清AMH水平可作為卵巢儲(chǔ)備功能的標(biāo)志物，反映卵巢內(nèi)竇卵泡數(shù)量；同時(shí)，其也是控制性促排卵時(shí)卵巢反應(yīng)性的標(biāo)志物［4］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)其他組織亦可表達(dá)AMH受體，例如下丘腦［5］和垂體［6］，提示AMH可能在其他方面發(fā)揮作用。AMH的生物學(xué)功能和病理作用2.1AMH在兩性生殖管道發(fā)育中的作用人胚胎第6周，兩性胚胎都具有2套生殖管道，即米勒管（副中腎管）和沃夫管（中腎管）。當(dāng)性腺分化為睪丸時(shí)，睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生的AMH主要與米勒管上皮中的AMHⅡ型受體（AMHRⅡ）特異性結(jié)合，引起細(xì)胞凋亡和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用，導(dǎo)致米勒管的退化。沃爾夫管在睪丸分泌的雄激素作用下發(fā)育形成男性的輸精管、射精管以及精囊。當(dāng)性腺分化為卵巢時(shí)，無AMH及雄激素的產(chǎn)生，缺乏對(duì)米勒管發(fā)育的抑制，米勒管分化發(fā)育形成女性的輸卵管、子宮、子宮頸及陰道的上部［7］。除AMHRⅡ型受體外，Bedenk等［8］發(fā)現(xiàn)3種AMHRⅠ型受體（ALK2、ALK3、ALK6）也參與AMH引起的米勒管退化。2.2 AMH在女性中的生理作用2.2.1 AMH在原始卵泡啟動(dòng)生長中的作用 女性胎兒中，妊娠周齡的卵巢開始分泌產(chǎn)生AMH［9］。始基卵泡中無AMH的表達(dá)，初級(jí)卵泡中最早開始出現(xiàn)AMH的表達(dá)，在竇前卵泡和小竇卵泡中AMH的表達(dá)水平處于峰值，當(dāng)卵泡直徑增大至8mm左右時(shí)AMH的表達(dá)水平驟然下降［10］。隨著卵泡繼續(xù)生長，AMH在卵泡壁層顆粒細(xì)胞中不表達(dá)，僅表達(dá)于排卵前卵泡的卵丘顆粒細(xì)胞中［11］。在起始募集階段，AMH對(duì)這一過程起抑制作用，避免了始基卵泡池的過早耗盡。2.2.2 AMH在竇卵泡生長發(fā)育中的作用 卵泡周期性募集、選擇的過程中，AMH可降低卵泡對(duì)卵泡刺激素（FSH）作用的敏感性，抑制卵母細(xì)胞退化及卵泡閉鎖。AMH可通過抑制芳香化酶的產(chǎn)生從而抑制顆粒細(xì)胞中FSH誘導(dǎo)的雌激素產(chǎn)生，同時(shí)降低了顆粒細(xì)胞中FSH受體的表達(dá)［12］。在正常女性的早卵泡期，血清AMH水平與FSH水平呈負(fù)相關(guān)［13］。隨著卵泡直徑增大至8mm左右時(shí)，AMH水平迅速下降，卵泡對(duì)FSH的敏感性增加，F(xiàn)SH響應(yīng)閾值降低，閾值最低的卵泡成為優(yōu)勢(shì)卵泡并繼續(xù)發(fā)育。此時(shí)，減少的AMH對(duì)卵母細(xì)胞退化及卵泡閉鎖的抑制作用減弱，未被選擇的剩余卵泡進(jìn)入退化及閉鎖過程。2.3 AMH在男性中的生理作用2.3.1 AMH在男性胚胎性腺發(fā)育中的作用 男性胎兒中，妊娠8周睪丸支持細(xì)胞開始分泌AMH［14］。在胎兒早期，AMH的表達(dá)由SOX9基因觸發(fā)，并由SF1和WT1增強(qiáng)，與促性腺激素控制無關(guān)15-16］。之后FSH刺激未成熟支持細(xì)胞分泌AMH，而間質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素。在胎兒和產(chǎn)后早期睪丸中，支持細(xì)胞在形態(tài)和功能上不成熟，它們分泌高水平的AMH促進(jìn)生殖細(xì)胞通過有絲分裂增殖但不進(jìn)入減數(shù)分裂［17］。在人類睪丸組織中，雄激素既能誘導(dǎo)精子發(fā)生又能抑制支持細(xì)胞分泌AMH。不過在胎兒和新生兒階段，雄激素受體（androgenreceptor，AR）蛋白存在于睪丸間質(zhì)和管周細(xì)胞而非不成熟的支持細(xì)胞中。不成熟的支持細(xì)胞中AR表達(dá)缺乏導(dǎo)致生殖細(xì)胞不會(huì)提前成熟，AMH分泌也不會(huì)被抑制［17］。睪丸下降的第一階段發(fā)生在人類妊娠的第10～15周［18］。這個(gè)階段可能受AMH和胰島素樣激素3（INSL3）控制，而且與雄激素水平無關(guān)［19］。2.3.2 AMH在出生后的生殖細(xì)胞發(fā)育中的作用 AMH在出生后d內(nèi)處于最低水平，但在第1周后水平增加，約6個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值，然后在兒童期緩慢下降，在青春期降至低水平［16］。在青春期，AMH存在于減數(shù)分裂前的生精小管中，但在進(jìn)入減數(shù)分裂發(fā)育階段的小管中不再能被檢測(cè)到［20］。這提示青春期睪酮濃度增加引發(fā)支持細(xì)胞逐漸成熟、AMH表達(dá)下調(diào)。青春期后，AMH優(yōu)先由支持細(xì)胞的頂端向曲細(xì)精管管腔釋放，導(dǎo)致精漿中的濃度高于血清中的濃度［21］。成年男性生殖細(xì)胞的數(shù)量與圍產(chǎn)期支持細(xì)胞的數(shù)量直接相關(guān)，因?yàn)橹С旨?xì)胞只能營養(yǎng)和支持有限數(shù)量的生精細(xì)胞進(jìn)行精子發(fā)生。與胎兒和新生兒期相比，成人睪丸中支持細(xì)胞直接表達(dá)AR。此時(shí)，雄激素可通過對(duì)支持細(xì)胞的影響來調(diào)控精子發(fā)生，這種調(diào)控方式對(duì)曲細(xì)精管中精子發(fā)生、精子數(shù)量及質(zhì)量至關(guān)重要。在成人支持細(xì)胞中檢測(cè)到AMHRⅡ受體表明自分泌效應(yīng)的存在；此外，AMH對(duì)成年睪丸間質(zhì)細(xì)胞有旁分泌作用，即直接抑制間質(zhì)細(xì)胞分化和類固醇激素合成22］。在健康男性的整個(gè)生命周期中，血清AMH濃度隨年齡增長而輕微下降，這說明支持細(xì)胞隨著男性衰老而出現(xiàn)功能下降［23］。2.4 AMH基因及其受體缺陷的臨床表現(xiàn) 隨著測(cè)序技術(shù)的普及和提升，AMH基因及其受體AMHR2基因致病性變異的類型及相關(guān)臨床表型不斷被更新。AMH基因和AMHR2基因純合或復(fù)合雜合變異均可能會(huì)導(dǎo)致米勒管不退化，即米勒管持續(xù)存在綜合征（persistentMüllerianductsyndrome，PMDS）［24］。AMH基因及AMHR2基因型雜合變異或基因多態(tài)性可能還與其他疾病相關(guān)，如隱睪癥25-26］、先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（congenitalhypogonadotropichypogonadism，CHH）［27］、女性早發(fā)性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）［28］、多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）［29］等。3AMH的檢測(cè)3.1 影響AMH檢測(cè)的因素 不同AMH試劑盒、樣本前處理和保存條件等系統(tǒng)因素，以及受檢者自身的身體狀態(tài)和用藥情況等，會(huì)對(duì)AMH結(jié)果產(chǎn)生一定影響。臨床在判讀AMH檢測(cè)結(jié)果時(shí)，需要結(jié)合患者實(shí)際情況綜合分析。3.1.1系統(tǒng)因素檢測(cè)前，將測(cè)試樣本中補(bǔ)體失活，可使檢測(cè)的AMH值明顯升高［30］；檢測(cè)前是否對(duì)血清樣本預(yù)稀釋以及樣本預(yù)處理的方法，對(duì)AMH檢測(cè)結(jié)果也具有重要影響［31］。不同試劑盒識(shí)別不同的單克隆抗體會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)差異，與內(nèi)源干擾物和抗體識(shí)別表位的互相作用有關(guān)［32］。此外，在使用不同的試劑盒時(shí)，需注意樣本儲(chǔ)存條件和時(shí)間的影響［33］。3.1.2性生理期與晝夜節(jié)律年齡是影響AMH最主要的因素，AMH水平在不同年齡階段存在較大范圍的波動(dòng)。在不同月經(jīng)周期間，AMH具有較好的穩(wěn)定性，2項(xiàng)前瞻性研究表明僅有11%的AMH水平存在個(gè)體變異［1］。在月經(jīng)周期內(nèi)，多數(shù)研究認(rèn)為AMH相對(duì)穩(wěn)定，個(gè)體變異只有13%［1］。晝夜節(jié)律方面，僅有2項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)AMH在清晨4:00～6:00輕微降低［34-35］。3.1.3妊娠在妊娠期間，卵巢功能維持相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，分泌AMH的卵泡數(shù)量減少，血液稀釋以及血漿結(jié)合蛋白增加，AMH水平從孕中期開始降低，到妊娠末期降至最低（約為妊娠前50%），隨后在產(chǎn)后4d迅速恢復(fù)［2］。3.1.4控制性超促排卵使用外源性促性腺激素和促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑或拮抗劑進(jìn)行體外受精-胚胎移植（IVF）的卵巢刺激治療期間，血清AMH水平往往有一定程度的降低。使用GnRH激動(dòng)劑7d后血清AMH水平降低約14.9%～24%，14d后AMH水平則較使用前升高13%～17.4%［36-37］。然而在降調(diào)節(jié)d后，AMH水平對(duì)GnRH激動(dòng)劑的反應(yīng)變化因人而異［38］；8周和12周后，血清AMH基本維持在用藥前水平［39］。3.1.5 避孕措施 多項(xiàng)研究表明，口服避孕藥（OCP）對(duì)女性AMH水平有抑制作用［1，40］。其他避孕方式，如使用激素類避孕藥、長效醋酸甲羥孕酮或陰道環(huán)，AMH水平均有不同程度的降低［41］。3.1.6其他種族、肥胖、吸煙、環(huán)境暴露、疾病或手術(shù)等也可能影響血清AMH水平。除PCOS、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能低下癥、月經(jīng)稀發(fā)等，1型糖尿病、子癇前期病史的女性血清AMH水平偏低［42-43］。盆腹腔手術(shù)，如單側(cè)或雙側(cè)腹腔鏡術(shù)、減肥手術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)等也會(huì)出現(xiàn)術(shù)后AMH降低［44-46］。二甲雙胍、維生素D等藥物的使用會(huì)導(dǎo)致不同疾病的女性AMH水平出現(xiàn)不同程度的變化。3.2 正常女性AMH的參考范圍 在女性胚胎中，AMH在妊娠第36周開始表達(dá)，在青春期達(dá)到峰值。也有研究顯示，AMH峰值出現(xiàn)在25歲左右［47］。性成熟后，AMH水平隨年齡增長而下降［48］，到絕經(jīng)期原始卵泡池耗盡，血清AMH水平低至無法檢測(cè)。血清AMH水平和原始卵泡數(shù)量隨年齡的動(dòng)態(tài)變化如圖1所示。目前多項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究給出了中國女性各年齡段AMH參考范圍。山東大學(xué)團(tuán)隊(duì)［50］建立了0～64歲的女性人群隊(duì)列，并得出基于不同檢測(cè)平臺(tái)的各年齡段女性AMH參考范圍；香港大學(xué)深圳醫(yī)院團(tuán)隊(duì)［51］和北京大學(xué)第三醫(yī)院團(tuán)隊(duì)［52］分別建立了基于育齡期女性人群的AMH參考范圍，年齡間隔精確到1歲。這些不同年齡段不同平臺(tái)的基于中國人群的AMH參考范圍的建立為性別發(fā)育異常、卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估、PCOS的診斷和篩查以及卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤的診斷和鑒別診斷提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。此外，Han等［53］建立了基于血清AMH濃度和年齡的卵巢儲(chǔ)備評(píng)估方法，分值越高表示卵巢儲(chǔ)備功能越好。AMH的臨床應(yīng)用4.1 AMH用于卵巢功能評(píng)估4.1.1AMH在正常卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估中的應(yīng)用2010年ESHRE提出將提示卵巢儲(chǔ)備功能減退的AMH截?cái)嘀邓蕉x在0.5～1.1μg/L［54］；也有研究認(rèn)為ESHRE這一截?cái)嘀邓綄?duì)≥40歲女性的預(yù)測(cè)更為準(zhǔn)確［55］，對(duì)于更年輕的女性，建議將這一截?cái)嘀邓蕉x在1.68μg/L［56］。近年來出現(xiàn)了AMH聯(lián)合其他指標(biāo)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的模型，包括AAFA（AMH-AFC-basalFSH-age）、AFA（AMH-basalFSH-age）、和AA（AMH-age）［52，57-58］。上述模型根據(jù)卵巢低反應(yīng)概率對(duì)人群的卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行排序，卵巢儲(chǔ)備功能由低到高的順序，就是卵巢低反應(yīng)發(fā)生概率由高到底的順序，種模型評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的研究中，AMH的評(píng)估效力分別達(dá)62%、85.2%和95.3%，明顯高于其他預(yù)測(cè)指標(biāo)。輸入AMH、年齡等即可實(shí)現(xiàn)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的量化評(píng)估，滿分100分，分?jǐn)?shù)越高卵巢儲(chǔ)備越好，該系統(tǒng)還可根據(jù)卵巢儲(chǔ)備功能給予卵巢儲(chǔ)備功能好、較好、較差和差的定性分組。專家共識(shí)1：AMH是目前評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能最好的指標(biāo)，AAFA、AFA和AA模型可適用于不同的場(chǎng)景，實(shí)現(xiàn)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行評(píng)估。4.1.2AMH在預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡中的應(yīng)用卵巢儲(chǔ)備功能與生育年限受遺傳基因、生活方式、基礎(chǔ)疾病等多因素影響［59］，即使同一年齡段女性生育年限的長短、生育潛能的高低具有異質(zhì)性。3項(xiàng)年齡跨度大、隨訪時(shí)間長的前瞻性觀察性研究表明，AMH是與絕經(jīng)年齡相關(guān)的獨(dú)立影響因素［60-62］。AMH對(duì)絕經(jīng)年齡的預(yù)測(cè)界值與研究納入的樣本量、人群年齡、所使用的預(yù)測(cè)模型和觀察年限等因素相關(guān)。40～50歲仍有規(guī)律月經(jīng)周期的女性，當(dāng)AMH水平大于0.39μg/L時(shí)，6年內(nèi)絕經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)為1/10［63］。當(dāng)AMH＜0.2μg/L時(shí)，45～48歲和35～39歲2個(gè)年齡段女性平均絕經(jīng)年限分別為5.99和9.94年；AMH＞1.5μg/L時(shí)，2個(gè)年齡段女性對(duì)應(yīng)的絕經(jīng)年限則分別為6.23年、13.01年［62］。盡管沒有固定的參考閾值，同一年齡段的女性中AMH較低者提早絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)（≤45歲）更大［64］。AMH也被用于建立預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡的適用性模型。一項(xiàng)基于Cox回歸及韋氏生存模型的前瞻隊(duì)列研究中，通過年齡段相應(yīng)的AMH水平繪制出百分位曲線，再根據(jù)所在的百分位曲線對(duì)應(yīng)出相應(yīng)區(qū)間的絕經(jīng)年齡預(yù)測(cè)曲線［65］。另一項(xiàng)多中心、跨國的回顧性研究中，通過分析27563例于生殖中心就診女性的激素水平及隨訪結(jié)果，建立了預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡的諾莫圖［66］。AMH的下降速率也是預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡可參考的指標(biāo)［64，67］。然而，2項(xiàng)低偏倚、高質(zhì)量前瞻性研究均認(rèn)為，單一使用AMH下降速率［68］或基于下降速率建立模型［69］作為預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡的單一指標(biāo)時(shí)，其臨床價(jià)值有限。專家共識(shí)2：當(dāng)進(jìn)行絕經(jīng)年齡的預(yù)測(cè)時(shí)，建議結(jié)合女方年齡、卵巢儲(chǔ)備功能、母親絕經(jīng)年齡、生活方式等因素進(jìn)行綜合評(píng)估，納入AMH值和AMH值下降速率作為預(yù)測(cè)的參考指標(biāo)能顯著增加預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。4.2AMH在指導(dǎo)促排卵中的應(yīng)用經(jīng)典的促排卵方案和啟動(dòng)劑量的選擇主要參考女方年齡和體重、基礎(chǔ)FSH和雌二醇（E2）水平、啟動(dòng)日的竇卵泡數(shù)（antralfolliclecount，AFC）等。近年來，AMH逐漸成為一個(gè)重要的參數(shù)，但根據(jù)AMH選擇相應(yīng)的促排卵方案和啟動(dòng)劑量尚無統(tǒng)一的共識(shí)。4.2.1 AMH用于預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng) 目前多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均表明，AMH與卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)性相關(guān)［4］。2016年波塞冬標(biāo)準(zhǔn)則是基于ESHRE對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下的AMH截?cái)嘀邓降亩x，將AMH＜1.2μg/L作為卵巢反應(yīng)不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一［70］。AMH對(duì)于預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)也有重要價(jià)值［71］。另外，還有多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，AMH與AFC在預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)的準(zhǔn)確性相當(dāng)［72-73］。由于AFC受不同月經(jīng)周期間所募集卵泡數(shù)的波動(dòng)及測(cè)量者水平和超聲成像技術(shù)的影響，基于AMH的評(píng)估可能更為可靠。2021年一項(xiàng)多中心回顧性研究的結(jié)果顯示，在89002個(gè)首次IVF促排卵周期中以AMH小于1.18μg/L為截?cái)嘀的茌^好地預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)不良，其敏感度為63.3%，高于以年齡38歲或5個(gè)AFC為截?cái)嘀档拿舾卸龋ǚ謩e為40.7%和50.9%）［74］。近年來有團(tuán)隊(duì)利用AMH、FSH、抑制素B和睪酮水平早期動(dòng)態(tài)變化等預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)和高反應(yīng)，驗(yàn)證數(shù)據(jù)ROC曲線下面積（AUC）及其95%置信區(qū)間分別是0.948（0.887～0.976）和0.904（0.836～0.945）［75］。在各基礎(chǔ)指標(biāo)中，預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性AMH貢獻(xiàn)最大76］，當(dāng)加入動(dòng)態(tài)變化指標(biāo)后，抑制素B的早期動(dòng)態(tài)變化預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性貢獻(xiàn)最大，AMH的貢獻(xiàn)顯著降低［75］。以上預(yù)測(cè)模型已經(jīng)開發(fā)成了免費(fèi)在線工具，即預(yù)測(cè)促排卵周期獲卵數(shù)（http：//23：8002/）及卵巢高反應(yīng)和低反應(yīng)（http：//23：8001/），輸入預(yù)測(cè)指標(biāo)，即可得到預(yù)測(cè)的獲卵數(shù)和高低反應(yīng)概率及風(fēng)險(xiǎn)分組，便于臨床醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)的治療選擇和患者管理。專家共識(shí)3：AMH可用于預(yù)測(cè)卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)性。4.2.2 AMH用于促排卵方案和啟動(dòng)劑量的選擇 目前有較多臨床研究報(bào)道了根據(jù)AMH值進(jìn)行促排卵方案的選擇及其與妊娠結(jié)局的相關(guān)性。但AMH水平高低對(duì)應(yīng)的適宜促排卵方案尚無統(tǒng)一共識(shí)。在一項(xiàng)基于多因素回歸模型預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性的研究中，將AMH、BMI和AFC作為預(yù)測(cè)模型的變量，并根據(jù)3個(gè)變量的總得分在列線圖上選擇對(duì)應(yīng)的啟動(dòng)劑量，預(yù)測(cè)模型的一致性指數(shù)可達(dá)0.83，提示基于該模型選擇啟動(dòng)劑量與預(yù)期的卵巢反應(yīng)性相符度較高；與BMI、AFC得分相比，模型中AMH所占分值最高［77］。當(dāng)卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估時(shí)FSH與AMH水平不一致時(shí)，建議促性腺激素啟動(dòng)劑量的選擇應(yīng)同時(shí)權(quán)衡AMH與FSH水平，折衷啟動(dòng)劑量［78］。另外，考慮到PCOS人群發(fā)生卵巢高反應(yīng)及卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)根據(jù)AMH水平酌情調(diào)整啟動(dòng)劑量。LaMarca等［79］提出了一個(gè)卵巢敏感性的概念，即采用實(shí)際獲卵數(shù)與實(shí)際初始劑量的比值作為卵巢敏感性這一結(jié)局變量。他們?cè)诮Y(jié)果測(cè)量中引入了劑量變量，并建立了一個(gè)可以預(yù)測(cè)特定個(gè)體劑量的模型，其r2為0.3。然而，結(jié)果變量中的分子和分母均未知，必須在最終預(yù)測(cè)劑量之前進(jìn)行假設(shè)，他們假設(shè)獲卵數(shù)為9，然后可以預(yù)測(cè)外源性FSH的起始劑量。另有團(tuán)隊(duì)根據(jù)月經(jīng)第2天指標(biāo)和第6天可用指標(biāo)建立了2個(gè)預(yù)測(cè)獲卵數(shù)模型，即模型1和模型2［76］。結(jié)合LaMarca等提出的卵巢敏感性概念，他們將預(yù)測(cè)獲卵數(shù)作為分子，實(shí)際每日劑量作為分母，用月經(jīng)第2天和第6天可用指標(biāo)分別建立了預(yù)測(cè)FSH初始劑量的模型（模型3）和預(yù)測(cè)FSH調(diào)整劑量的模型（模型4），模型3在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的廣義r2分別為0.911和0.923，AMH貢獻(xiàn)最大，模型4在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的廣義r2分別為0.922和0.909，抑制素B早期動(dòng)態(tài)變化貢獻(xiàn)最大，其次是AMH［80］。該團(tuán)隊(duì)已將模型3和模型4開發(fā)成了在線工具，即POvaStim（http：//23：8004）），供廣大生殖醫(yī)生免費(fèi)使用。專家共識(shí)4：AMH是制定促排卵方案和決定Gn促排卵劑量的重要參考指標(biāo)，應(yīng)綜合女方年齡、AFC、早卵泡期抑制素B水平的動(dòng)態(tài)變化、BMI、基礎(chǔ)疾病（如子宮腺肌病等）、前次促排卵方案及使用的促排卵藥物種類、進(jìn)入周期前的預(yù)處理等因素綜合判定。4.3 基于AMH病理作用的臨床應(yīng)用4.3.1AMH在PCOS中的應(yīng)用AMH在PCOS臨床中的作用不僅僅局限在疾病診斷，在疾病分型、疾病預(yù)后判斷、疾病治療等方面均具有潛在重要作用。其中，AMH在診斷多囊卵巢（PCOM）中的價(jià)值是最被認(rèn)可的，二者一致性較高［81］。由于青春期PCOM的普遍性，通過檢測(cè)AMH來反應(yīng)PCOM的意義不大。另外，青春期檢測(cè)AMH以期預(yù)測(cè)成年期發(fā)展為PCOS的意義分別在中高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究中受到質(zhì)疑［82］。1項(xiàng)屬于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)［83］，1項(xiàng)屬于中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)［84］，2項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)高［85-86］，顯示AMH以20～27.14pmol/L為界值診斷PCOM，其ROC曲線下面積為0.896～0.936。PCOM的診斷方法選擇AMH還是超聲檢查，何種更優(yōu)，尚無定論。基于成本效益考慮，可以選用二者任何一種。然而具體采用的診斷界值仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。專家共識(shí)5：不推薦青春期女性進(jìn)行AMH檢測(cè)評(píng)估卵巢多囊性改變及預(yù)測(cè)成年期PCOS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。成年女性高AMH能夠反映卵巢多囊性改變，二者具有一致性。4.3.2 AMH與腫瘤的診治卵巢顆粒細(xì)胞瘤血清AMH目前認(rèn)為是卵巢顆粒細(xì)胞瘤（granularcelltumor，GCT）的腫瘤標(biāo)志物之一［87-88］。GCT患者血清AMH水平顯著高于卵巢上皮性癌、子宮內(nèi)膜癌患者，與抑制素B聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷效能［89］。卵巢GCT的腫瘤大小及分化程度與患者體內(nèi)血清AMH水平正相關(guān)，AMH越高，卵巢腫瘤體積越大，高、中分化組AMH的陽性表達(dá)率明顯高于低分化組［90］。大部分GCT患者的AMH水平與腫瘤體積成正相關(guān)，腫瘤切除后AMH恢復(fù)正常，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)AMH水平再次升高，與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，并早于臨床癥狀出現(xiàn)，提示術(shù)后患者血清AMH水平有助于評(píng)估腫瘤切除術(shù)的完成度并能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)［91-92］。無論患者是否已絕經(jīng)，血清AMH在初發(fā)及復(fù)發(fā)者接受治療前有相同程度的顯著升高，而血清抑制素B水平于復(fù)發(fā)者升高程度顯著低于初發(fā)者，且有69%患者在臨床復(fù)發(fā)前就有AMH水平的升高。聯(lián)合應(yīng)用AMH和抑制素B能提高復(fù)發(fā)病例的發(fā)現(xiàn)率［93］。專家共識(shí)6：2017版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）卵巢癌臨床實(shí)踐指南指出，惡性性索間質(zhì)瘤主要通過體格檢查及血清腫瘤標(biāo)志物AMH和抑制素B檢測(cè)進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)。 其他腫瘤 子宮內(nèi)膜、子宮頸和卵巢上皮均可表達(dá)AMHⅡ型受體，AMH在藥物靶向治療中也有重要的作用，AMH能夠作為高毒性藥物的運(yùn)輸載體，特異性作用于表達(dá)AMHⅡ型受體的器官（卵巢、子宮頸、子宮內(nèi)膜、乳腺），從而避免正常組織器官受到藥物的損傷，這為婦科腫瘤的靶向治療提供了新的思路［94］。在乳腺癌方面，Ge等［95］和Nichols等［96］通過流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AMH水平高的女性比AMH水平低的同齡女性罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，修正混雜因素后，AMH最高四分位數(shù)的女性比最低四分位數(shù)的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高約60%。特殊治療患者的卵巢儲(chǔ)備功能由于放射治療、藥物治療以及卵巢相關(guān)外科手術(shù)有可能使卵巢儲(chǔ)備功能受損，因此AMH可作為治療前后評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)之一。在治療前對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)可為臨床醫(yī)生選擇合理的治療方案提供參考，在治療后可通過AMH水平判斷卵巢儲(chǔ)備功能的恢復(fù)情況［97-99］。專家共識(shí)7：推薦放化療及卵巢手術(shù)操作前后進(jìn)行基于AMH等指標(biāo)的卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估。4.3.3 性腺發(fā)育異常及男性不育相關(guān)疾病 AMH結(jié)合睪酮、抑制素B在睪丸有無以及隱睪的鑒別診斷方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值（圖2）。極低或檢測(cè)不到的血清AMH和睪酮表明不存在功能性睪丸組織，例如無睪丸或嚴(yán)重的克氏綜合征，沒有精子發(fā)生；AMH和睪酮兩者均低于正常水平，但不是極低或檢測(cè)不到，這種情況往往是混合型性發(fā)育異常（DSD），提示性腺發(fā)育不良，如卵睪癥；正常的血清睪酮水平和檢測(cè)不到的AMH或抑制素B提示PMDS；如果睪酮水平低，但AMH正常或偏高提示雄激素合成或分泌障礙；如兩者均正常并伴有性功能障礙提示雄激素不敏感，常見于AMH受體突變；AMH還可以判斷性早熟與性晚熟，性早熟男童的血清AMH水平偏低，但成功治療后可恢復(fù)至青春期前水平；相反，男童青春期AMH應(yīng)該下降，如果仍保持過高的血清AMH水平提示青春期發(fā)育遲緩或存在性索間質(zhì)腫瘤?？耸暇C合征和精索靜脈曲張患者如病情進(jìn)展，造成支持細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，可引起AMH濃度的下降［24］。專家共識(shí)8：AMH結(jié)合其他指標(biāo)可用于青春期性腺發(fā)育異常的診斷和鑒別診斷。AMH結(jié)合睪酮和抑制素B水平有助于性腺發(fā)育異常及男性不育的診斷和鑒別診斷，低循環(huán)水平的AMH往往反應(yīng)支持細(xì)胞的功能障礙，如果AMH、抑制素B以及睪酮的水平都極低甚至檢測(cè)不到，提示睪丸功能受損嚴(yán)重，甚至喪失生精功能。結(jié)語AMH作為體內(nèi)一種重要的肽類激素，與生殖系統(tǒng)生長發(fā)育的生理和病理過程密切相關(guān)，從卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估、輔助生殖促排卵治療藥物使用到性早熟與卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物等，目前在臨床多個(gè)學(xué)科廣泛應(yīng)用，希望本文能對(duì)于全面了解AMH生理作用及臨床診治中的合理使用提供支持。1］LaMarcaA，GrisendiV，GriesingerG.HowmuchdoesAMHreallyvaryinnormalwomen?［J］.IntJEndocrinol，2013，2013：959487.2］NelsonSM，StewartF，F(xiàn)lemingR，etal.Longitudinalassessmentofanti-Mullerianhormoneduringpregnancy-relationshipwithmaternaladiposity，insulin，andadiponectin［J］.FertilSteril，2010，93（4）：1356-1358.3］GerliS，F(xiàn)avilliA，BrozzettiA，etal.Anti-Mullerianhormoneconcentrationduringthethirdtrimesterofpregnancyandpuerperium：alongitudinalcase-controlstudyinnormalanddiabeticpregnancyJ］.Endocrine，2015，50（1）：250-255.4］XuHY，ZhangMQ，ZhangHX，etal.Clinicalapplicationsofserumanti-Mullerianhormonemeasurementsinbothmalesandfemales：anupdate［J］.Innovation（Camb），2021，2（1）：100091.5］CiminoI，CasoniF，LiuX，etal.Novelroleforanti-MullerianhormoneintheregulationofGnRHneuronexcitabilityandhormonesecretion［J］.NatCommun，2016，7：10055.6］BedecarratsGY，O'NeillFH，NorwitzER，etal.RegulationofgonadotropingeneexpressionbyMullerianinhibitingsubstance［J］.ProcNatlAcadSciUSA，2003，100（16）：9348-9353.7］LeeMM，DonahoePK.Mullerianinhibitingsubstance：agonadalhormonewithmultiplefunctionsJ］.EndocrRev，1993，14（2）：152-164.8］BedenkJ，Vrtacnik-BokalE，Virant-KlunI.Theroleofanti-Mullerianhormone（AMH）inovariandiseaseandinfertility［J］.JAssistReprodGenet，2020，37（1）：89-100.9］Rajpert-DeMeytsE，JorgensenN，GraemN，etal.Expressionofanti-Mullerianhormoneduringnormalandpathologicalgonadaldevelopment：associationwithdifferentiationofSertoliandgranulosacells［J］.JClinEndocrinolMetab，1999，84（10）：3836-3844.10］WeenenC，LavenJS，VonBerghAR，etal.Anti-Mullerianhormoneexpressionpatterninthehumanovary：potentialimplicationsforinitialandcyclicfolliclerecruitment［J］.MolHumReprod，2004，102）：77-83.11］SalmonNA，HandysideAH，JoyceIM.Oocyteregulationofanti-Mullerianhormoneexpressioningranulosacellsduringovarianfollicledevelopmentinmice［J］.DevBiol，2004，266（1）：201-208.12］GrossmanMP，NakajimaST，F(xiàn)allatME，etal.Mullerian-inhibitingsubstanceinhibitscytochromeP450aromataseactivityinhumangranulosaluteincellculture［J］.FertilSteril，2008，89（5Suppl）：1364-1370.13］vanRooijIA，BroekmansFJ，teVeldeER，etal.Serumanti-Mullerianhormonelevels：anovelmeasureofovarianreserve［J］.HumReprod，2002，17（12）：3065-3071.14］JossoN，LamarreI，PicardJY，etal.Anti-Mullerianhormoneinearlyhuman-development.EarlyHumDev，1993，33（2）：91-99.15］TaguchiO，CunhaGR，LawrenceWD，etal.TimingandirreversibilityofMullerianductinhibitionintheembryonicreproductivetractofthehumanmale［J］.DevBiol，1984，106（2）：394-398.16］BergadaI，MilaniC，BedecarrasP，etal.Timecourseoftheserumgonadotropinsurge，inhibins，andanti-Mullerianhormoneinnormalnewbornmalesduringthefirstmonthoflife［J］.JClinEndocrinolMetab，2006，91（10）：4092-4098.17］ReyRA，MusseM，VenaraM，etal.Ontogenyoftheandrogenreceptorexpressioninthefetalandpostnataltestis：itsrelevanceonSertolicellmaturationandtheonsetofadultspermatogenesisJ］.MicroscResTech，2009，72（11）：787-795.18］HutsonJM，HasthorpeS，HeynsCF.Anatomicalandfunctionalaspectsoftesticulardescentandcryptorchidism［J］.EndocrRev，1997，18（2）：259-280.19］HutsonJM，HasthorpeS.Testiculardescentandcryptorchidism：thestateoftheartin2004［J］.JPediatrSurg，2005，40（2）：297-302.20］ReyR，al-AttarL，LouisF，etal.Testiculardysgenesisdoesnotaffectexpressionofanti-MullerianhormonebySertolicellsinpremeioticseminiferoustubules［J］.AmJPathol，1996，148（5）：1689-1698.21］SinisiAA，EspositoD，MaioneL，etal.Seminalanti-Mullerianhormonelevelisamarkerofspermatogenicresponseduringlong-termgonadotropintherapyinmalehypogonadotropichypogonadism［J］.HumReprod，2008，23（5）：1029-1034.22］TeixeiraJ，MaheswaranS，DonahoePK.Mullerianinhibitingsubstance：aninstructivedevelopmentalhormonewithdiagnosticandpossibletherapeuticapplications［J］.EndocrRev，2001，22（5）：657-674.23］RamezaniTehraniF，MansourniaMA，Solaymani-DodaranM，etal.Serumvariationsofanti-MullerianhormoneandtotaltestosteronewithaginginhealthyadultIranianmen：apopulation-basedstudy［J］.PloSone，2017，12（7）：e0179634.24］XuHY，ZhangHX，XiaoZ，etal.Regulationofanti-Mullerianhormone（AMH）inmalesandtheassociationsofserumAMHwiththedisordersofmalefertility［J］.AsianJAndrol，2019，21（2）：109-114.25］MullenRD，OntiverosAE，MosesMM，etal.AMHandAMHR2mutations：aspectrumofreproductivephenotypesacrossvertebratespecies［J］.DevBiol，2019，455（1）：1-9.26］Komarow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