羧酸及其酯類藥物分析

各論

第一章羧酸及其酯類

藥物的分析要求掌握水楊酸類等藥物的基本結構、結構特征和理化性質，結構、理化性質與分析方法的關系掌握阿司匹林等藥物的鑒別、特殊雜質檢查和含量測定方法及原理熟悉對氨基水楊酸鈉等藥物的鑒別、特殊雜質檢查和含量測定方法了解其他藥物的分析方法YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@醫(yī)藥史上三大經典藥物之一第一節(jié)芳酸及其酯類藥物的分析YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@結構特征：

苯環(huán)

直接與苯環(huán)相連的羧基

羧基可形成鹽或酯主要類別：苯甲酸類藥物水楊酸類藥物結構與性質---典型藥物結構salycylicacid水楊酸Aspirin阿司匹林sodiumaminosalicylate對氨基水楊酸鈉salsalate雙水楊酯水楊酸類結構與性質---典型藥物結構苯甲酸類不成鹽情況下：在水中基本不溶在極性小的溶劑中溶解或易溶。成鹽的藥物：在水中溶解在有機溶劑中難溶YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@（1）溶解性YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@（2）酸性羧基——酸性：中等或弱酸鄰位-OH：分子內氫鍵：酸性增強鄰位致活基團：-OH、-OCOCH3：酸性增強水楊酸＞阿司匹林＞苯甲酸＞HAc＞H2CO3

＞苯酚pKa

2.953.49

4.264.76pKa16.389.95用于含量測定（中性醇為溶劑）酸性大?。篩aoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@（3）水解性-酯類酸性介質:

不可能全部水解堿性介質:

過量堿(氫氧化鈉和碳酸鈉)存在，可水解完全用于鑒別、特殊雜質產生依據(jù)、含量測定（4）官能團反應特性和分解特性含酚羥基、潛在酚羥基的水楊酸類

（5）

光譜特性與三氯化鐵試液反應，顯色重氮化反應、重氮化-偶合反應含芳伯氨基、潛在芳伯氨基含硫的丙磺舒分解生成硫化物用于鑒別、含量測定用于鑒別、含量測定二、鑒別試驗（Identification）YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@1、水解反應（2）與三氯化鐵反應反應最適宜pH：4-6強酸性溶液分解水楊酸類：

含酚羥基或潛在酚羥基的藥物,在中性或弱酸性條件下,可與FeCl3試液反應,生成類似紫色(紫色,紫堇色,紫紅色)的配位化合物苯甲酸類：丙磺舒鈉鹽在pH5.0~6.0水溶液中與三氯化鐵試液反應，生成米黃色沉淀（2）與三氯化鐵反應（3）重氮化-偶合反應Diazotizationcoupling

對氨基水楊酸鈉貝諾酯水解產物（4）分解反應-了解丙磺舒的鑒別：（5）UV法

最大、最小吸收波長最大波長及其吸收系數(shù)或吸光度兩特征吸收波長及其吸光度之比

應注明所用溶劑、藥物的濃度等條件UV鑒別參數(shù)：（6）IR法供試品圖譜與對照圖譜一致！供試品與對照品在同樣條件下分析，比較圖譜，基本一致！三、特殊雜質檢查雜質來源：生產和

儲存。具體藥物具體分析阿司匹林中特殊雜質的檢查對氨基水楊酸鈉中間氨基酚等有關物質的檢查YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@阿司匹林中特殊雜質的檢查YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@阿司匹林中特殊雜質的檢查檢查方法：

溶液的澄清度（生產過程中的雜質）

檢查碳酸鈉試液中的不溶物：未反應完全的水楊酸脫羧產生的苯酚乙酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯一定量阿司匹林在碳酸鈉試液中溶解應澄清。苯酚發(fā)生副反應產生的阿司匹林溶于碳酸鈉游離水楊酸（生產和貯藏過程中）

來源：生產中乙?；煌耆①A藏中水解都會產生檢查原因：有毒；易氧化，形成醌型有色物質Chp(2005)

檢查依據(jù)及方法：阿司匹林無酚羥基，不能與直接高鐵鹽作用水楊酸可直接與高鐵鹽反應呈色對照法：與一定量水楊酸對照液生成的色澤比較，控制游離水楊酸的限量。游離水楊酸（原料以及制劑）

ChP（現(xiàn)行版）檢查方法：HPLC法流動相：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）

固定相：ODS

定量方法：外標一點法說明：一般，制劑不再檢查原料藥項下的相關雜質，但ASA制劑在制備和貯藏過程中均可能引入水楊酸,故仍需檢查游離水楊酸的限量。有關物質

檢查方法：HPLC中不加校正因子的主成分自身對照法除“游離水楊酸”之外的其他合成副產物包括：固定相：ODS流動相:A為乙腈-四氫呋喃-冰乙酸-水（20∶5∶5∶70）B為乙腈

梯度洗脫

苯酚乙酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯雙水楊酯乙酰水楊酰水楊酸水楊酸酐乙酰水楊酸酐四、含量測定YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@28酸堿滴定法UV法HPLC法直接滴定法水解后剩余滴定法非水溶液滴定法酸堿滴定法強堿滴定本類藥物的羧基

直接滴定法乙醇溶解樣品：樣品易于溶解;防止水解而導致結果偏高阿司匹林的含量測定：邊滴邊搖：防止局部堿度過大，促使水解中性乙醇：對所用指示劑顯中性

(取乙醇適量，加酚酞指示液2滴，用0.1mol/LNaOH液滴定至微紅色，即得。)專屬性差：供試品中所含游離水楊酸超過規(guī)定限量時，不宜采用水解后剩余滴定法阿司匹林的含量測定：空白試驗:校正NaOH滴定液因加熱吸收空氣中CO2帶來的誤差專屬性差：供試品中所含游離水楊酸超過規(guī)定限量時，不宜采用1molAsp→2molNaOH→1molH2SO4UV法直接UV法丙磺舒片劑的含量測定：取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量，置200ml量瓶中，加乙醇150ml與鹽酸溶液（9→100）4ml，置70℃水浴上加熱30min，放冷，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→100）2ml，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，在249nm波長處測定吸光度，按C13H19NO4S的吸收系數(shù)為338計算含量。栓劑樣品的預處理：多粒栓劑加熱熔融，混勻，冷卻，稱樣，加溶劑溶解待測藥物，定容，搖勻，冰浴，過濾，取續(xù)濾液……

HPLC法對氨基水楊酸鈉及其制劑：離子對分離模式

（流動相中加入四丁基氫氧化銨作為離子對試劑）其余芳酸類藥物及制劑：離子抑制分離模式

（流動相為酸性，抑制芳酸類藥物電離）定量方式：外標一點法（與標準曲線法區(qū)別？）阿司匹林腸溶栓劑的含量測定YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@第二節(jié)脂肪酸及其酯類藥物的分析飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、反式脂肪酸的區(qū)別？YaoMeicun,TelEmail:Yaomeicun@結構特征：與脂肪鏈碳原子相連接的羧基羧基可形成鹽或酯芳基烷酸類脯氨酸類（普利類）2-甲基丁酸萘酯類（他汀類）苯氧基烷酸類主要類別：結構和性質---典型藥物結構芳基烷酸類結構和性質---典型藥物結構脯氨酸類（普利類）結構和性質---典型藥物結構2-甲基丁酸萘酯類（他汀類）結構和性質---典型藥物結構苯氧基烷酸類溶解性水中幾乎不溶（成鹽的可溶）在有機溶劑中可溶或易溶。酸堿性和水解性依那普利：含有羧基、仲胺基，顯酸、堿兩性氯貝丁酯：脂肪酸酯，在堿性溶液中易水解---酸堿滴定含量測定法的依據(jù)旋光性---用于純度檢查官能團反應特性光譜特性卡托普利：含巰基，具有還原性，巰基還能被酰化酮洛芬：含酮基，可與羰基試劑反應---用于鑒別、特殊雜質產生依據(jù)、含量測定共軛體系：---用于鑒別、含量測定二、鑒別試驗異羥肟酸鐵反應---多用于酯類藥物的鑒別氯貝丁酯的鑒別：紫色官能團反應酰化反應---卡托普利的鑒別亞硝酰硫醇酯，紅色縮合反應---酮洛芬的鑒別酮洛芬+二硝基苯肼偶氮化合物(橙色）UV

法規(guī)定一定濃度藥物的λmax和（或）λmin規(guī)定供試藥物和其對照品在相同條件下測得的UV光譜應一致USP法:氯貝丁酯、洛伐他汀原料的鑒別IR法三、特殊雜質檢查布洛芬中有關物質的檢查綠色合成路線：有10余種，主要包括合成中間體及其副產物。1-（4-異丁基苯基）乙醇、4-異丁基苯乙酮具有成纖維細胞和紅細胞毒性。有關物質種類：1-（4-異丁基苯基）乙醇4-異丁基苯乙酮檢查方法：ChP

和JP:TLC法USP:HPLC法BP:HPLC，GC法

ChP方法：供試品溶液自身稀釋對照法

先配制高濃度樣品，再稀釋

成低濃度樣品，然后同樣條件

下比較分析。萘普生中有關物質的檢查有關物質：6-甲氧基-2萘乙酮其它未知雜質ChP檢查法：固定相：ODS流動相：甲醇-0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液（75∶25），磷酸調節(jié)pH至3.0HPLC

外標法

不加校正因子的主成分自身對照法

四、含量測定

酸堿滴定法

氧化還原滴定法

UV法HPLC法直接滴定法兩步滴定法非水溶液滴定法

兩步滴定法水解后剩余滴定法測定含量時，合成過程中引入的酸性雜質會使測定結果偏高。氯貝丁酯的含量測定：（1）中和：供試品中共存的酸性雜質（2）水解后剩余滴定：

卡托普利的含量測定：氧化還原滴定法碘酸鉀法，ChP和USP法

淀粉指示液顯藍色

HPLC法定量方式：外標一點法脂肪酸類藥物及制劑：

多采用離子抑制分離模式（流動相為酸性，抑制藥物電離）辛伐他汀的含量測定：流動相：A為乙腈-0.1%磷酸溶液（50∶50）B為0.1%磷酸的乙腈溶液