線粒體遺傳病

線粒體遺傳病第一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一線粒體(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物質(zhì)最終氧化釋放能量的場所。生命活動中95%的能量來自線粒體————細胞的動力工廠。第二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征第三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一mtDNA:

是雙鏈環(huán)狀的DNA分子、裸露不與組蛋白結(jié)合,分散在線粒體基質(zhì)中，長約5um、分子量小,含16569個堿基對。1981年—人胎盤—Anderson—mtDNA全部核苷酸序列—全長16,569個堿基對一、線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點第四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一mtDNA16569bp37個基因2種編碼rRNA(12S和16S）基因22種編碼tRNA基因13種編碼蛋白質(zhì)基因第五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一mtDNA表達特點mtDNA排列緊湊、高效利用、可自我復(fù)制雙啟動子轉(zhuǎn)錄不含內(nèi)含子，少有非編碼區(qū)mtDNA編碼的蛋白質(zhì)是在線粒體的核糖體上合成mtDNA不含組蛋白，半保留復(fù)制，復(fù)制時期不僅局限在間期。第六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一二、線粒體DNA的遺傳學(xué)特征★★1、mtDNA具有半自主性①線粒體有自己的DNA和蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)——獨立的遺傳系統(tǒng)，表明有一定的自主性。②mtDNA分子量小、基因數(shù)量少、編碼的蛋白質(zhì)有限，只占線粒體蛋白質(zhì)的10%，而大多數(shù)線粒體蛋白質(zhì)（90%）由核基因編碼的，并在細胞質(zhì)中合成后轉(zhuǎn)運到線粒體中去。因此，線粒體為半自主性細胞器。③線粒體遺傳系統(tǒng)受控于細胞核遺傳系統(tǒng)。第七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一2、線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同如：UGA色氨酸而不是終止密碼。tRNA兼用性較強，僅用22個tRNA來識別多達48個密碼子。第八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一3、mtDNA為母系遺傳人類受精卵中的線粒體來自卵細胞，也就是說來自母系。這種遺傳方式稱為母系遺傳(maternalinheritance)

。第九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一4、mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離是指卵母細胞中線粒體數(shù)目（105）到卵母細胞成熟時銳減到100個的過程。遺傳瓶頸(geneticbottleneck)第十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一5、mtDNA具有閾值效應(yīng)的特性是用來描述一個細胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，或者是野生型序列，或者都是攜帶一個基因突變的序列。同質(zhì)性(homoplasmy)表示一個細胞或組織既含有突變型，又含有野生型線粒體基因組。異質(zhì)性(heteroplasmy)第十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一mtDNA突變對表型的影響取決于細胞中突變型和野生型mtDNA的比例，以及該組織對線粒體ATP供應(yīng)的依賴程度。當(dāng)突變mtDNA的數(shù)目達到某種程度時，可引起組織器官的功能異常。能影響能量代謝，引起特定組織或器官功能障礙的mtDNA分子最少量的突變稱為閾值。第十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一Effectofthreshold?第十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一6、mtDNA的突變率極高mtDNA的突變率比核DNA高10~20倍，其高突變率造成個體及群體中其序列極大的不同。由于遺傳的選擇作用，線粒體遺傳病并不常見，但突變的mtDNA基因卻很普遍。第十四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)線粒體遺傳病在線粒體基因組中發(fā)現(xiàn)有50多種單核苷酸突變與各種各樣的多系統(tǒng)紊亂相關(guān)。肌肉、心臟和大腦等需要高能量的組織特別容易發(fā)生線粒體病。線粒體突變所表現(xiàn)出的一些臨床特征包括：肌病、心肌病、癡呆、突發(fā)的不能控制的肌肉收縮（肌陣攣性的癲癇）、耳聾、失明、貧血、糖尿病和大腦供血異常（休克）第十五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一第十六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一一、線粒體基因突變的類型1、堿基突變錯義突變蛋白質(zhì)生物合成基因突變又稱氨基酸替換突變，主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病有關(guān)。如Leber遺傳性視神經(jīng)病為tRNA基因突變，所致疾病更具系統(tǒng)性特征，并與線粒體肌病相關(guān)。如癲癇伴碎紅纖維病第十七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一一個人的眼睛不痛不癢,可是有一天早上醒來,突然雙眼失明。據(jù)統(tǒng)計,中國人得這種“怪病”的概率大約是四萬分之一。這種“怪病”醫(yī)學(xué)上叫做Leber遺傳性視神經(jīng)病。

人為什么會得這種“怪病”?這種病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么?2008年,由衛(wèi)生部視光學(xué)研究中心主任、溫州醫(yī)學(xué)院院長瞿佳教授領(lǐng)銜的“Leber遺傳性視神經(jīng)病研究”課題組,經(jīng)過17年的研究,不僅找出了病因,還制定了我國首份臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),一舉破解了困擾我國醫(yī)學(xué)界多年的不解之謎。該課題于獲得了國家科技進步二等獎。第十八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一“Leber遺傳性視神經(jīng)病研究”對導(dǎo)致視覺障礙的發(fā)病機制進行了系統(tǒng)性研究，取得了多項突破性的進展，并制定出了我國Leber病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定不僅為患者減少無謂的檢查及錯誤治療導(dǎo)致的費用，還可提早干預(yù)，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。特別是對特殊人群如飛行員、運動員等的選拔具有重要意義。第十九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一溫州醫(yī)學(xué)院課題組首次發(fā)現(xiàn)了一個伴有藥物性耳聾的原發(fā)突變點,并證明了這一新的原發(fā)突變點導(dǎo)致視力損傷的發(fā)病機制,并首次闡明了線粒體繼發(fā)突變對原發(fā)突變的調(diào)控及其機制。

該課題組積累了國內(nèi)500多個家族3000多患者資料,是目前國際上收集到該病例家系最多的研究中心。該院制定了適合于我國Leber病發(fā)病特征的診斷標(biāo)準(zhǔn),有助于對Leber病的診斷和治療。課題組負責(zé)人瞿佳教授坦言,“Leber病如今可以確診,但是從本質(zhì)上治愈還有待深入研究。我們的想法就是聯(lián)合全世界頂尖專家,為人類的光明事業(yè)共同努力?！钡诙摚捕?，編輯于2023年，星期一癲癇伴碎紅纖維病典型患者表現(xiàn)為：①骨骼肌不自主陣攣；

②強直性陣攣性癲癇與失神發(fā)作；

③肌病伴rrf；

④小腦綜合征；

⑤癡呆，晚期可出現(xiàn)精神異常。母系親屬中可無癥狀或只有部分臨床綜合征。第二十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一實驗室檢查可見血乳酸及丙酮酸升高，肌酸激酶增高，肌活檢可顯示特殊染色的紅色肌纖維，稱為"破碎紅纖維"，提示有線粒體的異常。第二十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一2、缺失、插入突變以缺失多見，主要引起絕對多數(shù)眼肌病，往往無家族史，散發(fā)。mtDNA缺失原因往往由于mtDNA異常重組或在復(fù)制過程中異?；瑒铀?。如慢性進行性外眼肌麻痹（KSS）第二十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一3、mtDNA拷貝數(shù)目突變是指mtDNA拷貝數(shù)大大低于正常，較少見。僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒或肌肉、肝、腎衰竭的病例。第二十四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一二、線粒體遺傳病1、MERRF綜合征又稱為肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病。大量團塊狀線粒體聚集于肌細胞中（可被特異性染料染成紅色，—破碎紅纖維）癥狀：①肌痙攣、共濟失調(diào)、肌細胞減少，耳聾。②小腦綜合征：癡呆，脊髓神經(jīng)退化。③嚴(yán)重者大腦