18章作用于心血管系統(tǒng)離子通道藥物課件

Cardiacelectrophysiology

Theelectricalactivityofeachexcitablecardiaccellcanbemeasuredasperiodicchangesintheelectricalpotentialdifferencebetweentheinsideandoutsideofthecell.Thepolarity,amplitude,andpatternofchangeofthispotentialdifferencearedeterminedbythetransportofionsthroughhighlyregulatedmembraneproteinsthatformavarietyoftransportersandchannels.Bothpassiveandactivetransportmechanismsareinvolved.

1心肌細(xì)胞膜電位離子基礎(chǔ)0期：去極快Na內(nèi)流1期：快速?gòu)?fù)極化期：K＋外流2期：緩慢復(fù)極化期（平臺(tái)期）：Ca2+內(nèi)流，K＋外流3期：快速?gòu)?fù)極化末期：K＋外流4期：靜息期：排Na＋、Ca2+，回?cái)zK＋2第18章作用于心血管系統(tǒng)離子通道的藥物1.心血管系統(tǒng)離子通道2.作用于心血管系統(tǒng)離子通道的藥物第一節(jié).心血管系統(tǒng)離子通道一.離子通道研究簡(jiǎn)史電壓鉗：直接測(cè)定膜電流并分析電流的離子成分

Hodgkin&keens,1963NobelPrize膜片鉗：記錄膜離子單通道電流，可用于直徑較小細(xì)胞Neher&Sakmann,1991NobelPrize4離子通道(ionchannel

)：是細(xì)胞膜上的一種特殊整合蛋白，對(duì)某些離子能選擇通透，是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。研究離子通道的意義：

研究膜離子通道的通透機(jī)制及各種藥物選擇性作用于藥物的機(jī)制，對(duì)闡明：細(xì)胞生物電現(xiàn)象(心電、腦電、肌電、胃腸電圖）；疾病的發(fā)生原因；疾病的防治有重要意義。5IonchannelsIon-selectivechannelsaremembersofacloselyrelatedfamilyofintrinsiccellmembraneproteins.CardiacelectrophysiologicalbehaviourcanbeadequatelydescribedbyfocusingonopenandclosedstatesofchannelsthatareselectiveforNa+,Ca2+,orK+.67二.離子通道的分類(lèi)、特性及生理功能（一）分類(lèi)門(mén)控離子通道類(lèi)別開(kāi)啟/關(guān)閉影響因素命名依據(jù)備注電壓門(mén)控～膜電位變化以最容易通過(guò)的離子命名，如鈉、鉀、鈣離子通道決定細(xì)胞興奮性、不應(yīng)期、傳導(dǎo)性化學(xué)門(mén)控～(配體門(mén)控~)遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合遞質(zhì)或受體機(jī)械門(mén)控～機(jī)械牽拉激活主要見(jiàn)于觸覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)感受器非門(mén)控離子通道：背景/漏通道8（二）特性

基本特性：（1）離子選擇性（selective）：通道對(duì)離子大小的選擇性及電荷選擇性（2）門(mén)控性（gating）靜息態(tài)；激活態(tài)；失活態(tài)（3）通透性（permeation）基本功能：產(chǎn)生細(xì)胞生物電現(xiàn)象，與細(xì)胞興奮性直接相關(guān)。（三）功能9離子通道的特性：

激活activation失活inactivation復(fù)活reactivation靜息關(guān)閉（R）closedrestingstate開(kāi)放（O）openedstate失活關(guān)閉（I）closedinactivestate電壓依賴(lài)性離子通道的三種狀態(tài)10S6S1S2S3S4S5NC細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)PNCPPPPD1D2D3D4細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)一.

電壓門(mén)控的離子通道的分子結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系電壓門(mén)控的鈉、鈣通道

電壓感受器（voltagesensor）

α亞基S4：主導(dǎo)S5~S6:P區(qū)11電壓門(mén)控鈉通道鈉通道：選擇性允許Na＋跨膜通過(guò)，主要功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。（內(nèi)向）主要分布：心房肌、心室肌細(xì)胞和希普系統(tǒng)特征：（1）電壓依賴(lài)性：去極化達(dá)一定水平被激活，產(chǎn)生內(nèi)向鈉電流（INa）；達(dá)到最大效應(yīng)后，通道完全失活而閘門(mén)關(guān)閉（2）激活和失活速度快：1ms，10ms（3）有特異性激活劑和阻滯劑：激活劑:樹(shù)蛙毒素（batrachotoxin，BTX);木藜蘆毒素grayanotoxin,GTX

阻滯劑:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX)12心肌類(lèi)鈉通道分類(lèi)持久（慢）鈉通道瞬時(shí)（快）鈉通道所需電壓較低高失活速度慢快參與動(dòng)作電位時(shí)程動(dòng)作電位的2相平臺(tái)期引起電位的0期去極化對(duì)TTX、利多卡因和奎尼丁的敏感濃度低濃度高濃度13（三）電壓門(mén)控鈣通道1.鈣通道特征（1）電壓依賴(lài)性：去極化時(shí)通道開(kāi)放所需電壓在各類(lèi)通道不同（2）激活速度緩慢（20~30ms)（3）對(duì)離子選擇性較低：正常狀態(tài)下能選擇性通透Ca2+，細(xì)胞外[Ca2+]下降時(shí)，也允許Na+通過(guò)是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的主要途徑。14鈣調(diào)控理論Ca2+內(nèi)流：leaksystem;VDC/ROC;Na+/Ca2+exchangeCa2+釋放：以Ca2+釋Ca；IP3途徑Ca2+pump:plasmicmembrane;SRmembrane

152.鈣通道分類(lèi)分類(lèi)分布特點(diǎn)L型(long-lasting～，DHPs敏感）各種可興奮細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高，電導(dǎo)較大T型（transient～）心臟傳導(dǎo)組織激活電壓低，迅速失活；調(diào)節(jié)心臟自律性和血管張力N型（Neuronal～）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和突觸部位與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)終端去極化過(guò)程有關(guān)P型（Pukinje～）小腦的普肯耶細(xì)胞；大腦Q型小腦顆粒細(xì)胞、海馬三角細(xì)胞、脊髓中間神經(jīng)元R型神經(jīng)細(xì)胞16L-型鈣通道CaL二氫吡啶類(lèi)（DHPs）鈣通道阻滯劑選擇性阻滯此類(lèi)鈣通道，又稱(chēng)DHPs敏感的鈣通道。（1）L-型鈣電流是影響心臟興奮-收縮耦聯(lián)及血管舒縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)（2）心臟竇房結(jié)的自律性和房室結(jié)的傳導(dǎo)性也依賴(lài)于CaL17（四）電壓門(mén)控鉀通道目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類(lèi)離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體。在調(diào)節(jié)細(xì)胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活動(dòng)中起重要作用。18鉀通道電流分類(lèi)組成&分布作用瞬時(shí)外向~Ito（transientoutwardK+channelcurrent)Ito1：非Ca依賴(lài)性Ito2：Ca依賴(lài)性目前心臟電生理研究熱點(diǎn)之一。生理?xiàng)l件下，Ito1是復(fù)極I期主要參與電流延遲整流～(delayedrecitifierK+channelcurrent,Ik)Iks:緩慢成分Ikr：快速成分Ikur超快速成分：心房Iks和Ikr：2,3相主要復(fù)極電流Ikur:無(wú)失活，對(duì)心房肌復(fù)極有重要作用內(nèi)向整流～(inwardrecitifierK+channelcurrent,Ik1)Ik1:心房肌、心室肌和普肯耶細(xì)胞KATP:IK(ATP)KNa:IK(Na)Ik1：具內(nèi)向整流性即內(nèi)向電流>外向電流起搏電流（pacemakercurrent,If)非特異性陽(yáng)離子電流由一種以上單價(jià)陽(yáng)離子K＋，Na＋共同攜帶的電流19四.配體門(mén)控離子通道1.乙酰膽堿激活的鉀通道KAch2.鈣激活鉀通道KCa：

高電導(dǎo)(BK);中電導(dǎo)(IK);低電導(dǎo)(SK);3.ATP敏感鉀通道KATP

有特異性的通道開(kāi)放劑和阻滯劑。開(kāi)放劑：克羅卡林，二氮嗪、阿普卡林、吡那地爾；阻滯劑：格列本脲、甲苯磺丁脲KAch、KCa、KATP：均具內(nèi)向整流性?xún)?nèi)向整流性：指通過(guò)通道的電流向胞內(nèi)流動(dòng)比向胞外流動(dòng)更容易。20動(dòng)作電位各時(shí)相的電流21第二節(jié)作用于心血管系統(tǒng)離子通道的藥物一.作用于鈉通道的藥物（鈉通道阻滯藥）局麻藥、抗癲癇藥和I類(lèi)抗心律失常藥二.作用于鉀通道的藥物

1.鉀通道阻滯藥

（potassiumchannelblockers,PCBs)非選擇性：四乙基銨（TEA），四氨基吡啶（4-AP）選擇性：磺酰脲類(lèi)降糖藥KATP，新III類(lèi)抗心律失常藥IKr2.鉀通道開(kāi)放藥

（potassiumchannelopeners,PCOs)

三.作用于鈣通道的藥物（鈣拮抗藥）22鉀通道開(kāi)放藥PCOs目前合成的鉀通道開(kāi)放藥均作用于KATPPCOs的分類(lèi)：苯并吡喃類(lèi)：克羅卡林（cromakalim）吡啶類(lèi)：尼克地爾（nicrandil）嘧啶類(lèi)：米諾地爾（minoxidil）氰胍類(lèi)：吡那地爾（pinacidil）苯并噻二嗪類(lèi)：二氮嗪（diazoxide）硫代甲酰胺類(lèi)：RP258911，4二氫吡啶類(lèi)：尼古地平（nigudipine）通過(guò)激活血管平滑肌鉀通道，產(chǎn)生降壓和舒張平滑肌作用。23PCOs的臨床應(yīng)用（1）高血壓：吡那地爾；米諾地爾開(kāi)放鉀通道，使膜超極化，舒張阻力血管而降壓（2）心絞痛和心梗：尼可地爾優(yōu)先擴(kuò)冠且能防止心肌頓抑、限制梗死面積、模擬缺血預(yù)處理。（3）心肌保護(hù)作用直接激活缺血心肌KATP通道，使膜超極化，恢復(fù)紊亂的電解質(zhì)及電生理平衡，降低能耗，減輕Ca2+超載和自由基損傷。（4）充血性心衰：尼可地爾（5）其他

擴(kuò)張腦血管，鎮(zhèn)咳24三.作用于鈣通道的藥物抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。分類(lèi)代表藥I類(lèi)選擇性作用于L-型鈣通道Ia類(lèi)：二氫吡啶類(lèi)（DHPs）：硝苯地平Ib類(lèi)：地爾硫卓類(lèi)（BTZs）Ic類(lèi)：苯烷胺類(lèi)（PAAs）：維拉帕米Id類(lèi)：粉防己堿II類(lèi)選擇性作用于其他電壓依賴(lài)性鈣通道作用于T型鈣通道：苯妥英鈉作用于N型鈣通道：芋螺毒素作用于P型鈣通道：蜘蛛毒素II類(lèi)非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)劑芐普地爾25鈣通道阻滯藥的作用方式頻率依賴(lài)性或使用依賴(lài)性：鈣通道在單位時(shí)間內(nèi)開(kāi)放的次數(shù)越多（心率越快），維拉帕米越容易進(jìn)入細(xì)胞，因爾它對(duì)鈣通道的阻滯作用越強(qiáng)；反之，不易進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)通道的阻滯作用也越小。26（三）鈣通道阻滯藥的藥理作用1.對(duì)心臟的作用：負(fù)性肌力、負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)2.對(duì)平滑肌的作用：舒張3.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：a.減少鈣內(nèi)流，減輕Ca2+超載造成的動(dòng)脈壁損害b.增加血管壁順應(yīng)性c.抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞d.降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平4.對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響5.對(duì)腎臟功能的影響：27Ca通