酒精性肝病的診斷與治療

酒精性肝病酒精性肝病(alcoholicliverdisease)是由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。嚴(yán)重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚或肝功能衰竭。近年來，發(fā)達(dá)國家的酒精消費呈降低趨勢，而發(fā)展中國家及中東地區(qū)則逐年上升。在我國，肝硬化最主要病因是乙型病毒性肝炎，而近年來經(jīng)濟發(fā)展，生活水平得到明顯改善，酒精的產(chǎn)量及消耗量呈升高趨勢，酒精性肝病人群逐年上升。21世紀(jì)初我國部分省市流行病學(xué)調(diào)查研究顯示飲酒人群增長到26.98%?43.4%。據(jù)一些地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國成人的酒精性肝病患者患病率為4%左右，已成為脂肪肝、病毒性肝炎外的常見肝病病因，嚴(yán)重危害人民健康。【病因和發(fā)病機制】酒精性肝病的致病因素單一，但其發(fā)病機制復(fù)雜。飲酒后乙醇主要在小腸吸收，其中90%以上在肝內(nèi)代謝，乙醇經(jīng)過乙醇脫氫酶(ADH)、肝微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)(MEOS)和過氧化氫酶氧化成乙醛。血中乙醇在低至中濃度時主要通過ADH作用脫氫轉(zhuǎn)化為乙醛；血中乙醇在高濃度時，MEOS被誘導(dǎo)，在該系統(tǒng)催化下，輔酶II(NADPH)與02將乙醇氧化為乙醛。形成的乙醛進人微粒體內(nèi)經(jīng)乙醛脫氫酶(ALDH)作用脫氫轉(zhuǎn)化為乙酸，后者在外周組織中降解為水和C02。在乙醇脫氫轉(zhuǎn)為乙醛、再進而脫氫轉(zhuǎn)化為乙酸過程中，氧化型輔酶I(NAD)轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔酶I(NADH)。乙醇對肝損害的機制尚未完全闡明，可能涉及下列多種機制：①乙醇的中間代謝物乙醛是高度反應(yīng)活性分子，能與蛋白質(zhì)結(jié)合形成乙醛-蛋白加合物(acetaldehyde-proteinad-ducts)，后者不但對肝細(xì)胞有直接損傷作用，而且可以作為新抗原誘導(dǎo)細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞受免疫反應(yīng)的攻擊；②乙醇代謝的耗氧過程導(dǎo)致小葉中央?yún)^(qū)缺氧;③乙醇在MEOS途徑中產(chǎn)生活性氧對肝組織的損害;④乙醇代謝過程消耗NAD而使NADH增加，導(dǎo)致依賴NAD的生化反應(yīng)減弱而依賴NADH的生化反應(yīng)增高，這一肝內(nèi)代謝的紊亂可能是導(dǎo)致高脂血癥和脂肪肝的原因之;⑤肝臟微循環(huán)障礙和低氧血癥，長期大量飲酒患者血液中酒精濃度過高，肝內(nèi)血管收縮、血流減少、血流動力學(xué)紊亂、氧供減少，以及酒精代謝氧耗增加，進一步加重低氧血癥，導(dǎo)致肝功能惡化?！疚ｋU因素】影響酒精性肝損傷進展或加重的因素較多，目前國內(nèi)外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的危險因素主要包括：①飲酒量及時間：根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料，酒精所造成的肝損傷是有閾值效應(yīng)的，即達(dá)到一定飲酒量或飲酒年限，就會大大增加肝損害風(fēng)險。②性別：女性對酒精介導(dǎo)的肝毒性更敏感，與男性相比，更小劑量和更短的飲酒期限就能出現(xiàn)更重的酒精性肝病。飲用同等量的酒精飲料，男女血液中酒精水平明顯差異。③種族、遺傳、個體差異：種族、遺傳以及個體差異也是酒精性肝病的重要危險因素。漢族人群的酒精性肝病易感基因乙醇脫氫酶（ADH）（ADH2、ADH3）和乙醛脫氫酶（ALDH2）的等位基因頻率以及基因型分布不同于西方國家，可能是中國嗜酒人群和酒精性肝病的發(fā)病率低于西方國家的原因之一。并不是所有的飲酒者都會出現(xiàn)酒精性肝病，只是發(fā)生在一小部分人群中，表明同一地區(qū)群體之間還存在著個體差異。④肥胖：肥胖是酒精性肝病的獨立危險因素。在超重20%的人群中，酒精性肝纖維化發(fā)生的危險度比正常體重者高2倍。⑤年齡:隨著年齡的增長，對乙醇的代謝能力逐漸下降，血中乙醇濃度容易升高，導(dǎo)致酒精性肝病的發(fā)病升高。但酒精性肝病的發(fā)病年齡與飲酒起始年齡、飲酒習(xí)慣等有關(guān)。⑥營養(yǎng)不良：酒精性肝病病死率的上升與營養(yǎng)不良的程度相關(guān)。維生素A缺少或維生素E水平下降，也可能加重肝臟損害。富含多不飽和脂肪酸的飲食可促使酒精性肝病的進展，而飽和脂肪酸對酒精性肝病起到保護作用。⑦病毒感染：肝炎病毒感染與酒精對肝臟損害起協(xié)同作用，在肝炎病毒感染基礎(chǔ)上飲酒，或在酒精性肝病基礎(chǔ)上并發(fā)HBV或HCV感染，都可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展?！九R床診斷】有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性N40g/d，女性N20g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量＞80g/d。但應(yīng)注意性別，遺傳易感性等因素的影響。乙醇量（g）換算公式=飲酒量（m1）X乙醇含量（%）X0.8O臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、乏力、體質(zhì)量減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神癥狀和蜘蛛痣、肝掌等表現(xiàn)。血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）,總膽紅素（TBil），凝血酶原時間（PT）,平均紅細(xì)胞容積（MCV）和缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白（CDT）等指標(biāo)升高。其中AST/ALT>2、GGT升高、MCV升高為酒精性肝病的特點，而CDT測定雖然較特異但臨床未常規(guī)開展。禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常（但GGT恢復(fù)較慢），有助于診斷。肝臟B超、CT檢查、磁共振成像（MRI）或瞬時彈性成像檢查有典型表現(xiàn)（見影像學(xué)診斷部分）。排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、中毒性肝損傷和自身免疫性肝病等。酒精性肝病無特異性臨床診斷方法，符合第1項者，排除其他原因的肝病，同時具有第3、4項，可診斷為酒精性肝病；符合第1、3、4項，同時有病毒性肝炎現(xiàn)癥感染證據(jù)者，可診斷為酒精性肝病伴病毒性肝炎。符合酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者，其臨床分型診斷如下。輕癥酒精性肝?。焊闻K生物化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正?；蜉p微異常。酒精性脂肪肝：影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AST或GGT可輕微異常。酒精性肝炎：是短期內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征，可發(fā)生于有或無肝硬化的基礎(chǔ)上，主要表現(xiàn)為血清ALT、AST升高和血清TBil明顯增高，可伴有發(fā)熱、外周血中性粒細(xì)胞升高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出現(xiàn)肝功能衰竭的表現(xiàn)，如凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、急性腎功能衰竭、上消化道出血等，常伴有內(nèi)毒素血癥。酒精性肝纖維化：臨床癥狀、體征、常規(guī)超聲顯像和CT檢查常無特征性改變。未做肝活組織檢查時，應(yīng)結(jié)合飲酒史，瞬時彈性成像或MRI、血清纖維化標(biāo)志物（透明質(zhì)酸、III型膠原、W型膠原、層黏連蛋白）、GGT、AST/ALT、AST/血小板比值、膽固醇、載脂蛋白-A1、TBil、a2巨球蛋白、鐵蛋白、穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗等改變，綜合評估，作出診斷。酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標(biāo)、瞬時彈性成像及影像的改變。【影像學(xué)診斷】影像學(xué)檢查用于反映肝臟脂肪浸潤的分布類型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，提示是否存在肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與脂肪性肝炎，且難以檢出＜33%的肝細(xì)胞脂肪變。應(yīng)注意彌漫性肝臟回聲增強以及CT密度值降低也可見于其他慢性肝病。超聲顯像診斷：具備以下三項腹部超聲表現(xiàn)中的兩項者為彌漫性脂肪肝：①肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；②肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減；③肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。瞬時彈性成像診斷：能同時檢測肝臟硬度和肝臟脂肪變程度2個指標(biāo)。受控衰減參數(shù)（CAP）測定可檢測出僅5%的脂肪變性，特異性高、穩(wěn)定性高，不受慢性肝病病因的影響。肝臟硬度（LSM）可用于評估酒精性肝病進展期肝纖維化及肝硬化，臨界閾值分別為12.96kPa及22.7kPa。CT診斷：彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比W1。彌漫性肝臟密度降低，肝/脾CT比值W1.0但大于0.7者為輕度；肝/脾CT比值＜0.7但＞0.5者為中度；肝/脾CT比值＜0.5者為重度。MRI診斷：磁共振波譜分析、雙回波同相位和反相位MRI可以定量評估酒精性肝病肝臟脂肪變程度。磁共振彈性成像（MRE）可用來診斷肝纖維化，界值為2.93kPa,預(yù)測的敏感度為98%，特異度為99%。【組織病理學(xué)診斷】酒精性肝病病理學(xué)改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，可分為單純性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。酒精性肝病的病理學(xué)診斷報告應(yīng)包括肝脂肪變程度（F0?3）、炎癥程度（G0?4）、肝纖維化分級（S0?4）。單純性脂肪肝依據(jù)脂肪變性肝細(xì)胞占肝組織切片的比例，依據(jù)肝細(xì)胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標(biāo)本量的范圍，分為3度（F0?3）：F0<5%肝細(xì)胞脂肪變；F1N5%?V33%肝細(xì)胞脂肪變；F2N33%?V66%肝細(xì)胞脂肪變；F3N66%肝細(xì)胞脂肪變。酒精性肝炎和肝纖維化酒精性肝炎時肝脂肪變程度與單純性脂肪肝一致，分為3度（F0?3）,依據(jù)炎癥程度分為4級（G0?4）：G0無炎癥；G1腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)散在個別點灶狀壞死和中央靜脈周圍炎；G2腺泡3帶明顯氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點灶狀壞死增多，出現(xiàn)Mallory小體，門管區(qū)輕至中度炎癥；G3腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點灶狀壞死明顯，出現(xiàn)Mallory小體和凋亡小體，門管區(qū)中度炎癥伴和（或）門管區(qū)周圍炎癥；64融合性壞死和（或）橋接壞死。依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，肝纖維化分為4期（S0?4）：S0無纖維化；S1腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周/細(xì)胞周纖維化和中央靜脈周圍纖維化；S2纖維化擴展到門管區(qū)，中央靜脈周圍硬化性玻璃樣壞死，局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化；S3腺泡內(nèi)廣泛纖維化，局灶性或廣泛的橋接纖維化；S4肝硬化。酒精性肝病的病理學(xué)診斷報告需包括肝脂肪變程度（F0?3）、炎癥程度（G0?4）、肝纖維化分級（S0?4）。酒精性肝硬化肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，為小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維間隔有否界面性肝炎，分為活動性和靜止性?！局委煛拷渚仆耆渚剖蔷凭愿尾〉淖钪饕妥罨镜闹委煷胧＝渚瓶筛纳祁A(yù)后和肝損傷的組織學(xué)、降低門靜脈壓力，延緩纖維化進程，提高各階段酒精性肝病患者的生存率?？勺们榻o予巴氯芬輔助戒酒。戒酒過程中要注意預(yù)防并酌情使用安定類藥物治療戒斷綜合征。營養(yǎng)支持長期嗜酒者常因蛋白質(zhì)和維生素攝人不足引起營養(yǎng)不良，所以酒精性肝病患者需要良好的營養(yǎng)支持。在戒酒的基礎(chǔ)上應(yīng)給予高熱量、高蛋白、低脂飲食，并補充多種維生素(如維生素B、C、K及葉酸)。此外，還應(yīng)根據(jù)病情需要補充鋅等微量元素。重癥酒精性肝炎患者應(yīng)考慮夜間加餐，以防止肌肉萎縮，增加骨骼肌容量。藥物治療美他多辛(metadoxine)能增加乙醇代謝相關(guān)的乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶活性而加快血漿中乙醇和乙醛的消除，減少乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝臟和其他組織的毒性作用時間，還能改變酒精引起的精神和行為異常。多烯磷脂酰膽堿可穩(wěn)定肝竇內(nèi)皮細(xì)胞膜和肝細(xì)胞膜，降低脂質(zhì)過氧化，減輕肝細(xì)胞脂肪變性及其伴隨的炎癥和纖維化。糖皮質(zhì)激素用于治療酒精性肝病尚有爭論，但對重癥酒精性肝炎可緩解癥狀，改善生化指標(biāo)。其他藥物如甘草酸制劑、水飛薊素類和還原型谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等