第十七章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

內(nèi)容提要第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第二節(jié)抗痛風(fēng)藥當(dāng)前第1頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)教學(xué)基本要求

掌握：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用及作用機(jī)理；阿司匹林的作用、用途和不良反應(yīng)。

熟悉：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類

了解：其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的特點(diǎn)。當(dāng)前第2頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第一節(jié)概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。鑒于其化學(xué)結(jié)構(gòu)與糖皮質(zhì)激素的甾體結(jié)構(gòu)不同，抗炎作用特點(diǎn)也不同，因此稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）。當(dāng)前第3頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)作用機(jī)制炎癥反應(yīng)中，細(xì)胞膜磷脂在磷脂酶A2(PLA2)的作用下釋放出花生四烯酸（AA）。AA經(jīng)環(huán)氧化酶作用生成前列腺素（PG）和血栓素（TXA2）；經(jīng)脂氧化酶（LO）作用則產(chǎn)生白三烯（LT）、脂氧素（LX）和羥基環(huán)氧素（HX）。第一節(jié)概述當(dāng)前第4頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)PGs具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。PGs參與炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGs合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。第一節(jié)概述當(dāng)前第5頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)作用機(jī)制NSAID主要的共同作用機(jī)制是抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶（cycloxygenase，COX）活性而減少局部組織前列腺素（prostaglandin，PG）的生物合成。根據(jù)其對COX作用的選擇性可分為非選擇性COX抑制藥和選擇性的COX-2抑制藥。第一節(jié)概述當(dāng)前第6頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)COX位于細(xì)胞微粒體內(nèi)，是花生四烯酸生成前列腺素的關(guān)鍵酶。有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX-1：固有型，存在于體內(nèi)大多組織和細(xì)胞，如血管、胃腸粘膜、血小板、腎臟等，參與保護(hù)消化道粘膜、調(diào)節(jié)血小板聚集、調(diào)節(jié)血管阻力和腎血流量分布等。COX-2：誘導(dǎo)型，各種炎性刺激均可誘導(dǎo)組織表達(dá)COX-2，增加PGs的合成。COX（環(huán)氧化酶）當(dāng)前第7頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用當(dāng)前第8頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)NSAIDs的共同作用抗炎作用鎮(zhèn)痛作用

解熱作用其他第一節(jié)概述當(dāng)前第9頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)1、抗炎作用

▽炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱、痛和功能障礙；

▽致炎物質(zhì)：緩激肽、PGs。

▽除苯胺類外，其他藥均有此作用，能抑制局部PGs合成,使炎癥緩解或消失。

藥物作用特點(diǎn)：控制癥狀，不能根治。第一節(jié)概述當(dāng)前第10頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)抗炎作用機(jī)制炎癥組織中存在大量PGs與組胺.緩激肽協(xié)同致炎.本身可擴(kuò)張血管→毛細(xì)血管通透性↑(一)合成(-)白細(xì)胞趨化→穩(wěn)定溶酶體膜→↓炎癥反應(yīng)加重炎癥反應(yīng)NSAIDs當(dāng)前第11頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)

2、鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛的同時不產(chǎn)生欣快感，無耐受性和成癮性。損傷發(fā)炎產(chǎn)生釋放致痛物質(zhì)(+)痛覺感受器→疼痛慢性鈍痛--有效，急性銳痛、嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟平滑肌絞痛--無效緩激肽組織胺5-HAPGs↑痛覺感受器敏感性→放大疼痛NSAIDs（-）當(dāng)前第12頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)NSAIDs與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的區(qū)別

NSAIDs嗎啡機(jī)制：抑制COX，激動中樞阿片受體減少PGs產(chǎn)生減少P物質(zhì)釋放應(yīng)用程度：中等，劇痛炎性疼痛晚期癌痛成癮性：無有當(dāng)前第13頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第一節(jié)概述3.解熱作用正常體溫的調(diào)節(jié)是由下丘腦支配的，下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞使散熱和產(chǎn)熱之間保持一個動態(tài)平衡。當(dāng)體溫升高時，NSAID能促使升高的體溫恢復(fù)到正常水平，而NSAID對正常的體溫沒有明顯的影響。當(dāng)前第14頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機(jī)制示意圖當(dāng)前第15頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第一節(jié)概述4.其他NSAID通過抑制環(huán)氧化酶而對血小板聚集有強(qiáng)大的、不可逆的抑制作用。NSAID對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移可能均有抑制作用。此外尚有預(yù)防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化以及防止早產(chǎn)等作用。當(dāng)前第16頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第一節(jié)概述常見不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎損害、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)等。

常見不良反應(yīng)①作用于COX2，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用

②作用于COX1，產(chǎn)生各種不良反應(yīng)

A.胃腸刺激

B.抗血小板聚集，延長出血時間

C.阿司匹林哮喘當(dāng)前第17頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥非選擇性環(huán)氧酶抑制藥從最早人工合成乙酰水楊酸起，已歷經(jīng)100年。盡管化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，但均具有解熱、鎮(zhèn)痛作用而其抗炎作用卻各具特點(diǎn)。當(dāng)前第18頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥藥物分類

水楊酸類苯胺類吲哚類芳基乙酸類芳基丙酸類烯醇酸類吡唑酮類烷酮類異丁芬酸類當(dāng)前第19頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥一、水楊酸類水楊酸類藥物包括乙酰水楊酸（阿司匹林）和水楊酸鈉（刺激性大，僅作外用）。當(dāng)前第20頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥1893年，德國化學(xué)家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應(yīng)，合成了乙酰水楊酸。1899年，德國拜耳藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspirin，這就是醫(yī)院里最常用的藥物――阿司匹林。當(dāng)前第21頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林從發(fā)明至今已有百年的歷史，在這100年里，它從一個治療頭痛的藥物，直至近年來被作為預(yù)防腦血栓及心肌梗塞的常用藥。人們不斷地發(fā)現(xiàn)阿司匹林的新效用，它因此被稱為“神奇藥”。當(dāng)前第22頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)藥理作用及臨床應(yīng)用1.解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕

用于頭痛、牙痛、肌肉痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱

等，能減輕炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀，

迅速緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第23頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)藥理作用及臨床應(yīng)用1.解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕大劑量阿司匹林能使風(fēng)濕熱癥狀在用藥后24～48h明顯好轉(zhuǎn)，故可作為急性風(fēng)濕熱的鑒別診

斷依據(jù)，用于抗風(fēng)濕最好用至最大耐受劑量，

一般成人每日3～5g，分4次于飯后服用。第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第24頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)藥理作用及臨床應(yīng)用2.影響血小板的功能

低濃度阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性中心的絲氨酸乙?；Щ?，不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶，減少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，而影響血小板的聚集及抗血栓形成，達(dá)到抗凝作用。第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第25頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)藥理作用及臨床應(yīng)用2.影響血小板的功能

高濃度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，減少了前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）合成。因此，臨床上采用小劑量（50～100mg）阿司匹林治療缺血性心臟病、腦缺血病、房顫、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第26頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)藥理作用及臨床應(yīng)用3.兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（川崎?。┑闹委煛＃ㄅR床表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹、頸部非膿性淋巴結(jié)腫大、眼結(jié)合膜充血、口腔黏膜彌漫充血、楊梅舌、掌跖紅斑、手足硬性水腫等。）第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第27頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)不良反應(yīng)1．胃腸道反應(yīng)最為常見?？诜芍苯哟碳の葛つ?，引起上

腹不適、惡心、嘔吐。

2．加重出血傾向

大劑量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，

引起凝血障礙，加重出血傾向，維生素K可以

預(yù)防。第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第28頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)不良反應(yīng)

3．水楊酸反應(yīng)阿司匹林劑量過大（5g/d）時，可出現(xiàn)

頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、

聽力減退，總稱為水楊酸反應(yīng)，是水楊

酸類中毒的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過度呼

吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調(diào)，甚至

精神錯亂。第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第29頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)

不良反應(yīng)

4．過敏反應(yīng)

少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水

腫和過敏性休克。某些哮喘患者服用阿

司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后可誘發(fā)哮喘，

稱為“阿司匹林哮喘”。

第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第30頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)不良反應(yīng)5．瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome）在兒童感染病毒性疾病如流感、水痘、麻

疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退熱時，

偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征（瑞

夷綜合征），以肝衰竭合并腦病為突出表

現(xiàn)，雖少見，但預(yù)后惡劣。病毒感染患兒

不宜用阿司匹林，可用對乙酰氨基酚代替。第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第31頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)不良反應(yīng)6．對腎臟的影響

對健康個體使用治療劑量的NSAID一般很少引起腎功能損傷，但對一些易感人群會引起急性腎臟損害，停藥可恢復(fù)。原因主要是NSAID抑制了對維持腎臟血流量方面有重要作用的因子的生成如前列腺素(PGE2)和前列環(huán)素PGI2等。

第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥當(dāng)前第32頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥二、苯胺類對乙酰氨基酚（acetaminophen，C8H9NO2），又名撲熱息痛（paracetamol）是非那西?。╬henacetin）的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為苯胺類。當(dāng)前第33頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥[特點(diǎn)]1.無抗炎、抗風(fēng)濕作用；2.解熱作用和阿斯匹林相當(dāng)，鎮(zhèn)痛較弱，常用于感冒發(fā)熱、頭痛等；3.胃腸反應(yīng)較輕，凝血系統(tǒng)障礙影響很小，故對不宜使用阿司匹林的頭痛發(fā)熱病人，適用本藥。

4.過量（成人1次10～15g）急性中毒可致肝損傷甚至肝壞死；當(dāng)前第34頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥復(fù)方制劑氨咖黃敏膠囊：對乙酰氨基酚能抑制前列腺素合成，有解熱鎮(zhèn)痛作用；咖啡因?yàn)橹袠信d奮藥，能增強(qiáng)對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛效果，并減輕其他藥物所致的嗜睡、頭暈等中樞抑制作用；人工牛黃具有解熱、鎮(zhèn)驚作用；馬來酸氯苯那敏為抗組胺藥，能減輕流涕、鼻塞、打噴嚏癥狀。當(dāng)前第35頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥三、吲哚類吲哚美辛（indomethacin，

C19H16CINO4，消炎痛）為人工合成的吲哚衍生物。當(dāng)前第36頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥[特點(diǎn)]1.為最強(qiáng)的PG合成酶抑抑制藥之一，有顯著解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用；2.對炎性疼痛有顯效，對非炎性疼痛無效；3.不良反應(yīng)多(胃腸反應(yīng)、CNS、造血系統(tǒng))4.用于其他藥物不能耐受或療效不佳者。對骨關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌性發(fā)熱均有效。

當(dāng)前第37頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥四、芳基丙酸類布洛芬（ibuprofen，C13H18O2）是第一個應(yīng)用到臨床的丙酸類的NSAID。當(dāng)前第38頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥1.解熱作用較阿司匹林弱，鎮(zhèn)痛、抗炎作用較強(qiáng)，主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。2.對胃腸道刺激小，病人易耐受3.偶見視力模糊及中毒性弱視，應(yīng)停藥。當(dāng)前第39頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥五、吡唑酮類保泰松（phenylbutazone，C19H20N2O2）及其代謝產(chǎn)物羥基保泰松（oxyphenbutazone）為吡唑酮類衍生物。

當(dāng)前第40頁\共有44頁\編于星期五\23點(diǎn)保泰松及羥基保泰松特點(diǎn)：1.抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱作用較弱，用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎；2