胰島素及口服降血糖藥藥理學(xué)

胰島素及口服降血糖藥藥理學(xué)第一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一糖尿病

由于胰島素分泌絕對不足和(或)胰島素生物學(xué)效應(yīng)降低引起的以碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂為特征的綜合征，其臨床的典型癥狀為慢性高血糖。第二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

糖尿病的類型

1型：胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

2型：非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)胰島B細(xì)胞破壞胰島素絕對缺乏胰島素抵抗：外周組織對胰島素的反應(yīng)降低第三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一胰島素葡萄糖利用，肝糖原分解血糖蛋白質(zhì)、脂肪合成滲透性利尿三多一少第四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一對心血管系統(tǒng)的影響(一)糖尿病血管病變(二)糖尿病性心臟病(三)糖尿病性肢端壞疽微血管病:糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病大血管病變:動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病:心肌缺血，心肌梗死心臟自主神經(jīng)病:心動過速心肌病:充血性心力衰竭第五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一一、胰島素按照起效快慢、活性達峰時間及作用持續(xù)時間分類按照制劑來源、給藥途徑分類：

注射用普通胰島素基因重組人胰島素口服胰島素第一節(jié)胰島素及胰島素類似物第六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一（1）速效胰島素：如正規(guī)胰島素等；其共同特點是：①溶解度高；②可靜脈注射，適用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；③皮下注射起效迅速，作用時間短。（2）中效胰島素（3）長效胰島素：如精蛋白鋅胰島素由超量魚精蛋白鋅吸附短效胰島素形成的緩釋劑，近乎中性，注射后逐漸釋出胰島素，4～6h起效，高峰濃度在4～20h，作用持續(xù)24～36h。但不能靜脈給藥，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。（4）單組分胰島素：由結(jié)晶胰島素經(jīng)層析，再經(jīng)離子交換樹脂處理而得，純度大于99%。單組分牛胰島素仍有一定抗原性。用過普通胰島素的病人改用McI后體內(nèi)胰島素抗體可逐漸減少，胰島素的需要量也同時降低。第七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一注射用普通胰島素（insulin，Ins）【藥理作用與機制】

1.降低血糖2.能促進脂肪合成并抑制其分解3.增加核酸、蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)的分解

與生長激素有協(xié)同作用4.促進K+內(nèi)流，增高細(xì)胞內(nèi)K+濃度第八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一第九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一【臨床應(yīng)用】

①IDDM②NIDDM經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者③糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者④合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)等的各型糖尿?、菁?xì)胞內(nèi)缺鉀者，胰島素與葡萄糖、氯化鉀合用可促使鉀內(nèi)流第十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一【不良反應(yīng)與注意事項】低血糖癥：為最常見的不良反應(yīng)反應(yīng)性高血糖變態(tài)反應(yīng)胰島素抵抗脂肪萎縮

如何處理？

胰島素抵抗(insulinresistance)是指正常量的循環(huán)胰島素產(chǎn)生低于正常的生物學(xué)反應(yīng)。第十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一發(fā)生：胰島素劑量過大、未按時進餐、肝腎功能不全、升血糖反應(yīng)有缺陷者。早期癥狀表現(xiàn)短效制劑——饑餓感、心跳加快、出汗、焦慮、震顫等，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡；長效胰島素——以頭痛和精神、運動障礙為主要表現(xiàn)。預(yù)防及緩解措施：應(yīng)教會病人熟知反應(yīng)癥狀，以便及早發(fā)現(xiàn)和進餐，或飲用糖水等。搶救：嚴(yán)重者應(yīng)立即靜脈注射50%葡萄糖。第十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一二、人胰島素類似物（一）速效胰島素類似物優(yōu)點：①便于靈活應(yīng)用②快速起效并快速恢復(fù)③藥物吸收較穩(wěn)定第十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一門冬胰島素（insulinaspart）【藥理作用】

本藥是將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代而成，通過電荷排斥效應(yīng)阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合過程，從而達到比藥用胰島素起效快的目的。通過與脂肪和肌肉細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合，促進葡萄糖的攝取，抑制葡萄糖從肝臟的釋放，進而起到降低血糖的作用?！九R床應(yīng)用】

用于糖尿病患者的皮下持續(xù)性泵入治療。第十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一（二）超長效胰島素類似物作用時間更長，主要用于24h長期控制血糖與速效胰島素類似物聯(lián)合應(yīng)用，能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到24h理想控制第十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一甘精胰島素

（insulinglargine）

甘精胰島素在pH4的環(huán)境下呈澄清溶液狀態(tài)，注射到皮下（pH為7.4）后形成細(xì)小的胰島素微沉淀?這些微沉淀在較長的時間里持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素單體?皮下注射后1~2h起效，作用可維持24h以上?用于治療NIDDM患者和6歲以上兒童及成人IDDM患者的高血糖癥。每天只需給藥1次，保持在24h內(nèi)持續(xù)釋放而無峰值變化。第十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一一、磺酰脲類

第二節(jié)

口服降糖藥第十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用與機制】

l.降血糖作用機制：

①刺激胰島素釋放：藥物與磺酰脲類受體結(jié)合阻滯ATP敏感的鉀通道阻止鉀外流細(xì)胞膜去極化電壓依賴性鈣通道開放胞外鈣內(nèi)流觸發(fā)胞吐作用胰島素釋放

②降低胰島素的代謝③增強靶細(xì)胞對胰島素的敏感性④增加胰島素與其受體的結(jié)合與及受體的結(jié)合能力對胰島功能尚存的病人有效第十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一2.對水排泄的影響氯磺丙脲抗利尿作用治療尿崩癥3.對凝血功能的影響為第三代磺酰脲類的特點

第十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一【臨床應(yīng)用】糖尿病尿崩癥只用氯磺丙脲

第二十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一【不良反應(yīng)】

胃腸不適皮膚過敏嗜睡、眩暈、神經(jīng)痛黃疸和肝損害，氯磺丙脲尤較多見白細(xì)胞和血小板減少及溶血性貧血持久性的低血糖癥長其應(yīng)用可能引起甲狀腺功能減退動物致畸作用第二十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一藥物相互作用血漿蛋白結(jié)合率高

水楊酸類、保泰松、吲哚美辛、香豆素類、磺胺類、青霉素第二十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一二、雙胍類

二甲雙胍作用機制：促進脂肪組織攝取葡萄糖增加肌肉組織中糖的無氧酵解降低葡萄糖等在腸道吸收減少肝內(nèi)糖原異生，減少葡萄糖的生成改善胰島素與其受體的結(jié)合和受體后機制，增強胰島素的作用抑制胰高血糖素釋放降血糖降血脂降體重第二十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖及單用飲食控制無效者嚴(yán)重不良反應(yīng)：乳酸性酸血癥、酮血癥等第二十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一三、胰島素增敏劑——噻唑烷酮類化合物

羅格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮（troglitazone）第二十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用與機制】

羅格列酮與過氧化物酶增殖物激活受體γ結(jié)合，增強一系列改善胰島素敏感性的蛋白和基因的表達1.促進骨骼肌葡萄糖的攝取、糖原合成和葡萄糖氧化2.增加脂代謝合成相關(guān)基因和酶的表達，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞信號分子的貯存和釋放3.增加外周組織的胰島素的敏感性，改善胰島B細(xì)胞功能第二十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一

主要用于胰島功能尚存的胰島素抵抗的糖尿病病人和其他降糖藥療效不佳的2型糖尿病者?！九R床應(yīng)用】第二十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一【不良反應(yīng)】副作用主要有嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀(腹瀉、惡心、嘔吐)等。第二十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一胰高血糖素樣肽-1激動劑

胰高血糖素樣肽-1激動劑——依克那肽是長效GLP-1受體激動劑。通過長效激動GLP-1受體，在不引起低血糖和體重增加的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病。

其適應(yīng)證：單用二甲雙胍、磺酰脲類制劑或兩種藥物聯(lián)合治療達不到目標(biāo)血糖水平的糖尿病患者。第二十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一脂肪酸代謝干擾劑脂肪酸代謝干擾劑依托莫司通過抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ而明顯減少NIDDM患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用、降低血糖，還可降低血脂和對抗酮血癥。對1、2型糖尿病均有效。第三十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一阿卡波糖(acarbose）

機制:在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。單獨應(yīng)用或與其他降糖藥合用，降低餐后血糖及糖化血紅蛋白（HbA1C）主要副作用為胃腸道反應(yīng)。

四、α-葡萄糖苷酶抑制劑

第三十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一瑞格列奈(repaglinide)

作用機制：與磺酰脲類同模仿胰島素的生理分泌，有效降低餐后血糖主要適用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，且適用于糖尿病腎病者五、促胰島素分泌藥第三十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一2型糖尿病早期起始胰島素治療

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退是引發(fā)2型糖尿病的兩個重要因素。2型糖尿病早期以胰島素抵抗為主,胰島β細(xì)胞代償性分泌胰島素,使血糖維持在正常范圍。隨病情進展,當(dāng)胰島β細(xì)胞不能分泌足夠的胰島素時,便出現(xiàn)高血糖。持續(xù)的高糖毒性可刺激β細(xì)胞持續(xù)分泌胰島素,進而致使β細(xì)胞數(shù)量減少,直至功能衰竭。如果此時通過某種治療使β細(xì)胞得到暫時休息,將有可能部分或全部恢復(fù)β細(xì)胞的功能。第三十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一六、胰淀粉樣多肽類似物醋酸普蘭林肽(pramlintideacetate)

醋酸普蘭林肽是胰淀粉樣多肽的類似物。普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制。主要用于1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助治療，但不能替代胰島素。第三十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一七、醛糖還原酶抑制劑

醛糖還原酶抑制劑依帕司他(epalrestat)可有效改善機體聚醇代謝通路異常，從而預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥。依帕司他可以改善糖尿病病人尾部神經(jīng)和坐骨神經(jīng)的傳導(dǎo)速率，并可抑制坐骨神經(jīng)中神經(jīng)纖維密度的下降。該藥可以有效預(yù)防并改善糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)障礙、振動感覺異常等癥狀。第三十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一保護胰島功能的可能機制

早期使用胰島素治療,可使2型糖尿病患者盡快達到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢復(fù)早時相胰島素分泌,保護胰島β細(xì)胞,并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。因此在臨床,胰島素的治療不應(yīng)認(rèn)為是口服藥物治療失敗后的最終手段。第三十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一大綱要求掌握胰島素的藥理作用和臨床應(yīng)用，熟悉其常用制劑與用法。掌握口服降血糖藥的分類及降血糖的作用機制、不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用。第三十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一A型題1．關(guān)于胰島素的作用下列哪一項是錯誤的A．促進脂肪合成，抑制脂肪分解B．抑制糖原分解，促進糖原的合成C．促進葡萄糖轉(zhuǎn)運，加速葡萄糖的氧化和酵解D．促進鉀離子進入細(xì)胞，降低血鉀E.抑制蛋白質(zhì)合成和氨基酸的轉(zhuǎn)運2．胰島功能喪失時，仍具降血糖作用的藥物有A．苯乙雙胍B.甲磺丁脲C．瑞格列奈D．格列本脲E．胰高血糖素樣肽-1答案答案第三十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一3．既可用于2型糖尿病治療又可用于尿崩癥的治療的藥物是A．垂體后葉素B．氫氯噻嗪C．氯磺丙脲D．甲苯磺丁脲E．苯乙雙胍4．磺酰脲類降血糖作用的主要機制是A．促進葡萄糖分解B．增強胰島素的作用C．刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素D．抑制胰高血糖素分泌E．使細(xì)胞內(nèi)cAMP減少答案答案第三十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一5．格列本脲降血糖的主要作用機制是A．拮抗胰高血糖素的作用B．增強糖的無氧酵解C．抑制葡萄糖的腸道吸收D．刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素E．升高血清糖原水平6．容易造成乳酸血癥的藥物是A．甲福明B．優(yōu)降糖C．氯磺丙脲D．依克那肽E．胰島素答案答案第四十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一7．以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為靶點的降血糖藥物是A．醋酸普蘭林肽B．依克那肽C．氯磺丙脲D．阿卡波糖E．羅格列酮8.抑制α-葡萄糖苷酶的降糖藥是A．格列本脲B．磷酸西他列汀C．阿卡波糖D．胰島素E．二甲雙胍答案答案第四十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一9.可增強磺酰尿類降血糖作用的藥物是A．雙香豆素B．口服避孕藥C．異丙腎上腺素D．糖皮質(zhì)激素E．噻嗪類利尿藥10.格列本脲的適應(yīng)證是A．重型糖尿病B．尿崩癥C．糖尿病酮癥酸中毒D．糖尿病昏迷E．2型糖尿病單用飲食治療無效者答案答案第四十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一B型題A．胰島素B．阿卡波糖C．氯磺丙脲D．二甲雙胍E．羅格列酮11．可用于尿崩癥治療的是12．糖尿病人妊娠時應(yīng)選用13．屬于胰島素增敏劑的是14．肥胖和超重患者用飲食療法控制血糖不佳時宜選用15．抑制寡糖分解的藥物是答案答案第四十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一X型題16．有關(guān)降血糖藥正確的描述應(yīng)該是A．胰島素慢性耐受與免疫反應(yīng)有關(guān)B．肝功能不良者禁用氯磺丙脲C．雙胍類可以引起乳酸血癥D．低血糖癥是胰島素最常見也是最重要的不良反應(yīng)E．胰島素與堿性蛋白結(jié)合可延緩吸收17．對下列藥物正確的描述應(yīng)該是A．甲福明不被肝臟代謝，大部分以原型經(jīng)腎臟排出B．胰島素主要在肝、腎滅活，也可被腎胰島素酶直接水解C．甲苯磺丁脲在肝內(nèi)被氧化成羥基化物，并迅速從尿中排出D．氯磺丙脲因排泄慢，作用維持時間最長E．胰島素急性耐受者與血中拮抗胰島素的物質(zhì)增多有關(guān)答案答案第四十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一18．胰島功能喪失仍有降血糖作用的藥物是A．胰島素B．優(yōu)降糖C．甲福明D．氯磺丙脲E．甲苯磺丁19．具有促進胰島素分泌作用的藥物是A．格列美脲。B．依克那肽C．磷酸西他列汀D．二甲雙胍E．阿卡波糖答案答案第四十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一20．下列屬于人胰島素類似物的是A．諾和靈RB．魚精蛋白鋅胰島素C．門冬胰島素D．賴脯胰島素E．甘精胰島素21．胰島素常見不良反應(yīng)有A．胃腸反應(yīng)B．低血糖癥C．胰島素抵抗D．脂肪萎縮E．過敏反應(yīng)答案答案第四十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期一22．非胰島素類降糖藥包括A．餐時血糖調(diào)節(jié)劑B．α-葡萄糖苷酶抑制劑C．諾和靈RD．磺酰脲類E．雙胍類23．下述需首選胰島素治療的糖尿病是A．合并高熱的各型糖尿病B．合并妊娠的糖尿病C．合并消耗性疾病的各型糖尿病