抗腫瘤藥物肝損傷機(jī)理及防治演示文稿

抗腫瘤藥物肝損傷機(jī)理及防治演示文稿當(dāng)前第1頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)（優(yōu)選）抗腫瘤藥物肝損傷機(jī)理及防治當(dāng)前第2頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)3總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第3頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)CompanyLogo發(fā)生機(jī)制免疫介導(dǎo)代謝異常線粒體損傷(三步模型)肝損害當(dāng)前第4頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)免疫介導(dǎo)的肝損害藥物細(xì)胞毒及免疫復(fù)合物細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)激活介導(dǎo)當(dāng)前第5頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)代謝異常引起的肝損害藥物代謝酶的活性↓藥物原形和中間代謝產(chǎn)物↑破壞肝細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)直接毒性作用損傷肝細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞外漏干擾肝細(xì)胞內(nèi)的代謝過程導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積脂肪變性壞死遺傳多態(tài)性肝損傷當(dāng)前第6頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)初始損傷活性代謝產(chǎn)物通過廣泛的機(jī)制引起細(xì)胞應(yīng)激谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭.與酶、脂類、核酸和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)底物的積累造成繼發(fā)毒性致肝細(xì)胞損傷結(jié)果線粒體損傷當(dāng)前第7頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白嚴(yán)重細(xì)胞應(yīng)激激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路

死亡受體放大通路間接引起特定的免疫反應(yīng)激活MPT溶酶體通透性增加輕度細(xì)胞應(yīng)激線粒體通透性轉(zhuǎn)換(MPT)當(dāng)前第8頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)MPT允許大量涌入的質(zhì)子通過線粒體內(nèi)膜，終止線粒體ATP的合成內(nèi)膜中釋放細(xì)胞色素C和其他促凋亡線粒體蛋白質(zhì)進(jìn)人細(xì)胞質(zhì)線粒體ATP耗竭引起線粒體基質(zhì)擴(kuò)張和外膜通透性增加細(xì)胞壞死或凋亡損害線粒體功能和能源生產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或細(xì)胞壞死當(dāng)前第9頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)10總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第10頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞壞死臨床表現(xiàn)輕者表現(xiàn)重者癥狀類似于病毒性肝炎類似于急性肝炎中間毒性產(chǎn)物肝細(xì)胞壞死與蛋白質(zhì)結(jié)合自身免疫性肝細(xì)胞損傷轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶↑惡心、嘔吐、上腹疼痛、黃疸當(dāng)前第11頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞腫大,胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明（稱胞漿疏松化）當(dāng)前第12頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)進(jìn)一步發(fā)展,肝細(xì)胞腫大呈球形,胞漿幾乎透明,稱氣球樣變當(dāng)前第13頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞壞死高度氣球樣變的肝細(xì)胞最終可發(fā)生溶解壞死當(dāng)前第14頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)實(shí)驗(yàn)研究

葉明霞[1]等報(bào)道環(huán)磷酰胺可致小鼠肝組織廣泛性的中重度水變性、肝竇受擠壓、結(jié)構(gòu)不清、灶狀壞死,炎性細(xì)胞浸潤。[1]葉明霞,陶迎紅,周順長.環(huán)磷酰胺致BALB/c小鼠肝損傷的組織學(xué)研究[J].實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué),2008,25(2):7-9.當(dāng)前第15頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)新型鉑類化合物L(fēng)LC-0601與順鉑對(duì)SD大鼠的肝毒性

新型鉑類化合物L(fēng)LC-060170mg/kg、順鉑2mg/kg對(duì)大鼠尾靜脈注射(連續(xù)2天間隔5天,6次)大鼠肝病理組織學(xué)均出現(xiàn)不同程度肝細(xì)胞點(diǎn)灶狀壞死，肝竇內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤。[2]王振宇等.新型鉑類化合物L(fēng)LC-0601與順鉑對(duì)SD大鼠的肝毒性[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2011年8月第25卷第4期新研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)前第16頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞脂肪變性

對(duì)于病因明確的膽汁淤積,因肝細(xì)胞內(nèi)充滿脂肪小泡血清轉(zhuǎn)氨酶升高肝區(qū)脹痛或伴有惡心、嘔吐、疲勞等肝細(xì)胞脂肪變性是肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的堆積而引起肝細(xì)胞的壞死病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)當(dāng)前第17頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞充滿脂質(zhì)，呈空泡狀當(dāng)前第18頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)肝小葉中央靜脈周圍大部分肝

細(xì)胞排列不規(guī)律，呈空泡狀，胞核被擠至一側(cè)。當(dāng)前第19頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對(duì)比實(shí)驗(yàn)對(duì)荷瘤小鼠腹腔注射藥物紫杉醇4mg/(kg·d)和環(huán)磷酰胺30mg/(kg·d)肝組織病理學(xué)檢查表現(xiàn)為脂肪變性連續(xù)5d,停藥后7d,取病理觀察[3]

潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2004,27(3):17-18.20當(dāng)前第20頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)損傷引起毛細(xì)膽管小葉間膽管膽汁淤積膽汁淤積

堿性磷酸酶臨床表現(xiàn)化療藥物可引起肝細(xì)胞與膽汁排泌有關(guān)的細(xì)胞器的損傷,損害毛細(xì)膽管、小葉間膽管,引起膽管結(jié)構(gòu)的破壞、硬化,引起膽汁淤積。當(dāng)前第21頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第22頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)Robinson等報(bào)道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他濱引起的膽汁阻塞導(dǎo)致當(dāng)前第23頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)肝血管損害血管損害臨床表現(xiàn)病變部位發(fā)病機(jī)制肝靜脈的末梢血管或小葉中央靜脈右上腹痛、門靜脈高壓和腹水化療藥物引起的肝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損害導(dǎo)致靜脈硬化和血栓形成不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病,特別是大劑量聯(lián)合化療或肝動(dòng)脈灌注化療時(shí)更易引起當(dāng)前第24頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)肝中央靜脈及肝竇明顯擴(kuò)張,肝細(xì)胞萎縮,肝細(xì)胞索變窄甚至離斷當(dāng)前第25頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)淤血以中央靜脈為中心。中央靜脈及其周圍的肝竇明顯擴(kuò)張，充滿紅細(xì)胞。有的淤血區(qū)連成淤血帶。小葉中央?yún)^(qū)的肝細(xì)胞萎縮、消失，致使肝細(xì)胞索稀疏、離散、紊亂。當(dāng)前第26頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)27總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第27頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)CompanyLogo常用抗腫瘤藥物烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素植物來源其他分5類肝臟功能損害當(dāng)前第28頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)CompanyLogo主要藥物其他抗腫瘤藥植物來源的抗腫瘤藥抗腫瘤抗生素類抗代謝藥烷化劑環(huán)磷酰胺可致轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)吡柔比星有時(shí)會(huì)引起肝功能異常，但不嚴(yán)重放線菌素D可產(chǎn)生肝腫大及肝功能異常。少數(shù)患者接受大劑量絲裂霉素C治療后，出現(xiàn)肝靜脈阻塞綜合征，表現(xiàn)為黃疸、肝腫大及腹水等。當(dāng)前第29頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)30總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第30頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)臨床分型ALT＞2～3倍ULN或結(jié)合膽紅素＞2倍ULN或AST、ALP、總膽紅素升高(其中一項(xiàng)必須＞2倍ULN)特征肝損傷型肝細(xì)胞型膽汁淤積型混合型ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥5(ALT和ALP值以ULN的倍數(shù)表示)ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP介于2～5之間當(dāng)前第31頁\共有34頁\編于星期五\9點(diǎn)凡具備上述①加上②～⑦條中任意兩項(xiàng)即可考慮診斷為抗腫瘤藥物引起的肝損害診斷淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)試驗(yàn)陽性初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹和瘙癢等過敏現(xiàn)象肝損害大多出現(xiàn)在用藥1～4周內(nèi)肝炎標(biāo)志物陰性周圍血液中嗜酸粒細(xì)胞＞6%肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象再次給藥后又發(fā)生肝損害符合以下條件時(shí)，認(rèn)為化療藥性肝損害的可能性較大：化療前無基礎(chǔ)疾病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化指標(biāo)異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴(yán)重。當(dāng)前第32頁\共有34頁\編于