慢性腎臟病合并丙型肝炎病毒感染診斷、治療和預(yù)防的臨床實踐指南(2023年版)要點

慢性腎臟病合并丙型肝炎病毒感染診斷、治療和預(yù)防的臨床實踐指南(2023年版)要點[摘要] 丙型肝炎病毒(HCV)感染在慢性腎臟病(CKD)患者中高發(fā),CKD患者在抗HCV治療方面具有特殊性。隨著直接抗病毒藥物(DAA)問世并廣泛應(yīng)用于臨床,CKD患者合并HCV感染的預(yù)后獲得極大改善。近年來HCV治療領(lǐng)域進展迅速,多種DAA相繼在國內(nèi)獲批上市。為此,我國腎臟病、感染病、肝病和感控專家在2019年發(fā)表的《慢性腎臟病合并丙型肝炎病毒感染診斷及治療的專家共識》基礎(chǔ)上,以國內(nèi)外臨床研究進展為依據(jù),結(jié)合現(xiàn)階段我國實際情況,更新形成了本指南,以期為CKD合并HCV感染患者的規(guī)范化診治提供指導(dǎo)性建議。慢性腎臟病(CKD)是我國重要的公共健康問題,流行率約為10.8%,據(jù)此推算,我國成人CKD患者約1.2億。根據(jù)腎小球濾過率估算值(eGFR),CKD可分為1～5期。CKD患者免疫功能低下,易受細(xì)菌、病毒和其他病原體感染,丙型肝炎病毒(HCV)感染在CKD人群中更為高發(fā),血液透析等高危因素進一步增加了HCV感染的風(fēng)險。一旦感染HCV,長期慢性感染可進一步導(dǎo)致肝硬化與肝癌,及時清除HCV的抗病毒治療可阻止疾病進展并降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率。近年來,直接抗病毒藥物(DAA)問世并廣泛應(yīng)用于臨床,泛基因型DAA方案在已知主要基因型和主要基因亞型的HCV感染患者中都能達到90%以上的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR),并且安全性良好,藥物相互作用較少。HCV病原學(xué)及其流行病學(xué)特點HCV屬于黃病毒科肝炎病毒屬,傳播途徑以血液傳播為主。HCV尚無有效疫苗預(yù)防,只能通過對高危人群的篩查、治療、管理,切斷傳播途徑和及時治療減少HCV的傳播。HCV暴露后1～3周外周血可檢測到HCVRNA,3個月后約90%患者可出現(xiàn)抗-HCV抗體,部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性病毒清除。病毒清除后,抗-HCV仍可陽性。病毒血癥持續(xù)6個月以上可診斷為慢性HCV感染,HCV感染慢性化率為55%～85%。CKD患者合并HCV感染的篩查與診斷?推薦對所有CKD患者進行抗-HCV檢測(1A)。?抗-HCV陽性患者,應(yīng)進行HCVRNA定量檢測,以明確是否為現(xiàn)癥感染(1A)。2.1CKD患者合并HCV感染的篩查CKD患者應(yīng)常規(guī)進行HCV篩查,主要原因在于：未進行透析治療的CKD患者中HCV感染率高于普通人群；HCV感染是發(fā)生CKD的高危因素；合并HCV感染加速CKD患者疾病進展?？?HCV檢測可用于CKD患者合并HCV感染的篩查。HCVRNA檢測是HCV現(xiàn)癥感染的確診方法,也可用于高感染率或高感染風(fēng)險人群的篩查。2.2丙型肝炎的臨床診斷2.2.1急性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 流行病學(xué)史：就診前6個月以內(nèi)有明確的流行病學(xué)史,如輸血史、應(yīng)用血液制品史、不安全注射等其他明確的血液暴露史及有創(chuàng)檢查。臨床表現(xiàn)：多數(shù)患者發(fā)病隱匿,無明顯臨床癥狀；可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等；少數(shù)伴低熱,黃疸,輕度肝大,部分患者可出現(xiàn)脾大。實驗室檢查：有明確的6個月內(nèi)抗-HCV和/或HCVRNA檢測陽性,伴或不伴肝功能異常。具有上述++或+者可診斷急性丙型肝炎。2.2.2慢性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)HCV感染超過6個月,或有6個月以前的流行病學(xué)史,或感染日期不明；抗-HCV及HCVRNA陽性,肝組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎；或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析,亦可診斷慢性丙型肝炎。CKD患者合并HCV感染的治療目標(biāo)?所有HCVRNA陽性的CKD患者,應(yīng)接受DAA治療(1A)。?抗病毒治療終點是SVR,定義為治療結(jié)束后12或24周,采用敏感檢測方法(檢測下限≤15IU/mL)檢測不到HCVRNA(SVR12或24)(1A)。CKD患者合并HCV感染的抗病毒治療前評估?CKD患者在進行HCV抗病毒治療前,需評估肝臟疾病的嚴(yán)重程度、腎功能及電解質(zhì)、HCVRNA定量檢測、HCV基因型、HBV血清學(xué)指標(biāo)、合并疾病與合并用藥情況(1B)。4.1肝臟疾病的評估4.1.1實驗室檢查 血常規(guī)；凝血功能；肝腎功能；電解質(zhì)。4.1.2肝纖維化無創(chuàng)診斷4.1.3影像學(xué)檢查4.1.4Child-Pugh評分4.2HCVRNA定量檢測和HCV基因型4.2.1HCVRNA定量檢測4.2.2HCV基因型4.3HBV血清學(xué)檢查4.4藥物相互作用(DDI)CKD患者合并HCV感染的抗病毒治療?推薦用于CKDG1～5期患者的抗病毒方案：索磷布韋/維帕他韋(HCV基因1～6型),來迪派韋/索磷布韋(HCV基因1、4、5、6型),艾爾巴韋/格拉瑞韋(HCV基因1、4型),治療劑量與普通人群相同,無需調(diào)整(1A)。?不推薦CKDG4～5期HCV感染患者使用含利巴韋林的治療方案(1A)。5.1索磷布韋/維帕他韋(SOF/VEL)每片復(fù)合片劑含索磷布韋400mg及維帕他韋100mg,1片/d,治療基因1～6型初治或者干擾素方案經(jīng)治患者,無肝硬化或代償期肝硬化療程12周；針對基因3型代償期肝硬化可考慮延長療程至24周或聯(lián)合利巴韋林12周；失代償期肝硬化患者建議療程周或聯(lián)合利巴韋林12周[16]。5.2來迪派韋/索磷布韋(LDV/SOF) 每片復(fù)合片劑含索磷布韋400mg和來迪派韋90mg,1片/d。治療基因1、4、5、6型初治或干擾素經(jīng)治患者。無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12周,失代償期肝硬化患者建議療程24周或聯(lián)合利巴韋林12周。5.3艾爾巴韋/格拉瑞韋(GZR/EBR)每片復(fù)合片劑含艾爾巴韋50mg和格拉瑞韋100mg,1片,1次/日,治療基因1、4型初治或干擾素經(jīng)治患者。基因1a或4型無肝硬化,初治患者療程12周,干擾素經(jīng)治患者療程16周；基因1b型無肝硬化或代償期肝硬化患者,療程12周。5.4可洛派韋(Coblopasvir)聯(lián)合索磷布韋 可洛派韋60mg聯(lián)合索磷布韋400mg,1次/日,可用于治療基因1、2、3、6型HCV感染者。CKD合并HCV感染的特殊人群?對于CKD合并HBV/HCV共感染的患者,如HBsAg陽性,建議在DAA治療期間和治療后3個月聯(lián)合恩替卡韋或丙酚替諾福韋治療,如HBsAg陰性但抗-HBc陽性,建議治療期間和治療后3個月監(jiān)測HBsAg和HBVDNA(2C)。?對于干擾素經(jīng)治的CKD合并HCV感染患者,推薦使用索磷布韋/維帕他韋(基因1～6型)、來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或者格拉瑞韋/艾爾巴韋(基因1b型)治療,治療劑量與普通人群相同,無需調(diào)整(1A)。?對于DAA經(jīng)治的CKD合并HCV感染患者,建議使用索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋(基因1～6型)治療,治療劑量與普通人群相同,無需調(diào)整(2C)。?對于CKD合并急性丙型肝炎患者,推薦使用索磷布韋/維帕他韋(基因1～型)、來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或者格拉瑞韋/艾爾巴韋(基因1、4型)治療,療程12周(1B)。6.1HBV/HCV共感染6.2經(jīng)治患者的再治療6.3急性丙型肝炎抗病毒治療中的監(jiān)測與隨訪?CKD患者在DAA治療過程中應(yīng)對肝、腎功能和HCVRNA應(yīng)答情況進行監(jiān)測。推薦治療前基線、治療4周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12周評估肝腎功能、HCVRNA定量檢測(1B)。?對于有進展期肝纖維化或肝硬化的患者,無論是否獲得SVR,建議每3～6個月復(fù)查一次腹部超聲和甲胎蛋白(1B)。血液透析中心HCV感染的治療與管理8.1血液透析中心的HCV篩查?CKDG5期患者,包括圍透析期以及血液透析患者,推薦每6個月進行抗-HCV檢測,如抗HCV陽性患者,應(yīng)進行HCVRNA定量檢測,如確診HCV現(xiàn)癥感染,推薦積極進行DAA治療(1A)。?血液透析患者在以下情況時推薦進行HCVRNA定量檢測：首次開始血液透析前；由其他血液透析中心轉(zhuǎn)入時；近期接受血液制品治療；轉(zhuǎn)氨酶異常升高；透析中心出現(xiàn)HCV感染病例(1A)。8.2血液透析患者HCV感染的治療?血液透析患者,一旦發(fā)現(xiàn)HCVRNA陽性,推薦立即啟動抗病毒治療(1A)。8.3血液透析中心預(yù)防HCV傳播的質(zhì)量控制和管理?血液透析中心應(yīng)嚴(yán)格遵照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2021版)》的感染控制標(biāo)準(zhǔn)操作流程(1A)。?HCV現(xiàn)癥感染的血液透析患者,在接受DAA治療結(jié)束時,治療結(jié)束后12周以及治療結(jié)束后24周進行高敏的HCVRNA檢測(檢測下限為≤15IU/mL),3次檢測HCVRNA均檢測不到后可進入普通透析室/區(qū)進行透析(2C)。?HCV既往感染的血液透析患者(抗-HCV陽性,但HCVRNA陰性或低于檢測下限),建議連續(xù)3次進行高敏的HCVRNA檢測(檢測下限為≤15IU/mL),每次間隔12周,3次檢測HCVRNA均檢測不到后可進入普通透析室/區(qū)進行透析(2C)。腎移植患者HCV感染的治療和管理9.1腎移植受者HCV感染的抗病毒治療時機?所有等待腎移植的HCV感染者推薦在移植前或移植后進行抗病毒治療(1A)。9.2HCV感染者供腎的使用?推薦對所有腎移植供者進行抗-HCV和HCVRNA檢測(1A)。?推薦HCV感染的供腎用于所有潛在的腎移植受者,無論受者是否感染HCV(1C)。?HCV陰性受者接受HCV感染的供腎,應(yīng)在移植術(shù)后盡早進行預(yù)防性抗病毒治療(2C)。9.3腎移植患者HCV感染治療方案?對于腎移植術(shù)后的HCV感染者以及接受HCVRNA陽性供腎的HCV陰性受者,推薦索磷布韋/維帕他韋(基因1～6型),來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型),艾爾巴韋/格拉瑞韋(基因1、4型),治療劑量與普通人群相同,無需調(diào)整(1A)。HCV相關(guān)性腎病的診斷和治療10.1HCV-GN臨床及病理類型10.1.1混合型冷球蛋白血癥腎小球腎炎(CGN)10.1.2非冷球蛋白血癥腎小球腎炎(nCGN)10.2腎活檢的指征和時機10.3HCV-GN的治療?所有HCV-GN患者均應(yīng)接受抗病毒治療(1A)。?對于腎功能穩(wěn)定和(或)伴有非腎病性蛋白尿的HCV-GN患者,采用DAA方案進行初始治療(1C)。?對于重度冷球蛋白血癥或快速進展腎衰竭的HCV-GN患者,推薦DAA治療的同時應(yīng)用免疫抑制劑和(或)血漿置換治療。腎病綜合征應(yīng)根據(jù)不同特征包括腎功能不全、病理損傷急慢性程度進行個體化治療。腎病綜合征和規(guī)范DAA治療未能改善且組織學(xué)呈活動性HCV-GN,推薦DAA治療基礎(chǔ)上加用免疫抑制治療；利妥昔單抗可作為一線免疫抑制劑使