糖尿病的降糖藥物選擇

中國糖尿病現(xiàn)狀中國糖尿病人群數(shù)量占據(jù)全球的1/32008年的調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，糖尿病患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達15.5%每4個中國成年人中就有1個高血糖狀態(tài)者中國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早進行有效的治療和教育

當前第1頁\共有42頁\編于星期四\20點糖尿病診斷標準

我國目前采用WHO（1999年）糖尿病診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）1.糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加隨機血糖（指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間血糖） 或2)空腹血糖（空腹狀態(tài)至少8小時沒有進食熱量） 或3)葡萄糖負荷后2小時血糖2.無糖尿病癥狀者需另日重復檢查明確診斷≥11.1（200）≥7.0（126）≥11.1（200）注：隨機血糖不能用來診斷IFG或IGT，只有相對應的2小時毛細血管血糖值有所不同：糖尿?。?小時血糖≥12.2mmol/L(≥220mg/dl)2010《中國2型糖尿病防治指南》當前第2頁\共有42頁\編于星期四\20點糖尿病的治療

單純飲食和運動療法僅對少部分的2型糖尿病患者發(fā)病初期有效。

大部分(約占90%以上)的2型糖尿病患者是需用藥物治療的。當前第3頁\共有42頁\編于星期四\20點當今四大類口服降糖藥物

針對胰島素分泌異常、胰島素抵抗、內(nèi)源性肝葡萄糖生成增多，現(xiàn)有的口服糖尿病降糖藥物可分為四大類：1、促進胰島素分泌的藥物：磺脲類藥物、格列奈類藥物。

2、抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物。

3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑。

4、增強胰島素作用的藥物：TZD。當前第4頁\共有42頁\編于星期四\20點各類口服降糖藥的作用部位胰島素分泌受損格列奈類磺脲類葡萄糖苷

酶抑制劑二甲雙胍↓葡萄糖攝取二甲雙胍胰島素增敏劑高血糖二甲雙胍胰島素增敏劑當前第5頁\共有42頁\編于星期四\20點當今四大類口服降糖藥物1、促進胰島素分泌的藥物:磺脲類藥物、格列奈類藥物

磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）當前第6頁\共有42頁\編于星期四\20點第一代磺脲類甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲類格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲類

格列美脲(glimepiride)磺脲類藥物當前第7頁\共有42頁\編于星期四\20點藥物降糖特點劑量適用范圍格列苯脲（優(yōu)降糖）作用最強，時間最長低血糖風險最大2.5-15mg空腹血糖餐后血糖格列齊特（達美康）中等40-240mg空腹血糖餐后血糖格列吡嗪(美吡噠）強，起效快，5-30mg餐后血糖格列喹酮(糖適平)緩和，持續(xù)短95％從肝臟代謝30-180mg餐后血糖輕度腎功能不全患者傳統(tǒng)磺脲類建議每一種藥物不可用足量，最大劑量為足量2/3當前第8頁\共有42頁\編于星期四\20點格列吡嗪緩釋片（瑞易寧）雙層膜藥物釋放技術(shù)胰外作用：增加胰島素敏感性，降低肝糖生成5-10mg空腹血糖餐后血糖格列美脲(亞莫利)葡萄糖濃度依賴效應，減少低血糖事件胰外作用：改善胰島素抵抗2-8mg空腹血糖餐后血糖新型磺脲類藥物當前第9頁\共有42頁\編于星期四\20點格列美脲胰外作用：在肌肉、脂肪等組織增加葡萄糖轉(zhuǎn)運子（GLU-4）的表達，增強其活性，使葡萄糖利用增加，減輕胰島素抵抗。當前第10頁\共有42頁\編于星期四\20點磺脲類藥物效果影響因素殘存胰島細胞功能高血糖升糖激素非2型糖尿病年齡肝腎功能其他當前第11頁\共有42頁\編于星期四\20點適應癥：尚存一定胰島功能2型糖尿病患者不適用磺脲類藥物的情況：（1）1型糖尿病（2）2型糖尿病患者發(fā)生以下情況：

各種急性并發(fā)癥發(fā)生某些應激狀態(tài)，（3）已經(jīng)出現(xiàn)嚴重的慢性并發(fā)癥，

晚期糖尿病腎病、心力衰竭、嚴重腦卒中、心肌梗塞、糖尿病足當前第12頁\共有42頁\編于星期四\20點磺脲類藥物的不良反應：低血糖：最常見，老年人尤為常見。腎功能不全，或老年患者使用需慎重。其他的副作用：很少見，消化道反應，皮疹，粒細胞減少，肝功能損害。

當前第13頁\共有42頁\編于星期四\20點當今四大類口服降糖藥物1、促進胰島素分泌的藥物:磺脲類藥物、格列奈類藥物

格列奈類藥物（Meglitinide）當前第14頁\共有42頁\編于星期四\20點格列奈類作用特點口服給藥后能迅速經(jīng)胃腸道吸收入血,15分鐘起效,1小時內(nèi)達峰值濃度,半衰期僅1小時左右,約經(jīng)4小時基本代謝清除，兩餐之間不刺激胰島素釋放。起效快，作用時間短，作用強度強當前第15頁\共有42頁\編于星期四\20點適應癥適用于：以餐后血糖升高為主的T2D患者，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者?？捎糜诶夏晏悄虿』颊弋斍暗?6頁\共有42頁\編于星期四\20點禁忌1、T1D患者；2、T2D患者合并嚴重感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、創(chuàng)傷及大手術(shù)者；3、嚴重肝腎功能不全者；4、妊娠或哺乳期患者；5、對格列奈類藥物過敏者。當前第17頁\共有42頁\編于星期四\20點當今四大類口服降糖藥物

2、雙胍類藥物(Biguanide）:二甲雙胍(Metformin)

雙胍類藥物僅降低升高的血糖，不影響正常血糖，單獨使用不會引起低血糖，故也稱為抗高血糖藥物。

1、苯乙雙胍（降糖靈）易引起乳酸酸中毒,漸被淘汰和停止使用。2、二甲雙胍（降糖片、迪化糖錠、格華止、美迪康、美福明、立克糖)水溶性增加,不易在體內(nèi)蓄積,致乳酸酸中毒的危險顯著降低,是目前國外惟一應用的雙胍類藥物。

當前第18頁\共有42頁\編于星期四\20點針對2型糖尿病的病理生理DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40高血糖胰腺肝臟肌肉胰島素分泌受損-+二甲雙胍提高葡萄糖輸出降低葡萄糖攝入當前第19頁\共有42頁\編于星期四\20點降糖機制全面FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-1301.KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.KirpichnikovD,etal..

In

Molecularand

Cell

Biology

of

Type

2

Diabetesand

its

Complications.1998;14:161–163二甲雙胍減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平改善胰島素敏感性改善β細胞對葡萄糖的應答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎肝糖輸出以達到減低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖當前第20頁\共有42頁\編于星期四\20點危險因素控制減輕體重抑制食欲、減少能量攝取，減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，改善胰島素敏感性，且其降糖作用不依賴于體重的下降。

改善血脂降低血甘油三脂、游離脂肪酸、LDL-C，增加HDL-C。與降糖及減輕體重無關(guān)。抗凝、抗血小板作用增加纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）濃度、降低血小板的密度和聚集能力。當前第21頁\共有42頁\編于星期四\20點二甲雙胍作為基礎用藥,多種藥物聯(lián)合使用當前第22頁\共有42頁\編于星期四\20點二甲雙胍用法二甲雙胍（美迪康、立克糖）降糖作用可維持5~6小時。每日500～1500mg二甲雙胍緩釋片（格華止）作用持續(xù)24小時每片劑量為500mg或850mg，每日范圍250~2000mg當前第23頁\共有42頁\編于星期四\20點適應癥(1)肥胖/超重T2D患者經(jīng)運動及食療,血糖控制不良者為首選藥物；(2)在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲類降糖藥失效者與雙胍類聯(lián)合用藥,可能獲得良效；(3)T1D患者在應用胰島素治療過程中，如胰島素用量較大或伴有胰島素抵抗，加用雙胍類藥物可以穩(wěn)定血糖,改善胰島素的敏感性,減少胰島素用量;血糖波動較大，加用雙胍類有利于穩(wěn)定病情；(4)二甲雙胍延緩糖耐量減低（IGT）向糖尿病發(fā)展，可用于IGT患者。當前第24頁\共有42頁\編于星期四\20點禁忌癥1、糖尿病急性并發(fā)癥:酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手術(shù)、外傷等應激狀態(tài)時,應暫時停用,改用胰島素治療為宜;T1D不宜單獨使用;3、在肝腎功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺氣腫、休克)時，可引起該類藥物蓄積，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;4、慢性胃腸病、慢性腹瀉、消瘦、營養(yǎng)不良者，不宜適用本藥；5、孕婦：能通過胎盤易起胎兒發(fā)生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增強降糖作用，并使血乳酸增高。當前第25頁\共有42頁\編于星期四\20點不良反應消化道反應

主要表現(xiàn)為腹部不適、胃腸功能紊亂、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等。小量漸增，飯中服用可以減輕不良反應；乳酸性酸中毒

在肝腎功能不全、心肺疾病、貧血及老年人中多見；過敏反應當前第26頁\共有42頁\編于星期四\20點當今四大類口服降糖藥物

3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitor，AGI）

包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。

AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果飲食中碳水化合物的熱能占50%以上，AGI的降糖效果更為明顯。長期使用則通過減輕葡萄糖毒性作用而輕度降低空腹血糖，不影響或輕度降低血胰島素水平。降糖作用溫和，效果持續(xù)。當前第27頁\共有42頁\編于星期四\20點適應癥α-糖苷酶抑制劑餐后血糖升高為主的T2D患者，是單獨使用AGI的最佳適應癥T1D患者,與胰島素合用,助于使血糖保持平穩(wěn)治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少T2D發(fā)生?？崭埂⒉秃笱蔷叩幕颊?，與其它口服降糖藥或胰島素合用。當前第28頁\共有42頁\編于星期四\20點不適合用α-糖苷酶抑制劑的情況不能單獨應用治療T1D和重型T2D;嚴重的胃腸功能紊亂、慢性腹瀉、慢性胰腺炎、結(jié)腸炎者;低體重、營養(yǎng)不良、患有消耗性疾病、消化營養(yǎng)不良、肝腎功能損害，均不宜應用本藥;由于腸脹氣而可能惡化的情況，如嚴重疝氣、腸梗阻等。妊娠及哺乳期婦女;在使用幫助消化的藥物當前第29頁\共有42頁\編于星期四\20點注意事項胃腸道副反應：腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等。小劑量開始,逐漸增量,2～3周后腹脹癥狀即可好轉(zhuǎn)或消失,僅個別人因不能耐受而停藥;

聯(lián)合用藥時注意低血糖反應：單獨使用AGI不會引起低血糖。當與SU、格列奈類藥物或胰島素合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。

AGI的最佳服藥時間：宜于進餐前即刻或開始吃第一口飯時嚼碎吞服。應避免與抗酸藥、消膽胺、腸道吸附劑和消化酶制品同時服用，因為它們可能會降低阿卡波糖的作用。當前第30頁\共有42頁\編于星期四\20點當今四大類口服降糖藥物4、增強胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列酮類，GlitazonesTZD）噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑，TZDs）1.羅格列酮（Rosiglitazone，Avandia，文迪雅）2.吡格列酮（Pioglitazone，Actos）

當前第31頁\共有42頁\編于星期四\20點臨床應用胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。

1.單獨使用的療效略遜二甲雙胍和SU

2.與雙胍類聯(lián)用:雖同為促進胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。

3.與胰島素聯(lián)用:治療肥胖的T2D患者時，TZD在進一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。當前第32頁\共有42頁\編于星期四\20點4糖耐量減低(IGT)的治療。

IGT的特點為輕度高血糖,常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗,從病理生理角度來說此類藥會有良好的效果;5非糖尿病胰島素抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血壓、血脂異常、多囊卵巢綜合征等常伴有胰島素抵抗,使用本類藥也有益。6目前沒有臨床證據(jù)表明能與胰島素一起用于治療1型糖尿病。臨床應用當前第33頁\共有42頁\編于星期四\20點副作用水腫、水潴留和體重增加：

水腫可能與增加某些血管內(nèi)皮生長因子，導致血管壁通透性升高有關(guān)。體重增加，與水潴留、脂肪含量增加有關(guān)。故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時。肝臟毒性：

雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，但TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害；在TZD使用前后應定期檢查肝功能。當前第34頁\共有42頁\編于星期四\20點服用方法推薦劑量：

羅格列酮4-8mg或匹格列酮15-45mg，早餐時1次頓服。

通過激活核受體，增加蛋白質(zhì)合成起作用，故TZD顯示降糖作用需較長時間，

一般2-4周開始起效，在6-12周出現(xiàn)明顯療效。當前第35頁\共有42頁\編于星期四\20點降糖藥物的選擇當前第36頁\共有42頁\編于星期四\20點良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0＞7.0非空腹4.4-8.0≤10.0＞10.0HbA1c(%)＜6.56.5-7.5＞7.5血糖控制目標及狀態(tài)分類中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008；24（2）：2a1-22.當前第37頁\共有42頁\編于星期四\20點

2型糖尿病藥物的選擇

肥胖(BMI>25.0)非肥胖胰島素抵抗為主胰島素不足為主高胰島素血癥胰島素水平低1.雙胍類1.磺脲類2.胰島素增敏劑2.列奈類3.α-糖苷酶抑制劑3.雙胍類