第八講人類基因組計劃與基因安全

第八講人類基因組計劃與基因安全第一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一——揭開生命的奧秘第八講人類基因組計劃與基因安全第二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一1

HGP(HumanGenomeProjects)

簡介人類基因組計劃是由美國科學(xué)家于1985年率先提出、于1990年正式啟動的。美國、英國、法國、德國、日本和我國科學(xué)家共同參與了這一價值達(dá)30億美元的人類基因組計劃。這一計劃旨在為30多億個堿基對構(gòu)成的人類基因組精確測序，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息。人類基因組計劃可以與“曼哈頓原子彈計劃”、“阿波羅”登月計劃媲美，但意義上遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了以上兩個計劃，因為啟動人類基因組計劃的目的是致力于人類的和平、幸福和超過分享。第三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一科學(xué)家的膽略諾貝爾獎獲得者RenatoDulbecco于1986年發(fā)表短文《腫瘤研究的轉(zhuǎn)折點：人類基因組測序》(Science,231:1055－1056)。文中指出：如果我們想更多地了解腫瘤，我們從現(xiàn)在起必須關(guān)注細(xì)胞的基因組?！瓘哪膫€物種著手努力？如果我們想理解人類腫瘤，那就應(yīng)從人類開始?！祟惸[瘤研究將因?qū)NA的詳細(xì)知識而得到巨大推動。”第四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一基因組就是一個物種中所有基因的整體組成人類基因組有兩層意義：——遺傳信息——遺傳物質(zhì)從整體水平研究基因的存在、基因的結(jié)構(gòu)與功能、基因之間的相互關(guān)系。1.1什么是基因組(Genome)1

HGP簡介第五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一人類染色體1.1什么是基因組(Genome)1

HGP簡介第六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一人類是在“進化”歷程上最高級的生物

認(rèn)識自身掌握生老病死規(guī)律疾病的診斷和治療了解生命的起源在人類基因組計劃中，包括對五種生物基因組的研究：大腸桿菌、酵母、線蟲、果蠅和小鼠，稱之為人類的五種“模式生物”。1.2為什么選擇人類的基因組進行研究？1

HGP簡介第七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一1984年12月受美國能源部的委托，主持召開了一個小型會議，討論DNA重組技術(shù)的發(fā)展及測定人類整個基因組的DNA序列的意義。1985年6月，在美國加州舉行了一次會議，美國能源部提出了“人類基因組計劃”的初步草案。1986年6月，在新墨西哥州討論了這一計劃的可行性。隨后美國能源部宣布實施這一草案。1.3HGP的誕生1

HGP簡介第八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一1987年初，美國能源部與國家醫(yī)學(xué)研究院（NIH）為“人類基因組計劃”下?lián)芰藛咏?jīng)費約550萬美元，1987年總額近1.66億美元。同時，美國開始籌建人類基因組計劃實驗室。

1989年美國成立“國家人類基因組研究中心”。諾貝爾獎金獲得者J.Waston出任第一任主任。1990年，歷經(jīng)5年辯論之后，美國國會批準(zhǔn)美國的“人類基因組計劃”于10月1日正式啟動。美國的人類基因組計劃總體規(guī)劃是：擬在15年內(nèi)至少投入30億美元，進行對人類全基因組的分析。1.3HGP的誕生1

HGP簡介第九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一HGP誕生過程中的質(zhì)疑計劃的必要性問題計劃的現(xiàn)實性問題科學(xué)研究領(lǐng)域的選擇問題為什么不選擇基因組小的或有經(jīng)濟意義的生物認(rèn)為“制圖”是在沙漠里建公路，“測序”是把“垃圾”分類，選擇“模式動物”是拼湊“諾亞方舟”。1.3HGP的誕生1

HGP簡介第十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一解碼生命了解生命的起源了解生命體生長發(fā)育的規(guī)律認(rèn)識種屬之間和個體之間存在差異的起因認(rèn)識疾病產(chǎn)生的機制以及長壽與衰老等生命現(xiàn)象為疾病的診治提供科學(xué)依據(jù)。1.4HGP的目的1

HGP簡介第十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一2

HGP的主要任務(wù)遺傳圖譜物理圖譜序列圖譜轉(zhuǎn)錄圖譜第十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一遺傳圖譜-孟德爾的“新生”遺傳圖譜（geneticmap）又稱連鎖圖譜(linkagemap)，它是以具有遺傳多態(tài)性（在一個遺傳位點上具有一個以上的等位基因，在群體中的出現(xiàn)頻率皆高于1%）的遺傳標(biāo)記為“路標(biāo)”，以遺傳學(xué)距離（在減數(shù)分裂事件中兩個位點之間進行交換、重組的百分率，1%的重組率稱為1cM）為圖距的基因組圖。遺傳圖譜的建立為基因識別和完成基因定位創(chuàng)造了條件。第十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一物理圖譜-路標(biāo)與路軌物理圖譜（physicalmap）是指有關(guān)構(gòu)成基因組的全部基因的排列和間距的信息，它是通過對構(gòu)成基因組的DNA分子進行測定而繪制的。繪制物理圖譜的目的是把有關(guān)基因的遺傳信息及其在每條染色體上的相對位置線性而系統(tǒng)地排列出來。基因轉(zhuǎn)錄圖譜-生命的樂譜轉(zhuǎn)錄圖譜是在識別基因組所包含的蛋白質(zhì)編碼序列的基礎(chǔ)上繪制的結(jié)合有關(guān)基因序列、位置及表達(dá)模式等信息的圖譜。第十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一序列圖譜-重中之重隨著遺傳圖譜和物理圖譜的完成，測序就成為重中之重的工作。DNA序列分析技術(shù)是一個包括制備DNA片段化及堿基分析、DNA信息翻譯的多階段的過程。通過測序得到基因組的序列圖譜大規(guī)?；蚪M測序

Megabace測序儀3700測序儀第十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一大規(guī)模測序基本策略逐個克隆法：對連續(xù)克隆系中排定的BAC克隆逐個進行亞克隆測序并進行組裝。全基因組鳥槍法：在一定作圖信息基礎(chǔ)上，繞過大片段連續(xù)克隆系的構(gòu)建而直接將基因組分解成小片段隨機測序，利用超級計算機進行組裝。第十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一運用計算機軟件進行序列拼接第十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一模式生物體的研究通過對進化不同階段的生物體基因組序列的比較，發(fā)現(xiàn)基因組結(jié)構(gòu)組成和功能調(diào)節(jié)的規(guī)律。利用酵母、線蟲、果蠅、大腸桿菌斑馬魚、小鼠等模式生物體進行基因的剔除或轉(zhuǎn)基因的研究，從而在整體水平認(rèn)識基因的功能。大腸桿菌果蠅小鼠線蟲酵母第十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.1對醫(yī)學(xué)的影響發(fā)現(xiàn)新的致病基因發(fā)展一些復(fù)雜疾病的早期基因診斷方法，如“腫瘤基因組解剖計劃”通過基因治療解決傳統(tǒng)方法無法解決的疑難雜癥疾病易感基因的識別及對風(fēng)險人群進行生活方式、環(huán)境因子的干預(yù)人類基因組多樣性與個體化醫(yī)學(xué)第十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義所有的疾病，都可以說是基因病“基因病”概念：基因相關(guān)論：所有疾病都與人類基因有關(guān)；基因修飾論：所有藥物都是通過修飾基因本身結(jié)構(gòu)、改變基因的表達(dá)調(diào)控、影響基因產(chǎn)物的功能而起作用的；人類疾病相關(guān)的基因是人類基因組中結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要的信息。單基因?。?/p>

"定位克隆"和"定位候選克隆"的全新思路，導(dǎo)致了亨廷頓舞蹈病、遺傳性結(jié)腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因的發(fā)現(xiàn)，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎(chǔ)。第二十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義單基因?。骸岸ㄎ豢寺　焙汀岸ㄎ缓蜻x克隆”的全新思路，導(dǎo)致了亨廷頓舞蹈病、遺傳性結(jié)腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因的發(fā)現(xiàn)，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎(chǔ)。多基因疾?。盒难芗膊　⒛[瘤、糖尿病、神經(jīng)精神類疾?。ɡ夏晷园V呆、精神分裂癥）、自身免疫性疾病，是目前疾病基因研究的重點。健康相關(guān)研究是人類基因組計劃的重要組成部分，并于1997年相繼提出了：“腫瘤基因組解剖計劃”、“環(huán)境基因組學(xué)計劃"第二十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3.2HGP與生物技術(shù)基因工程藥物：分泌蛋白（多肽激素，生長因子，趨化因子，凝血和抗凝血因子等）及其受體；診斷和研究試劑產(chǎn)業(yè)：基因和抗體試劑盒、診斷和研究用生物芯片、疾病和篩藥模型；對細(xì)胞、胚胎、組織工程的推動：胚胎和成年期干細(xì)胞、克隆技術(shù)、器官再造。3.3HGP與制藥業(yè)篩選新藥和藥物的靶點，分析藥理過程；進行藥物設(shè)計，對基因蛋白產(chǎn)物的高級結(jié)構(gòu)分析、預(yù)測、模擬藥物作用“口袋”個體化的藥物治療：藥物基因組學(xué)3HGP對人類的重要意義第二十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3.4基因組學(xué)、生物信息學(xué)與新藥研制未來的藥物研究過程將是基于生物信息知識挖掘的過程數(shù)據(jù)處理和關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)藥物作用對象確定靶目標(biāo)分子針對靶目標(biāo)進行合理的藥物設(shè)計3HGP對人類的重要意義第二十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3.5HGP與社會經(jīng)濟發(fā)展生物產(chǎn)業(yè)與信息產(chǎn)業(yè)是一個國家的兩大經(jīng)濟支柱；發(fā)現(xiàn)新功能基因的社會和經(jīng)濟效益；轉(zhuǎn)基因食品；轉(zhuǎn)基因藥物（如減肥藥，增高藥）3HGP對人類的重要意義3.6HGP與生物進化研究生物的進化史，都刻寫在各基因組的“天書”上草履蟲是人的親戚——13億年；人是由300～400萬年前的一種猴子進化來的；人類第一次“走出非洲”——200萬年的古猿；人類的“夏娃”來自于非洲，距今20萬年——第二次“走出非洲”？第二十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用侏羅紀(jì)公園不只是科幻故事第二十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一恐龍化石第二十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用種族選擇滅絕性生物武器各種病毒不斷襲擊了人類。2003年春天席卷全球的“非典”病毒在人類面前不那么人人平等，針對的是新加坡、中國大陸、香港、臺灣等地的中國人，還有加拿大的華人?！胺堑洹辈《舅坪鯇ζ渌褡逄貏e關(guān)照，美國人、日本人、德國人及世界其他民族基本上相安無事，死亡率很低甚至出現(xiàn)零死亡率。

“非典”可能來自于基因武器？

第二十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用種族選擇滅絕性生物武器只需20克超級基因武器，就足以使60億地球人死于非命。英國生物學(xué)家斷言，基因武器的問世不會晚于2010年。為此，他們向全球發(fā)出強烈呼吁，各國政府有必要采取緊急措施，以制止基因武器的研制與擴散。人類千萬不能打開基因武器這只“潘多拉匣子”，基因武器一旦問世，人類將面臨巨大的災(zāi)難新浪網(wǎng)2002年9月26日第二十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用基因預(yù)測與基因歧視基因預(yù)測將使我們和我們的家庭在完全沒有病的情況下總感到有病，從而蒙受心理和精神上的傷害。基因預(yù)測將搗毀子預(yù)防醫(yī)學(xué)費用急劇增長和擴大疾病人群范圍?；蝾A(yù)測將使一些人遭受基因歧視。所謂基因歧視是指單獨基于個人基因構(gòu)造與正?；蚪M的不同，而歧視該個人或其他家庭成員。在基因上易患癌癥、心臟病和其他病癥的人，極有可能在就業(yè)、提升、人壽保險和其他選擇上遭到拒絕；在愛情、婚姻和社交方面也必然會遇到無法克服的障礙，基因歧視將使一些人處于弱勢地位，受到不公平的對待。第二十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用基因與個人隱私DNAReport我這輩子沒戲了！基因注定論？個人隱私！第三十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用基因干預(yù)隨著人類基因全圖的破譯，我們可以通過基因技術(shù)實現(xiàn)對人類基因的操作，設(shè)計未來的寶寶。但基因干預(yù)技術(shù)一旦失控，后果不堪設(shè)想。人類對自然的改造已導(dǎo)致了生態(tài)平衡、環(huán)境危機。人對自身的改造是否也會重蹈覆轍？科學(xué)家認(rèn)為基因刪除將象從計算機硬盤上刪除的文件一樣無法恢復(fù)，以不可逆的方式改變?nèi)祟惖幕驇鞂⑹治ｋU。第三十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用基因干預(yù)刪除所謂的“壞基因”會耗盡人類的基因庫，減少人類基因的多樣性。人類基因的多樣性是千萬年來生物進化的結(jié)果，代表著對未來的儲備，我們不知道人類為了會面臨怎樣的生存環(huán)境，我們需要這個基因庫來適應(yīng)為了環(huán)境的變化。而基因刪除的結(jié)果將會人類基因庫狹小，勢必減少人類未來的進化選擇空間。而且基因的功能是多維度、多層面的，其復(fù)雜性遠(yuǎn)非今天急功近利的人類能夠想象的。第三十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用基因干預(yù)世界上許多杰出的人才都存在著這樣或那樣的生理缺陷。俄國著名遺傳學(xué)家符拉基米爾.埃夫羅伊姆松有3種病癥：馬氏綜合癥、莫里斯綜合癥（多為女性，貌美驚人，無與倫比的才干以及充沛的精力）和狂燥綜合癥（常伴隨名人，如梵高、托爾斯泰、舒曼、果戈里、海明威等）；顯然，假如我們刪除了這些基因，這些天才任務(wù)的才華會不會也隨著“壞”基因一起埋葬掉？我們這個群星燦爛的世界會不會因此而邊得黯然失色，毫無光彩呢？再說，我們根據(jù)什么標(biāo)準(zhǔn)判斷基因的好壞呢？而且科學(xué)本身就具有不確定性。第三十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用目前，全球激烈爭奪的約三萬九千個基因?qū)＠?，美國已獲得其中的百分之五十九約二萬三千個。也就是說，其它國家今后要開發(fā)基因藥物，很可能要花巨資向美國購買基因?qū)＠?。早?000年6月8日，日本科學(xué)家就將已認(rèn)定出約一千個與腦血栓有關(guān)的人體基因申請了國際專利，下一步將詳細(xì)分析這些基因的作用，并把研究成果應(yīng)用于開發(fā)腦血栓診斷方法和治療藥物。基因搶奪———人類進入新世紀(jì)門的一場新的“圈地”運動正在瓜分人類有限的基因資源，獲取基因效率最高和數(shù)量最多的企業(yè)，將利用其基因?qū)＠麃韷艛辔磥砩锖椭扑幑I(yè)市場。信息技術(shù)界巨子比爾．蓋茨預(yù)言，下一個創(chuàng)造出更大財富的人將出現(xiàn)在基因領(lǐng)域?；?qū)＠蛸Y源掠奪戰(zhàn)第三十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用生一個聰明、；漂亮、健康的孩子，一直是人類追求的夢想。優(yōu)生是人類永遠(yuǎn)無法割舍的情結(jié)。那么，1我們根據(jù)什么來確定一些性狀比其他性狀更需要改進？我們依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)是什么？若我們用的是我們這個時代瀑布認(rèn)同的價值觀，這樣就存在著把歷史的、相對的價值絕對化，并從生物上加以固定的危險。人類對大自然的改造已經(jīng)導(dǎo)致了生物物種多樣性的減少，人類對自身的改造會不會導(dǎo)致人種多樣性的消失。3當(dāng)代人對后代人的價值強制會不會對后代的生存構(gòu)成威脅，影響代際公平。設(shè)計嬰兒與代際公平第三十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一3HGP對人類的重要意義3.5HGP帶來的負(fù)面作用設(shè)計嬰兒一生下來就被置于先天預(yù)制的價值期待中，遭受與眾不同的生活境遇，這對他公平嗎？這構(gòu)不構(gòu)成對他的生活權(quán)利的侵犯？一個人的生活究竟應(yīng)該由他自己作出選擇，還是別人包辦代替？一個人為滿足別人的而出生，他的主體地位和人的尊嚴(yán)在哪里？人的出生是一個神秘隨機的偶然事件，所以人對自己的出生往往是沒有什么可抱怨的。但設(shè)計嬰兒不同，他打上了認(rèn)為設(shè)計的文化痕跡，后代人會不會抱怨我們太自私、太功利，作出了錯誤的選擇，違背他們的意愿呢？設(shè)計嬰兒與代際公平第三十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一4HGP進展與未來整個完成的時間提前到了2003年，比原計劃提前了兩年。而原訂于2001年完成的人類基因組的基本構(gòu)圖也提前一年，在2000年6月26日由美國總統(tǒng)克林頓與英國首相布萊爾通過衛(wèi)星傳送，聯(lián)合宣布:經(jīng)過10年的努力，并付出數(shù)十億美元的代價后，人類有史以來第一個基因組革命終于完成了，這一天成為人類歷史上“值得載入史冊的一天”。第三十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一美國能源部2006年4月緊接著人類基因組計劃之后提出的又一認(rèn)識生命的十年宏偉規(guī)劃第三十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一生物信息數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長39第三十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一5我國對人類基因組計劃的貢獻(xiàn)1994年，我國于啟動HGP，最初由國家自然科學(xué)基金會和863高科技計劃的支持下，先后啟動了“中華民族基因組中若干位點基因結(jié)構(gòu)的研究”和“重大疾病相關(guān)基因的定位、克隆、結(jié)構(gòu)和功能研究”；1998年在國家科技部的領(lǐng)導(dǎo)和牽線下，1998年在上海成立了南方基因中心；1999年在北京成立了北方人類基因組中心；1999年7月在國際人類基因組注冊，得到完成人類3號染色體短臂上一個約30Mb區(qū)域的測序任務(wù)，該區(qū)域約占人類整個基因組的1％。第四十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一國際人類基因組

測序任務(wù)分配情況第四十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一人類基因組1%測序計劃1999年9月1日：國際公共領(lǐng)域測序計劃接納中國，楊煥明教授領(lǐng)回任務(wù)；1999年11月12日：科技部中國生物工程開發(fā)中心、中科院生命科學(xué)和生物技術(shù)局、“863”計劃生物領(lǐng)域?qū)＜椅瘑T會召開“參加國際人類基因組計劃并完成1%基因組測序工作”專家討論會，決定“863”計劃出資3000萬元，中科院出資1000萬元；1999年11月29日：科技部下達(dá)對國家人類基因組北、南方研究中心和中國科學(xué)院遺傳所撥款通知，中科院同時下達(dá)專項經(jīng)費。楊煥明博士第四十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一6HGP對生物信息學(xué)提出挑戰(zhàn)隨著實驗數(shù)據(jù)和可利用信息急劇增加，信息的管理和分析成為HGP的一項重要的工作發(fā)現(xiàn)生物學(xué)規(guī)律，解讀生物遺傳密碼認(rèn)識生命的本質(zhì)研究基因組數(shù)據(jù)之間的關(guān)系分析現(xiàn)有的基因組數(shù)據(jù)利用數(shù)學(xué)模型和人工智能技術(shù)第四十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一隨著HGP的順利實施，科學(xué)家們又面臨著一個新的挑戰(zhàn)：人類是一個具有多態(tài)性的群體，要真正了解全人群的基因組，還需研究與比較不同人種、民族、人群的基因組，這就是我們所要探討的“人類基因組多樣性計劃”(humangenomediversityproject，HGDP)7人類基因組多樣性計劃第四十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一現(xiàn)代人群的不均一性；傳統(tǒng)人群和民族的劃分；體質(zhì)學(xué)特征；語言；文化歷史背景；其他特征問題：現(xiàn)代人群的起源？人群間的相互關(guān)系？人群間差別的生物醫(yī)學(xué)意義和遺傳學(xué)基礎(chǔ)？7人類基因組多樣性計劃第四十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一人類基因組多樣性計劃總目標(biāo)使用新技術(shù)研究基因