疾病的分子生物學(xué)演示文稿

疾病的分子生物學(xué)演示文稿2023/6/41當(dāng)前第1頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)遺傳病基因病染色體病單基因病多基因病指生殖細(xì)胞或受精卵的遺傳物質(zhì)發(fā)生突變或畸變所引起的疾病。多基因病是一種異質(zhì)性疾病，是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而形成的一種特殊生命過(guò)程，伴組織器官形態(tài)、代謝和功能的改變。遺傳因素環(huán)境因素染色體病苯酮尿癥糖尿?。ㄉ倌晷停┫詽儚?qiáng)性傳染病維C缺乏癥唇裂腭裂強(qiáng)直性脊椎炎高血壓病結(jié)核病當(dāng)前第2頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)人類(lèi)疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管、高血壓等發(fā)生和發(fā)展都涉及到有關(guān)蛋白質(zhì)及其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)、功能和相互作用異常。疾病本質(zhì)是蛋白質(zhì)功能紊亂，是各種原因引起蛋白質(zhì)質(zhì)和量的改變?；蚪Y(jié)構(gòu)與表達(dá)異常與疾病2023/6/43當(dāng)前第3頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)基因結(jié)構(gòu)的改變；受細(xì)胞調(diào)節(jié)因素或其它因素影響使基因表達(dá)發(fā)生改變；外來(lái)的致病基因；蛋白質(zhì)翻譯后加工及降解發(fā)生變化。疾病產(chǎn)生的分子機(jī)制2023/6/44當(dāng)前第4頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)第一節(jié)基因結(jié)構(gòu)改變與疾病

一、基因突變二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng)三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病

2023/6/45當(dāng)前第5頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)自發(fā)性復(fù)制錯(cuò)誤堿基脫落或部分脫落活性氧族物理因素紫外線(xiàn)電離輻射化學(xué)因素烷化劑堿基類(lèi)似物修飾劑DNADNA突變的原因病原生物基因的整合2023/6/46當(dāng)前第6頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)一、基因突變的類(lèi)型點(diǎn)突變是單個(gè)堿基的替換缺失是一個(gè)或多個(gè)核苷酸的丟失插入是一個(gè)或多個(gè)核苷酸的增加倒位是一段核苷酸序列染色體位置的改變基因突變還分為配子突變與體細(xì)胞突變動(dòng)態(tài)突變指串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)隨世代的傳遞而改變2023/6/47當(dāng)前第7頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)脆性X綜合癥強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良3′非翻譯區(qū)CTG拷貝數(shù)過(guò)度增加；Huntington舞蹈病編碼區(qū)CAG拷貝數(shù)過(guò)度增加；Friedreich共濟(jì)失調(diào)癥內(nèi)含子CAA拷貝數(shù)過(guò)度增加。CCG拷貝數(shù)過(guò)度增加2023/6/48當(dāng)前第8頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)脆性X綜合征

“CCG”重復(fù)發(fā)生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5′非翻譯區(qū)，拷貝數(shù)不穩(wěn)定。

8~50拷貝(正常人)52~200拷貝(攜帶者)200~1000拷貝(患者)2023/6/49當(dāng)前第9頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)（一）遺傳密碼突變二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng)1.錯(cuò)義突變(missensemutation)2.無(wú)義突變(nonsensemutation)3.同義突變(consensemutation)4.移碼突變(frame-shiftmutation)2023/6/410當(dāng)前第10頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)1.錯(cuò)義突變（missensemutation）指DNA改變后mRNA中相應(yīng)密碼子發(fā)生改變,編碼另一種氨基酸,使蛋白質(zhì)中的氨基酸發(fā)生改變。

有些錯(cuò)義突變不影響蛋白質(zhì)或酶的生物活性,不表現(xiàn)出明顯的表型效應(yīng)。2023/6/411當(dāng)前第11頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2.無(wú)義突變(nonsensemutation)UUA(亮氨酸)UAAUAC(酪氨酸)UAGUAG、UGA、UAA終止密碼子2023/6/412當(dāng)前第12頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)3.同義突變(synonymousmutation)：密碼子發(fā)生改變,所編碼的氨基酸不變。例如：CUU

CUC

CUG→亮氨酸2023/6/413當(dāng)前第13頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)4.移碼突變一個(gè)或多個(gè)（非三個(gè)）堿基發(fā)生缺失或插入引起閱讀框變化2023/6/414當(dāng)前第14頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)（二）基因突變影響hnRNA剪接

基因突變發(fā)生在hnRNA一級(jí)結(jié)構(gòu)上特定的剪接位點(diǎn)，形成新的剪接位點(diǎn)或使正常剪接位點(diǎn)消失，導(dǎo)致hnRNA剪接錯(cuò)誤，產(chǎn)生異常的mRNA，最終產(chǎn)生異常的蛋白表達(dá)產(chǎn)物，導(dǎo)致疾病發(fā)生。2023/6/415當(dāng)前第15頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)真核生物基因的剪接位點(diǎn)：由內(nèi)含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及內(nèi)含子和外顯子內(nèi)的其它調(diào)控元件共同決定。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing?是否2023/6/416當(dāng)前第16頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)CFTRproteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2PlasmaticmembraneNormalsplicingAberrantsplicingmRNACFTRExonsCFTRexon9aberrantsplicing2023/6/417當(dāng)前第17頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病

結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)。2023/6/418當(dāng)前第18頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)鐮刀形細(xì)胞貧血癥2023/6/419當(dāng)前第19頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)當(dāng)前第20頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)20世紀(jì)初到80年代，由于技術(shù)限制，生物大分子缺陷所導(dǎo)致的疾病的早期研究成果基本上來(lái)自于對(duì)單基因罕見(jiàn)遺傳性疾病的研究，這些研究為常見(jiàn)病的分子機(jī)制的研究打下了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，并開(kāi)發(fā)和積累了相應(yīng)的技術(shù)能力。這些疾病中最常見(jiàn)的包括：代謝酶類(lèi)缺陷血紅蛋白病其他基因缺陷導(dǎo)致的疾病第二節(jié)單基因病的發(fā)病機(jī)制2023/6/4當(dāng)前第21頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)單基因病的特點(diǎn)：易于通過(guò)生化手段分析常具有組織特異性易于推斷其可能的致病蛋白的特點(diǎn)遺傳單純性使得研究在缺少技術(shù)儲(chǔ)備的條件下可以獲得重要成果。2023/6/4當(dāng)前第22頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)常見(jiàn)單基因病疾病名稱(chēng)發(fā)病頻率(‰)遺傳方式致病基因典型癥狀血友病A0.1X連鎖凝血因子Ⅷ不規(guī)則出血血友病B0.03X連鎖凝血因子Ⅸ不規(guī)則出血杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良0.3X連鎖肌營(yíng)養(yǎng)因子肌萎縮貝氏肌營(yíng)養(yǎng)不良0.05X連鎖肌營(yíng)養(yǎng)因子肌萎縮脆性X綜合征0.5X連鎖FMR1智力障礙舞蹈病0.5常染色體顯性舞蹈病因子癡呆神經(jīng)纖維0.4常染色體顯性NF-1,2癌變珠蛋白生成障礙性貧血0.05常染色體隱性珠蛋白基因簇貧血鐮刀細(xì)胞貧血0.1常染色體隱性β珠蛋白基因貧血,局部缺血苯丙酮酸尿0.1常染色體隱性苯丙氨酸羥基化酶無(wú)苯丙酮酸代謝能力囊性纖維化0.4常染色體隱性CFTR進(jìn)行性肺損傷及其他

當(dāng)前第23頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)一、代謝酶類(lèi)缺陷（一）苯丙酮尿癥1934年發(fā)現(xiàn)，患兒智力低下，尿中含有大量苯丙酮酸，認(rèn)為可能與苯丙氨酸代謝酶類(lèi)缺陷有關(guān)。1953年，證明是由于苯丙氨酸羥化酶缺陷引起。苯丙氨酸羥化酶基因被克隆，發(fā)現(xiàn)酶缺陷的主要原因是基因的錯(cuò)義突變、缺失、剪接突變。治療：早期可通過(guò)控制苯丙氨酸的攝入量來(lái)緩解。2023/6/4當(dāng)前第24頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)蛋白質(zhì)苯丙氨酸酪氨酸3、4-二羥苯丙氨酸黑色素苯丙酮酸苯丙酮尿苯丙氨酸羥化酶缺乏（苯丙酮尿癥）腎酪氨酸酶缺乏（白化病）

苯丙氨酸代謝圖解發(fā)育障礙當(dāng)前第25頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)【臨床表現(xiàn)】

雜合子患者，正常情況下體癥并不明顯，但在某些誘導(dǎo)因子（氧化劑類(lèi)藥物或感染）作用時(shí)，溶血出現(xiàn)加劇。屬于X伴性連鎖遺傳病。ChromosemeXXq28qp

G6PD位于Xq28，基因占有18.5kb的區(qū)域，編碼的成熟mRNA長(zhǎng)度2269bp，翻譯出的肽鏈約59KD?！景l(fā)病機(jī)制】

基因的點(diǎn)突變G6PD缺陷溶血（二）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷

當(dāng)前第26頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)（二）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷G6PD缺陷有400余種變異，其中56種的確切位點(diǎn)已知，大多數(shù)涉及氨基酸替代并引起酶活的部分喪失。氨基端突變癥狀較輕，羧基端突變酶活喪失較多。如果這個(gè)重要的代謝酶活性完全喪失，個(gè)體將不可能正常發(fā)育到出生。2023/6/4當(dāng)前第27頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)二、血紅蛋白病

是一類(lèi)典型的單基因突變作為病因最好的例證。血紅蛋白(hemoglobin,Hb)

其分子所涉及到的兩個(gè)主要基因座位上，至少已證明有超過(guò)500種不同類(lèi)型的基因突變，其中90%以上屬于單核苷酸突變。這些突變引起了許多完全不同的表型：鐮狀細(xì)胞貧血、高鐵血紅蛋白血癥珠蛋白生成障礙性貧血2023/6/4當(dāng)前第28頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)二、血紅蛋白?。ㄒ唬┭t蛋白分子及其基因血紅蛋白珠蛋白血紅素2×α鏈2×β鏈有功能的血紅蛋白分子：將氧氣從肺泡帶到各種組織。2023/6/4當(dāng)前第29頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)二、血紅蛋白?。ㄒ唬┭t蛋白分子及其基因α基因簇，16pter→p13.2α-LCR（α位點(diǎn)控制區(qū)）Ψζ1ζ2Ψα2Ψα1α2α1θβ基因簇，11pter→p15.4β-LCR（β位點(diǎn)控制區(qū)）εGγAγψβδβ當(dāng)前第30頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)人α-珠蛋白基因簇及α珠蛋白基因結(jié)構(gòu)當(dāng)前第31頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)人β-珠蛋白基因簇及β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)

當(dāng)前第32頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)從胚胎到成人珠蛋白表達(dá)變化

612182436出生612182430(Wk)5040302010%αβγζεδ人類(lèi)的血紅蛋白在個(gè)體發(fā)育的不同時(shí)期具有多種組成形式。當(dāng)前第33頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)二、血紅蛋白?。ǘ┭t蛋白變異性疾病不穩(wěn)定血紅蛋白引起的貧血過(guò)快氧化造成的高鐵血紅蛋白血癥（HbM）伴有紅細(xì)胞增多的異常血紅蛋白病鐮狀細(xì)胞病

在血紅素結(jié)合區(qū)域或構(gòu)象維持的關(guān)鍵氨基酸殘基，以及亞單位結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生氨基酸替代的基因突變，導(dǎo)致Hb對(duì)氧的親和力改變。

當(dāng)前第34頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)珠蛋白的血紅素口袋血紅素紅細(xì)胞過(guò)早的被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除貧血Anemia1.

不穩(wěn)定Hb引起的貧血（AnemiainducedbyinstabilityofHb）無(wú)血紅素的珠蛋白在紅細(xì)胞內(nèi)沉積輕者重者直接引起溶血任何基因突變，如果造成血紅素口袋周?chē)陌被崽娲蛉笔В绊懷t素和珠蛋白的結(jié)合能力，都可能造成該變化。已有100多種不穩(wěn)定Hb被鑒定，其中3/4發(fā)生在珠蛋白β基因。當(dāng)前第35頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)【臨床表現(xiàn)】

先天性家族性紫紺【發(fā)病機(jī)制】

由于血紅素口袋周?chē)陌被釟埢惶娲?，產(chǎn)生多出一個(gè)配位鍵，使血紅素中Fe2+過(guò)快變成Fe3+，處于脫氧狀態(tài)而不能結(jié)合氧。2.高鐵血紅蛋白血癥（Methemoglobinemia,HbM）當(dāng)前第36頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)▲1種珠蛋白突變?chǔ)骆淰al→Glu

谷氨酸的游離羧基+Fe2+結(jié)合

Fe3+高鐵Hb

▲6種珠蛋白突變His→Tyr

酪氨酸側(cè)鏈羥基+Fe2+穩(wěn)定的配位鍵失去攜氧功能Fe3+高鐵Hb當(dāng)前第37頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)

Hb構(gòu)象變化和對(duì)氧親合力↑

能引起Hb氧親和力高的基因突變有50多種，常見(jiàn)基因突變類(lèi)型：▲位于α1β2（或α2β1）亞基接觸面的氨基殘基發(fā)生了取代；▲β珠蛋白肽鏈羧基端和2，3-磷酸甘油酸結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生了氨基酸取代；▲血紅素口袋四周的氨基酸被取代。3.伴有紅細(xì)胞增多的異常血紅蛋白病（Abnormalhemoglobinsyndromewitherythrocytosis）Hb對(duì)氧親合力↑氧離曲線(xiàn)左移Hb釋放氧↓組織缺氧代償性RBC增多癥RBC生成↑當(dāng)前第38頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)

4.鐮狀紅細(xì)胞貧血（Sicklecellanemia）

珠蛋白第6位Glu

→Val，產(chǎn)生HbS。

相對(duì)缺氧

▲純合子HbSHbS形成束狀結(jié)構(gòu)合并為纖維束

RBC膜變形成為鐮狀腹痛和肌肉、骨骼疼痛、病變組織壞死脾臟血液的粘滯度↑、低氧程度↑鐮狀RBC破壞

▲雜合子HbSRBC內(nèi)HbS<40%、RBC壽命正常，但嚴(yán)重低氧時(shí)

RBC會(huì)發(fā)生鐮狀化。當(dāng)前第39頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)當(dāng)前第40頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)二、血紅蛋白?。ㄈ〩b表達(dá)減少或缺失-地中海貧血（MediteraneanAnemia）2023/6/4珠蛋白基因合成產(chǎn)物的減少，稱(chēng)為α+和β+地中海貧血；珠蛋白產(chǎn)物的完全缺失，稱(chēng)為α0和β0地中海貧血。當(dāng)前第41頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)β地中海貧血發(fā)生的分子機(jī)制類(lèi)型機(jī)制表型易患群體缺失融合蛋白HbLepore:7K缺失→融合蛋白β0,βLepore意大利珠蛋白基因缺失619bp缺失β0

印度

RNA合成缺失

RNA剪接缺失內(nèi)含子1剪接受位異常AG→GGβ0

非洲啟動(dòng)子突變ATA框突變：ATAA→GTAAβ+

日本

RNA加帽位點(diǎn)異常RNA加帽位點(diǎn)突變：A→Cβ+

亞洲多A信號(hào)缺陷AATAAA→AACAAAβ+

非洲無(wú)功能RNA

無(wú)義突變密碼子39：CAG→UAGβ0

地中海密碼子16的單bp缺失：UGGGGCAAG

移碼突變GUGAAG→UGGGCAAGGUGA（終止）β0

印度改變剪接的編碼區(qū)突變中性突變密碼子24：GGU→GGAβ+

非洲錯(cuò)義突變密碼子26：GAG→AAGβ+

東南亞當(dāng)前第42頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)基因突變類(lèi)型異常Hb氨基酸變化臨床特征

錯(cuò)義突變

HbShuangfengα27Glu→Lys(GAG→AAG)不穩(wěn)定Hb病

HbSβ6Glu→Val(GAG→GUG)鐮刀型細(xì)胞貧血HbBibbaα136Leu→Pro(CUG→CCA不穩(wěn)定Hb病

無(wú)義突變

HbMckeesRocksβ145Tyr→終止(UAU→UAA)不穩(wěn)定Hb病

終止密碼突變

HbConstantSpringα142UAA→CAA------α-地貧(延長(zhǎng)：142Gln------173UAA)

密碼子缺失

HbGunHillβ91～95缺失不穩(wěn)定Hb病

密碼子插入

HbGradyα118與119間插入3個(gè)氨基酸無(wú)明顯癥狀

移碼突變

HbTakβ147UAA→ACUAA---不穩(wěn)定Hb病---158UAA(Thr)

融合突變

HbLepore-Bostonδ87(Gln)-β116(His)β-地貧HbKenyaγ81(Leu)-β86(Ala)β-地貧當(dāng)前第43頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)三、其他基因缺陷導(dǎo)致的疾?。ㄒ唬┘I(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchennemusculardystrophy,DMD）杜興氏癥；DMD我國(guó)發(fā)生率1/3500，致病基因DMD已定位于，包含100個(gè)外顯子，覆蓋2300kb，編碼3685aa肌營(yíng)養(yǎng)素：dystrophin，在橫紋肌、平滑肌、心肌細(xì)胞中表達(dá)，是細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)膜蛋白。具有4個(gè)結(jié)構(gòu)域；65%患者由于DMD基因缺失引起，提示大型基因容易受到染色體重排的影響而失活；程度較輕的貝克氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（BMD），也由于DMD基因片段缺失引起，但由于缺失未能造成下游基因讀碼框的改變，保留了下游蛋白質(zhì)的部分功能。發(fā)病率可能近1/30000。當(dāng)前第44頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)DMD于學(xué)齡前發(fā)病（多5~6歲），患兒由于肌肉萎縮、無(wú)力而導(dǎo)致行走困難，走路呈鴨行步態(tài)，腰椎前凸，從臥位站立過(guò)程中出現(xiàn)高爾斯氏征。多數(shù)伴肌肉假性肥大（并非肌肉發(fā)達(dá),而是有脂肪組織浸潤(rùn)），尤以腓腸肌突出，亦可見(jiàn)翼狀肩胛?；純阂话?2歲前下肢癱瘓，心肌受損，20歲左右因心肌功能和呼吸能力喪失而死亡。BMD發(fā)病較晚，在約20歲發(fā)病，臨床表現(xiàn)與DMD相似，但病程緩慢，心肌很少受損，一般可以生育并活到高齡。當(dāng)前第45頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)三、其他基因缺陷導(dǎo)致的疾?。ǘ┠倚岳w維化（cysticfibrosis）

囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTCR)的基因突變所致，產(chǎn)生缺陷型蛋白，致使氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，黏液在呼吸道黏膜內(nèi)淤滯，黏膜形成囊性增生，造成呼吸道堵塞；因反復(fù)感染，導(dǎo)致患者呼吸衰竭而死亡。當(dāng)前第46頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)將重組CFTCR基因cDNA-病毒載體，用涂布鼻腔、或噴霧吸入氣管及肺部等方法，轉(zhuǎn)入患者呼吸道上皮細(xì)胞中，獲得正常CFTCR基因的表達(dá)，糾正Cl＋轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，減少黏液分泌。GenetherapyofCF當(dāng)前第47頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)三、其他基因缺陷導(dǎo)致的疾病（三）亨廷頓?。℉untington’sdisease）舞蹈病，以緩慢起病、進(jìn)展的舞蹈病、癡呆為特征?；疾÷始s為5/10萬(wàn)。影響紋狀體和大腦皮質(zhì)；常染色體顯性遺傳??；典型在30－50歲才出現(xiàn)癥狀；本病目前尚無(wú)法治愈，通常在起病后10－20年死亡。4號(hào)染色體短臂4p16.3的Huntingtin基因突變所致，基因產(chǎn)物為CAG三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增產(chǎn)生Huntingtin蛋白；正常人為11－34個(gè)CAG重復(fù)序列，HD為40個(gè)以上。當(dāng)前第48頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)

血友病(Hemophilia)是一組遺傳性凝血活酶生成障礙引起的出血性疾病。包括血友病A、血友病B、血友病C；前兩者為X連鎖隱性遺傳，后者為常染色體不完全隱性遺傳。

發(fā)病率5～10/10萬(wàn)，出生嬰兒發(fā)生率1/5000，血友病A占85%

我國(guó)發(fā)病率2.7／10萬(wàn)，血友病A占80%第三節(jié)血友病當(dāng)前第49頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)病因及遺傳規(guī)律

血友病A血友病BFⅧ:C基因位于Xq28FⅨ基因位于Xq27

基因缺陷

FⅧ:C/FⅨ合成障礙內(nèi)源性凝血活酶生成障礙出血

50當(dāng)前第50頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)維多利亞女王這就是歷史上著名的血友病A家系，其第一代致病基因攜帶者為19世紀(jì)英國(guó)的維多利亞女王，致病基因通過(guò)通婚而傳到歐洲多個(gè)國(guó)家的皇室成員，因此，血友病A又被稱(chēng)為“皇室病”。當(dāng)前第51頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)病因及遺傳規(guī)律因?yàn)槟行灾缓粋€(gè)致病基因(XhY)即患血友病（A，B），而女性只含一個(gè)致病基因(XHXh)并不患病而只是攜帶致病基因，她必須同時(shí)含有兩個(gè)致病基因(XhXh)才會(huì)患血友?。ˋ，B）52當(dāng)前第52頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)病因及遺傳規(guī)律X性連隱性遺傳性疾病男性患病，女性傳遞53當(dāng)前第53頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)遺傳規(guī)律54當(dāng)前第54頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)血熱熾感關(guān)節(jié)腫大關(guān)節(jié)變形當(dāng)前第55頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)臨床表現(xiàn)

重型FⅧ:C活性＜1％；肌肉關(guān)節(jié)自發(fā)性出血，血腫中型FⅧ:C活性1％-5%；小手術(shù)后可嚴(yán)重出血，偶有自發(fā)性出血輕型FⅧ:C活性5％-25％；手術(shù)或輕度外傷大出血56當(dāng)前第56頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)第四節(jié)糖尿病

diabetesmellitus公元前2世紀(jì)“黃帝內(nèi)經(jīng)”已有“消渴”的認(rèn)識(shí)1665年，小便多的病，希臘人又叫Diabetes（彎彎的泉水）1675年，英國(guó)William發(fā)現(xiàn)尿甜，加Mellitus（甜蜜）1889年，德國(guó)Mollium觀(guān)察胰消化功能時(shí)，切除狗胰腺，其尿招惹成群蒼蠅，該病與胰腺有關(guān)。1921年，加拿大Banting于多倫多在胰腺提取了一種激素，導(dǎo)致該病的明確。

57當(dāng)前第57頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)lobalPrGojectionsfortheDiabetesEpidemic:2003–2025(millions)25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.998%World2003=189million2025=324million增加72％81.8156.191%北美中美南美非洲歐洲亞州18.235.997%中東大洋洲當(dāng)前第58頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)世界糖尿病患者人數(shù)排名和發(fā)展趨勢(shì)12345678910印度中國(guó)美國(guó)俄聯(lián)邦日本巴西印度尼西亞巴基斯坦墨西哥Ukraine所有其他國(guó)家19.416.013.98.96.34.94.54.33.83.649.7印度中國(guó)美國(guó)巴基斯坦印度尼西亞俄聯(lián)邦墨西哥巴西埃及日本所有其他國(guó)家57.237.621.914.512.412.211.711.68.88.5103.6排名國(guó)家國(guó)家1995

(百萬(wàn))2025

(百萬(wàn))KingH,etal.DiabetesCare1998;21:1414–31.當(dāng)前第59頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)中國(guó)：糖尿病患病率IGT患病率

1980年：0.67%

1994年：2.51%2.5%

1996年：3.21%4.76%

2000年：6%

2002年：10.6%10.9%（改標(biāo)準(zhǔn)）

2008年：9.74％15.5％

2010年：10％(18歲以上)

增速遠(yuǎn)超預(yù)期！估算：糖尿病現(xiàn)患者9240萬(wàn)，糖尿病前期1.482億！當(dāng)前第60頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)

糖尿病是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由于胰島素分泌或作用的缺陷，或兩者同時(shí)存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂。久病可引起多系統(tǒng)損害，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂。當(dāng)前第61頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)病因

遺傳環(huán)境因素自身免疫胰島素分泌缺陷胰島素作用缺陷當(dāng)前第62頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)糖尿病分類(lèi)

糖尿病病因?qū)W分類(lèi)（1997，ADA建議）（一）1型糖尿?。˙細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)不足）

1.免疫介導(dǎo)（急發(fā)型、緩發(fā)型）

2.特發(fā)性（二）２型糖尿?。ㄒ葝u素分泌不足伴胰島素抵抗）當(dāng)前第63頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)Ⅰ型糖尿病

Ⅰ型糖尿病(IDDM)為兒童及青少年最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，一旦發(fā)病需終生注射胰島素．其急慢性并發(fā)癥是兒童及其成年后致死和致殘的主要原因。不同國(guó)家Ⅰ型糖尿病的患病率有較大的不同，Ⅰ型糖尿病大約占總糖尿病患者的5%至10%，大多數(shù)糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病。當(dāng)前第64頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)Ⅱ型糖尿病90～95%為Ⅱ型糖尿病。

胰島素抵抗

胰腺代償分泌使血糖水平維持在較為正常的范圍內(nèi)。失代償后，胰島素分泌模式開(kāi)始出現(xiàn)異常，進(jìn)餐后更加明顯，使葡萄糖在血液中蓄積，血糖水平超出正常范圍，引起Ⅱ型糖尿病。

體重增加、體育活動(dòng)減少，Ⅱ型糖尿病中的這種情況會(huì)進(jìn)行性加重。

當(dāng)前第65頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2型糖尿病相關(guān)基因1.胰島素基因1.1胰島素分子上的某一個(gè)氨基酸被代替，而此氨基酸對(duì)胰島素的生物活性起關(guān)鍵性作用1.2胰島素原轉(zhuǎn)換為胰島素的過(guò)程中，正常的咸基殘端被裂開(kāi)。B52突變（苯丙氨酸亮氨酸）INS一級(jí)結(jié)構(gòu)改變----受體結(jié)合障礙。65位（精氨酸非咸性氨基酸）蛋白酶識(shí)別點(diǎn)消失INS加工障礙胰島素原在C肽和B鏈之間斷裂妨礙受體識(shí)別當(dāng)前第66頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2型糖尿病相關(guān)基因2.胰島素受體基因12345678910111213142122胰島素結(jié)合區(qū)富含半胱氨酸區(qū)域選擇性可剪切外顯子前受體胯加工區(qū)酷氨酸激酶信號(hào)肽外顯子胰島素受體基因結(jié)構(gòu)圖當(dāng)前第67頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2型糖尿病相關(guān)基因3.葡萄糖激酶基因1b1c2378910ExonGCK結(jié)構(gòu)示意圖4561a有研究表明，在少年起病成年型病人中發(fā)現(xiàn)了葡萄糖激酶（GCK）基因的改變及該酶活性下降。血糖增高GCK表達(dá)葡萄糖6-磷酸葡萄糖胰島素分泌肝糖元合成當(dāng)前第68頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2型糖尿病相關(guān)基因4.糖原合成酶基因在周?chē)M織對(duì)葡萄糖的非氧化攝取、合成糖原的過(guò)程中，糖原合成酶（GSY）基因產(chǎn)物起到重要作用。這一過(guò)程的受阻可引起周?chē)M織對(duì)胰島素的抵抗，常伴高血壓，并常有明顯的家族遺傳傾向。在2型糖尿病患者GSY基因中發(fā)現(xiàn)了雙核苷酸復(fù)序列多態(tài)性（TG）。它位于19號(hào)染色體載脂蛋白C-2及富含組氨酸的鈣結(jié)合蛋白基因之間，擁有10個(gè)等位基因，雜合度0.82，在2型糖尿病發(fā)病及胰島素抵抗中的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。當(dāng)前第69頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2型糖尿病相關(guān)基因5.載脂蛋白基因群糖尿病患者多合并有血脂和脂蛋白成分的異常，是引起糖尿病血管病變的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。載脂蛋白（Apo）在脂類(lèi)代謝中起重要作用，目前國(guó)際上已從分子生物學(xué)領(lǐng)域?qū)po基因多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了2型糖尿病與ApoA1、C3、B等基因相關(guān)聯(lián)。研究最為深入的當(dāng)屬Apo-B。當(dāng)前第70頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2型糖尿病相關(guān)基因6.線(xiàn)粒體tRNA基因線(xiàn)粒體（mt)基因突變糖尿病是1992年以來(lái)發(fā)現(xiàn)的以母系遺傳、血糖升高，多數(shù)伴耳聾為主要特征的特殊類(lèi)型的糖尿病，占2型糖尿病發(fā)病率的0.5%~1.0%。當(dāng)前第71頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)

1型糖尿病

2型糖尿病

遺傳易感HLA有關(guān)聯(lián)

強(qiáng)

環(huán)境

病毒感染

危險(xiǎn)因素自身免疫ICA、IAA、GAD65

未發(fā)現(xiàn)

機(jī)制

胰島素絕對(duì)不足

胰島素抵抗、分泌缺陷胰腺病理

殘存10%B細(xì)胞

殘存30%B細(xì)胞以上

胰島素

低

釋放延遲；高；低

年齡

青少年

成年人

癥狀

三多一少明顯

不明顯

體型

少肥胖

肥胖/脂分布異常

酮癥

易發(fā)生

不易發(fā)生

治療

胰島素

口服藥；胰島素當(dāng)前第72頁(yè)\共有91頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)