第十四章影響腎上腺素能神經(jīng)的藥物

緒論腎上腺素能神經(jīng)指以去甲腎上腺素(Norepinephrine)，腎上腺素(Epinephrine,Adrenaline)，多巴胺(Dopaamine)等兒茶酚胺類物質(zhì)為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素——交感神經(jīng)與效應(yīng)器接頭多巴胺——中樞錐體外系腎上腺素——腎上腺髓質(zhì)腎上腺素Epinephrine去甲腎上腺素Norepinephrine多巴胺Dopaamine當(dāng)前第1頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)緒論本章關(guān)注作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)-效應(yīng)器接頭的腎上腺素能藥物——以NE為神經(jīng)遞質(zhì)的藥物傳出神經(jīng)系統(tǒng)中的腎上腺素能神經(jīng)——交感神經(jīng)心臟功能正向調(diào)節(jié)腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮新陳代謝亢進(jìn)瞳孔散大舒張平滑肌松弛膀胱壁，收縮內(nèi)括約肌當(dāng)前第2頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.1去甲腎上腺素的生物合成代謝和作用機(jī)制NE在神經(jīng)末稍的歷程生物合成儲存釋放與受體作用重吸收代謝當(dāng)前第3頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.1.1去甲腎上腺素的生物合成酪氨酸羥化酶L氨基酸脫羧酶多巴胺β羥化酶苯乙胺N甲基轉(zhuǎn)移酶速控步囊泡內(nèi)當(dāng)前第4頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.1.2去甲腎上腺素的代謝MAO：單胺氧化酶COMT：兒茶酚O甲基轉(zhuǎn)移酶AR：醛還原酶AD：醛脫氫酶當(dāng)前第5頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.1.3去甲腎上腺素的其他過程交感神經(jīng)末梢有許多細(xì)微分支分布于平滑肌細(xì)胞之間，其分支有呈稀疏串珠狀連續(xù)分布的膨提NE與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中NE可通過胞裂外排等機(jī)制釋放，某些物質(zhì)可促進(jìn)其釋放重攝取分為儲存型和代謝型當(dāng)前第6頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.1.4去甲腎上腺素的受體NE受體可分為α受體和β受體兩種亞型所有的NE受體均屬于G蛋白偶連受體家族G蛋白偶聯(lián)受體超家族均由三部分構(gòu)成受體蛋白G蛋白效應(yīng)器酶系或離子通道不同亞型的NE受體偶連的G蛋白不同，第二信使也不同當(dāng)前第7頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.1.4去甲腎上腺素的受體當(dāng)前第8頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.1.4去甲腎上腺素的受體去甲腎上腺素受體的結(jié)構(gòu)Asp113與去甲腎上腺素正電荷中心Ser204Ser207與去甲腎上腺素酚羥基Phe與芳環(huán)當(dāng)前第9頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.1.5腎上腺素能神經(jīng)藥物的分類腎上腺素受體激動劑腎上腺素受體拮抗劑當(dāng)前第10頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2腎上腺素受體激動劑

AdrengicAgonistsα和β腎上腺素受體激動劑α腎上腺素受體激動劑β腎上腺素受體激動劑當(dāng)前第11頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2腎上腺素受體激動劑α1受體激動劑:升高血壓和抗休克α2受體激動劑:治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞α2受體激動劑:降血壓β1受體激動劑:強(qiáng)心和抗休克β2受體激動劑:平喘和改善微循環(huán),及防止早產(chǎn)當(dāng)前第12頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.1α和β腎上腺素受體激動劑此類藥物對α受體和β受體均有激動作用臨床上多利用其α受體激動活性，故往往歸為α受體激動劑類藥物腎上腺素Epinephrine去甲腎上腺素Norepinephrine多巴胺Dopaamine麻黃堿Ephedine當(dāng)前第13頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)重酒石酸去甲腎上腺素

NorepinephrineBitartrate還原性酚容易發(fā)生氧化苯環(huán)含有推電子基更容易氧化酚羥基形成氫鍵不容易氧化手性只有R構(gòu)型有活性可發(fā)生消旋化反應(yīng)對α和β受體均有激動活性去甲腎上腺素更傾向α受體，而腎上腺素對α受體和β受體均等作用臨床主要用于突發(fā)心臟驟停，過敏性休克等的急救P321中與重酒石酸成鹽，可與酚羥基形成氫鍵地匹福林Dipivefrin腎上腺素的前藥穩(wěn)定性提高，過膜性能改善，作用時間延長當(dāng)前第14頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)去甲腎上腺素的氧化當(dāng)前第15頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)麻黃堿

Ephedrine1887年從麻黃屬植物中提取的生物堿臨床使用早于去甲腎上腺素和腎上腺素與腎上腺素兩個手性中心，4對異構(gòu)體臨床用于支氣管擴(kuò)張、血管升壓，心臟興奮以及治療鼻充血第一類易制毒化學(xué)品赤癬糖型蘇阿糖型1R,2S麻黃堿1S,2R1R,2R1S,2S偽麻黃堿中樞作用減少可口服，穩(wěn)定，活性不如AD當(dāng)前第16頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.2α腎上腺素受體激動劑按照效應(yīng)分類α1受體激動劑α2受體激動劑按照結(jié)構(gòu)分類苯乙胺衍生物咪唑啉類似物當(dāng)前第17頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.2.1α1受體激動劑間羥胺MetaraminolP324上左可被突觸前膜重吸收置換出NE甲氧明MethoxamineP324上中不被COMT代謝可口服低血壓患者升壓去氧腎上腺素PhenylephrineP324上右不被COMT代謝散瞳當(dāng)前第18頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.2.1α1受體激動劑咪唑啉類結(jié)構(gòu)中可以找到苯乙胺結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)分布α受體對結(jié)構(gòu)的變化有較高的容納度主要用于治療鼻腔充血賽洛唑啉XylometazolineP324中左羥甲唑啉OxymetazolineP324中二四氫唑啉tetrahydrozolineP324中三萘甲唑啉NaphazolineP324中右當(dāng)前第19頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.2.2α2受體激動劑主要用于中樞降血壓包括可樂定(Clonidine)等放在心血管藥物一章介紹當(dāng)前第20頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.3β腎上腺素受體激動劑β1受體激動劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)等，用作強(qiáng)心藥β2受體激動劑：舒張支氣管平滑肌非選擇性β受體激動劑異丙腎上腺素IsoprenalineP330下非選擇性β受體激動劑臨床用于治療支氣管哮喘刺激心臟，副作用大當(dāng)前第21頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)N取代與腎上腺素激動劑的選擇性小體積N取代有利于α激動活性，大體積取代基有利于β激動活性最適宜的N取代是異丙基當(dāng)前第22頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.3.1β1受體激動劑進(jìn)一步擴(kuò)大異丙腎上腺素的N取代基團(tuán)，得到多巴酚丁胺DobutamineS(-):α1、β1受體激動劑R(+):α1受體阻斷劑,弱β1受體激動活性臨床使用消旋體，只表現(xiàn)β1受體激動劑活性用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭多巴酚丁胺DobutamineP330下當(dāng)前第23頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.3.2β2受體激動劑N取代基也會影響到對β受體亞型的選擇性異丙基取代更傾向于β1受體活性叔丁基取代更傾向于β2受體活性傾向于β2受體活性的藥物主要用于擴(kuò)張支氣管平滑肌，因其β1受體活性較弱，心臟毒性小當(dāng)前第24頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.3.2β2受體激動劑沙丁胺醇SalbutamolP331下左吡布特羅PirbuterolP331下右特布他林TerbutalineP331下中此類藥物屬于短效β2受體激動劑多局部給藥用于舒張支氣管平滑肌，用于哮喘的治療當(dāng)前第25頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.2.3.2β2受體激動劑比托特羅BitolterolP332上可爾特羅的前藥，作用時間延長到8h，比原藥延長1倍脂溶性好可爾特羅ColterolP332上福莫特羅FormoterolP333下左引入芳香環(huán)增加親脂性延長半衰期至12h沙美特羅SalmeterolP333下右引入長脂鏈增加親脂性延長半衰期至12h含有芳香基的長脂鏈可與受體跨膜區(qū)結(jié)合當(dāng)前第26頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)沙丁胺醇

Salbutamol沒有兒茶酚結(jié)構(gòu)，不被COMT破壞活性延長了半衰期可口服，但首過效應(yīng)明顯臨床使用消旋體，但左旋體β2受體特異性更強(qiáng)，拆分后作為新藥上市右旋體代謝慢，維持時間更長P332中當(dāng)前第27頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)苯乙醇胺類腎上腺素激動劑β苯乙胺母核為基本結(jié)構(gòu)胺基β碳羥基取代必須為R構(gòu)型胺基α碳可引入甲基取代，增加外周活性降低中樞活性苯環(huán)可以用其他芳環(huán)取代降低中樞活性3,4位引入羥基有利于活性用其他取代基替換活性下降但可口服胺基取代基體積增大，對α受體激動活性下降，對β受體激動活性上升對β1受體的選擇性提高當(dāng)前第28頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)腎上腺素激動劑的結(jié)合模型當(dāng)前第29頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3腎上腺素受體拮抗劑

AdrengicAntagonists按作用機(jī)制分類非選擇性α受體拮抗劑選擇性α1受體拮抗劑選擇性α2受體拮抗劑非選擇性β受體拮抗劑選擇性β1受體拮抗劑α/β受體拮抗劑當(dāng)前第30頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3.1α受體拮抗劑非選擇性α受體拮抗劑選擇性α1受體拮抗劑選擇性α2受體拮抗劑當(dāng)前第31頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3.1.1非選擇性α受體拮抗劑作用機(jī)制類似氮芥類藥物與α受體富含電子的殘基側(cè)鏈形成共價結(jié)合長效拮抗α受體針對嗜鉻細(xì)胞瘤引起的長期交感神經(jīng)興奮癥狀與突觸前膜α2受體作用，抵消藥效酚芐明PhenoxybenzamineP327下右當(dāng)前第32頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3.1.2選擇性α1受體拮抗劑1960年代后期開發(fā)的降血壓藥物具有喹唑啉結(jié)構(gòu)母核4-氨基取代6,7-二甲氧基取代2位有哌嗪取代呋喃環(huán)通過羰基與哌嗪相連通過改變與哌嗪相連的取代基可改變藥動性質(zhì)哌唑嗪Prazosin第一個唑嗪類降壓藥特拉唑嗪Terazosin親水性強(qiáng)于Prazosin活性不及，毒性低多沙唑嗪Doxazosin半衰期是Prazosin的三倍每日服用一次美他唑嗪metazosinP328下方當(dāng)前第33頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3.1.2選擇性α1受體拮抗劑阿夫唑嗪AlfuzosinP329上左以開鏈結(jié)構(gòu)取代哌嗪環(huán)坦洛新TamsulosinP329上右引入磺胺結(jié)構(gòu)具有α1受體亞型選擇性的α1受體拮抗劑作用于α1A受體拮抗劑主要用于良性前列腺增生，心血管副作用小當(dāng)前第34頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3.1.3選擇性α2受體拮抗劑主要用于治療抑郁癥、糖尿病、男性勃起功能障礙有降低血壓的副作用育亨賓YohimbineP330上蘿芙木根中提取的生物堿物質(zhì)對α2受體亞型有一定選擇性主要用于男性勃起功能障礙——擴(kuò)張血管可引起低血壓導(dǎo)致猝死當(dāng)前第35頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3.2β受體拮抗劑14.3.2.1β受體拮抗劑的發(fā)展將異丙腎上腺素2個酚羥基用Cl取代，發(fā)現(xiàn)針對β受體的拮抗活性以環(huán)取代Cl得到丙奈洛爾在芳環(huán)與側(cè)鏈間插入氧亞甲基，并移動其位置，提高了β拮抗活性，得到第一個用于臨床的β拮抗劑二氯特諾丙萘洛爾普萘洛爾當(dāng)前第36頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)普萘洛爾

Propranolol含有一個手性中心，臨床使用消旋體，左旋體作用強(qiáng)，右旋作用極弱弱酸性環(huán)境易分解，堿性條件穩(wěn)定與硅鎢酸結(jié)合形成粉紅色沉淀親脂性強(qiáng)吸收快中樞副作用明顯臨床用于心律失常、心絞痛、高血壓的治療P336下當(dāng)前第37頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3.2.2選擇性β1受體拮抗劑β拮抗劑的選擇性與結(jié)構(gòu)有關(guān)芳環(huán)側(cè)4位取代顯β1受體選擇性2,3位取代無選擇性N取代側(cè)異丙基取代或者叔丁基取代是β拮抗劑所必須的結(jié)構(gòu)異丙基取代更傾向于β1受體活性叔丁基取代更傾向于β2受體活性當(dāng)前第38頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3.2.2選擇性β1受體拮抗劑艾司洛爾Esmololt1/2=8min甲酯結(jié)構(gòu)易代謝——軟藥用于室上性心律失常的緊急救治美托洛爾metoprolol降低心臟自主節(jié)律性對血管和支氣管平滑肌影響較小治療心律失常阿替洛爾Atenolol脂溶性最小，中樞副作用小降低心臟收縮力和心率比索洛爾Bisoprololβ1受體特異性最高的β受體拮抗劑降壓，降低心輸出量對血糖影響小P337下方當(dāng)前第39頁\共有44頁\編于星期六\8點(diǎn)14.3.2.2選擇性β1受體拮抗劑索他洛爾SotalolP338下具有苯乙醇胺結(jié)構(gòu)的β1受體拮抗劑β受體拮抗作用不強(qiáng)離子通道但甲磺酰胺基團(tuán)有K+離子通道阻斷作用，可協(xié)同延長心臟節(jié)律當(dāng)前第40頁\共有44頁\編于星期六\