新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證培訓(xùn)課件

新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證目錄驗(yàn)證的發(fā)展中國GMP附錄產(chǎn)品生命周期和驗(yàn)證與確認(rèn)驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證文件確認(rèn)工藝驗(yàn)證運(yùn)輸確認(rèn)清潔驗(yàn)證再確認(rèn)和再驗(yàn)證工藝驗(yàn)證解讀2新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證驗(yàn)證的發(fā)展1965年-1975年美國市場大容量注射液市場召回超過600起，54人死亡敗血癥案例引起FDA特別工作組調(diào)查1976年6月1日FDA大容量注射劑GMP規(guī)程草案，首次將驗(yàn)證以文件形式載入GMP驗(yàn)證概念迅速被各國法規(guī)所接受，并擴(kuò)展到各個(gè)劑型，同時(shí)提出了對于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等新技術(shù)的驗(yàn)證要求2011年1月25日FDA頒布新的工藝驗(yàn)證指南，貫徹產(chǎn)品生命周期的工藝驗(yàn)證，從產(chǎn)品研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)歐盟附錄15，WHOGMP中國2010版GMP3新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證中國GMP確認(rèn)與驗(yàn)證附錄2015年5月26日頒布，2015年12月1日正式實(shí)施最新世界法規(guī)動(dòng)向接軌，例如ICHQ10，歐盟附錄15與制藥行業(yè)質(zhì)量管理體系有機(jī)結(jié)合，提出多個(gè)新的理念產(chǎn)品生命周期和驗(yàn)證與確認(rèn)驗(yàn)證主計(jì)劃設(shè)計(jì)確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)運(yùn)輸確認(rèn)4新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證驗(yàn)證與確認(rèn)產(chǎn)品生命周期–ICHQ10驗(yàn)證與確認(rèn)5新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證驗(yàn)證主計(jì)劃確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)是事先計(jì)劃的活動(dòng)，而非滯后的利用數(shù)據(jù)來證明一個(gè)清晰的驗(yàn)證主計(jì)劃有利于澄清原則，責(zé)任，文件要求等等。有時(shí)候驗(yàn)證主計(jì)劃相當(dāng)于驗(yàn)證管理指南通常一個(gè)年度驗(yàn)證主計(jì)劃中的驗(yàn)證活動(dòng)包括已知需要進(jìn)行的再驗(yàn)證活動(dòng)，例如無菌再驗(yàn)證已知將要發(fā)生的新的項(xiàng)目或者重大變更驗(yàn)證主報(bào)告需要提供該公司是否持續(xù)符合驗(yàn)證狀態(tài)的結(jié)論6新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證驗(yàn)證主計(jì)劃對于產(chǎn)品設(shè)備多樣化或者項(xiàng)目復(fù)雜時(shí)，一個(gè)結(jié)構(gòu)化的驗(yàn)證主計(jì)劃是非常重要的7新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證驗(yàn)證文件提供文件性的證據(jù)依然是驗(yàn)證與確認(rèn)最重要的核心活動(dòng)之一確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)預(yù)先經(jīng)過審核和批準(zhǔn)。確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證表格中核心的內(nèi)容測試項(xiàng)目與測試方法測試結(jié)果結(jié)論與簽名第三方提供的確認(rèn)驗(yàn)證必須得到企業(yè)的審核、批準(zhǔn)，確認(rèn)方案、數(shù)據(jù)或報(bào)告的適用性和符合性驗(yàn)證報(bào)告，偏差調(diào)查8新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證確認(rèn)通常發(fā)生在FAT/SAT之后

包括設(shè)計(jì)確認(rèn)/安裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn)/性能確認(rèn)清晰的用戶需求標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要更加清晰描述設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和性能之間的關(guān)系，需要連貫性9新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證設(shè)計(jì)確認(rèn)了解新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備預(yù)定用途，以此制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)依賴于用戶需求制定后續(xù)確認(rèn)方案供應(yīng)商合作至關(guān)重要提供設(shè)計(jì)方案討論定制要求保持連貫性書面確認(rèn)設(shè)計(jì)符合要求風(fēng)險(xiǎn)管理中的DFMEA，合理管理殘余風(fēng)險(xiǎn)有時(shí)可以有效確定后續(xù)的驗(yàn)證計(jì)劃20%的金錢投入80%的后續(xù)影響10新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)至少包括以下方面：根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝包括材質(zhì)要求，焊接要求,斜度、走向等等校驗(yàn)（校驗(yàn)證書，數(shù)據(jù)）文件歸檔（設(shè)備檔案）備品備件11新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)與性能確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)--確認(rèn)運(yùn)行參數(shù)正確并在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)試驗(yàn)/測試應(yīng)在一種或一組運(yùn)行條件之下進(jìn)行，包括設(shè)備運(yùn)行的上下限，必要時(shí)選擇“最差條件”，性能確認(rèn)—確認(rèn)設(shè)備符合預(yù)期的性能使用生產(chǎn)物料、適當(dāng)?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進(jìn)行試驗(yàn)/測試；應(yīng)當(dāng)評估測試過程中所需的取樣頻率。12新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證確認(rèn)與其他體系之間關(guān)系13新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝驗(yàn)證生命周期內(nèi)保持驗(yàn)證狀態(tài)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。不再提回顧性驗(yàn)證。知識(shí)管理的重要性（CPP,CQA）企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。同步驗(yàn)證在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。14新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證運(yùn)輸確認(rèn)新的概念關(guān)注運(yùn)輸?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)特殊要求的產(chǎn)品運(yùn)輸要求進(jìn)一步了解整個(gè)運(yùn)輸?shù)募?xì)節(jié)運(yùn)輸商的質(zhì)量管理運(yùn)輸方式(空運(yùn)、海運(yùn)、陸運(yùn))運(yùn)輸路徑的風(fēng)險(xiǎn)（盜竊，替換、雨季）15新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證清潔驗(yàn)證考慮清潔流程去除活性物質(zhì)、清潔劑和微生物污染的有效性。非?？茖W(xué)的一個(gè)工作，需要充分考慮設(shè)備、產(chǎn)品特性目視檢查是一個(gè)很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用科學(xué)地制定科接受標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)連續(xù)生產(chǎn)的累積效應(yīng)（清潔保留時(shí)間，連續(xù)生產(chǎn)時(shí)間，最大生產(chǎn)設(shè)備保留時(shí)間）16新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證再確認(rèn)和再驗(yàn)證持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期效果。例如無菌工藝?yán)觅|(zhì)量體系收集各類數(shù)據(jù)關(guān)注系統(tǒng)、設(shè)備的可靠性，關(guān)注趨勢。年度質(zhì)量回顧工藝能力分析與變更控制緊密相連17新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證中國GMP確認(rèn)與驗(yàn)證附錄小結(jié)明確產(chǎn)品生命周期內(nèi)的確認(rèn)和驗(yàn)證概念充分考慮質(zhì)量管理體系要素例如變更控制、偏差管理，風(fēng)險(xiǎn)管理強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證體系文件的完整性，進(jìn)而強(qiáng)調(diào)制藥企業(yè)知識(shí)管理體系的應(yīng)用引入工藝持續(xù)確認(rèn)、運(yùn)輸確認(rèn)等新的概念

18新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝驗(yàn)證19新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝驗(yàn)證主要集中在大部分依然屬于傳統(tǒng)階段引入新產(chǎn)品，新工藝工藝或其它潛在影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素發(fā)生重大變更20新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則21新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的前提條件廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過確認(rèn)，儀器儀表在校驗(yàn)效期內(nèi)。相應(yīng)操作SOP應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過操作培訓(xùn)。檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證。相應(yīng)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)得到確認(rèn)。工藝流程已確定，各項(xiàng)工藝參數(shù)已確定物料應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商購買，并符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。具備工藝驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。22新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證Tips：不要忘記一些附屬設(shè)備的驗(yàn)證與產(chǎn)品直接接觸部件關(guān)鍵備品備件沖頭沖模篩網(wǎng)金屬探測器加料器23新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性，長久以來3批的概念是經(jīng)常被認(rèn)可的采用風(fēng)險(xiǎn)評估的方法來決定批次數(shù)，例如依賴于工藝能力指標(biāo)連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)，設(shè)備，環(huán)境等可能影響工藝的各項(xiàng)影響因素沒有變化。要驗(yàn)證已確定的，符合注冊要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證≠改進(jìn)生產(chǎn)工藝的實(shí)驗(yàn)。不應(yīng)驗(yàn)證不好的工藝。例如故意的返工設(shè)計(jì)，重新制粒設(shè)計(jì)等驗(yàn)證不應(yīng)成為不好工藝的借口。24新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則保持原輔料的“驗(yàn)證”狀態(tài)供應(yīng)鏈管理：合格供應(yīng)商，固定的運(yùn)輸儲(chǔ)存狀況理解原輔料對于成品質(zhì)量關(guān)鍵指標(biāo)的影響因素理解原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標(biāo)的波動(dòng)性控制真正重要的參數(shù)盡量保持原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標(biāo)的穩(wěn)定適用于研發(fā)，技術(shù)轉(zhuǎn)移，商業(yè)生產(chǎn)所有階段25新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證一個(gè)傳統(tǒng)的固體制劑工藝驗(yàn)證26新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證固體制劑工藝主要特點(diǎn)通常對于粉末作為加工對象通常工藝涉及多個(gè)步驟，較為繁瑣多數(shù)采用傳統(tǒng)經(jīng)典工藝通常涉及多個(gè)物料，物料之間相互影響通常處方，工藝依賴于經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)有時(shí)需要超級(jí)操作工，生產(chǎn)過程望聞問切很重要27新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證固體制劑工藝主要風(fēng)險(xiǎn)工藝失敗----工藝處方缺乏研究-----物料變化缺乏評估-----員工操作細(xì)節(jié)不同從而導(dǎo)致可制造性失?。ㄕ硾_，裂片）均勻度失?。ㄍ庥^不均勻性，含量不均勻，溶出不一致）穩(wěn)定性失敗（溶出不達(dá)標(biāo)，降解產(chǎn)物超標(biāo)）28新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證經(jīng)典工藝流程活性成分輔料稱量/確認(rèn)溶劑過篩干混制粒干燥整粒潤滑/混合灌膠囊壓片粉末裝袋包衣配液取樣檢驗(yàn)29新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整粒混合過篩

過篩Air空氣Scale確定批次量經(jīng)典工藝流程30新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)干混工藝工藝目的：使API主藥均勻混合，輔料的混合均勻性（緩控釋），有色物料的均勻性質(zhì)量指標(biāo)：均勻性工藝參數(shù)：混合速度，混合時(shí)間，加料順序，溫濕度等檢查方法：化學(xué)檢查，目視檢查31新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)濕法制粒工藝目的：獲得良好結(jié)構(gòu)的顆粒關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)：顆粒形狀工藝參數(shù)：加液速度（壓縮空氣壓力），噴嘴位置，制粒時(shí)間，終點(diǎn)控制參數(shù)檢查方法：目視32新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)濕磨整粒工藝目的：將團(tuán)塊破碎，使顆粒流化干燥時(shí)取得較為一致的粒徑質(zhì)量指標(biāo)：顆粒形狀工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，下料速度，濕磨刀轉(zhuǎn)速檢查方法：物理分析33新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)流化床干燥工藝目的：將顆粒干燥到一定水分質(zhì)量指標(biāo)：水分含量，水分均勻度工藝參數(shù)：進(jìn)風(fēng)溫度，進(jìn)風(fēng)量，產(chǎn)品溫度，干燥時(shí)間，干燥終點(diǎn)判斷檢查方法：物理檢查34新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)整粒工藝目的：獲得一定粒度分布的顆粒，關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)：顆粒粒度工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，加料速度，整粒刀轉(zhuǎn)速檢查方法：物理檢查35新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)終混工藝目的：加入其他輔料使顆粒具備更好的可壓性，并獲得主藥均勻分布的顆粒質(zhì)量指標(biāo)：主藥含量均勻度，顆粒流動(dòng)性工藝參數(shù)：混合時(shí)間，混合速度，加料順序檢查方法：物理檢查，化學(xué)檢查36新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)壓片工藝目的：獲得符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的片劑質(zhì)量指標(biāo)：外觀，片重，硬度，脆碎度，崩解時(shí)間，溶出，含量，含量均勻度工藝參數(shù)：預(yù)壓力，終壓力，壓片機(jī)速度，加料形式檢查方法：目視檢查，物理檢查，化學(xué)檢查37新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)包衣水性非功能性包衣工藝目的：獲得色澤均一，達(dá)到設(shè)定顏色的由水性包衣膜覆蓋的藥片質(zhì)量指標(biāo)：包衣片外觀工藝參數(shù)：進(jìn)風(fēng)量，進(jìn)風(fēng)溫度，出風(fēng)溫度，噴霧速度，霧化壓力，槍床距離，包衣終點(diǎn)檢查方法：目視檢查，物理檢查38新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)—含量均勻度主要工序：混合，壓片取樣內(nèi)容取樣位置頻率取樣量接收標(biāo)準(zhǔn)39新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證取樣數(shù)量確定，能夠具有代表性取樣器的選擇樣品儲(chǔ)藏，轉(zhuǎn)運(yùn)

樣品轉(zhuǎn)運(yùn)測試樣品的制備（稱量，溶解）樣品注意取樣失誤的調(diào)查41新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證取樣器選擇單劑量取樣器普通粉末取樣器42新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證新型檢測手段UPLCNIRRaman43新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證案例：一個(gè)新的基于統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)判定含量均勻度工藝可靠性的方法

E2810

Bergum判定方法在一定置信水平下，說明未來有多少可能性通過預(yù)設(shè)的判定標(biāo)準(zhǔn)44新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證其它偏差調(diào)查：理論上工藝驗(yàn)證為證明工藝是可靠的，但是有時(shí)候工藝遭遇失敗，此時(shí)非常重要的是進(jìn)行偏差調(diào)查根本原因分析工藝變化帶來其它現(xiàn)有工藝因素CAPA保持現(xiàn)有工藝需要重新調(diào)整工藝45新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證驗(yàn)證的發(fā)展-貫徹產(chǎn)品生命周期的工藝驗(yàn)證體系產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段：需要通過該階段研發(fā)，中試放大中獲得的知識(shí)，從而確定商業(yè)生產(chǎn)工藝參數(shù)產(chǎn)品工藝驗(yàn)證階段：該階段通過對于工藝設(shè)計(jì)的確認(rèn)來證實(shí)該工藝是否有能力持續(xù)生產(chǎn)。（傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證）持續(xù)工藝確認(rèn)階段：在該階段，通過一個(gè)始終受控的正常商業(yè)化生產(chǎn)，確保工藝得到持續(xù)保證。46新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證成功的工藝驗(yàn)證體系企業(yè)應(yīng)該理解變化的來源識(shí)別變化的存在和具體程度理解變化對于工藝的影響以及對于產(chǎn)品的影響通過與風(fēng)險(xiǎn)相對應(yīng)的控制手段有效控制風(fēng)險(xiǎn)將工藝驗(yàn)證視為理解工藝，認(rèn)知工藝的一個(gè)過程47新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn)階段質(zhì)量管理體系變更控制體系糾偏預(yù)防體系工藝持續(xù)監(jiān)控體系監(jiān)控體系管理審核工藝過程能力48新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證發(fā)展的工藝驗(yàn)證更代表逐步了解工藝的一個(gè)過程更代表持續(xù)優(yōu)化工藝的一個(gè)過程體系化，科學(xué)化風(fēng)險(xiǎn)評估，統(tǒng)計(jì)學(xué)是重要的工具49新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估基于對于工藝的科學(xué)認(rèn)識(shí)或經(jīng)驗(yàn)基于工藝研究，技術(shù)轉(zhuǎn)移，中試放大的結(jié)果逐步理解關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的一個(gè)過程確定測試頻率，測試項(xiàng)目，取樣方案，取樣位置的一個(gè)過程風(fēng)險(xiǎn)評估的正式程度與文件化與所評估工藝的復(fù)雜性，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)所一致50新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估確定驗(yàn)證項(xiàng)目工藝參數(shù)重要性質(zhì)量指標(biāo)干混時(shí)間濕混速度主藥粒徑分布終混時(shí)間預(yù)壓力終壓力壓片速度含量均勻度7359******10溶出1************10含量**************10外觀**************5穩(wěn)定性**************7收率**************3評分51新版GMP之確認(rèn)與驗(yàn)證介紹：介紹驗(yàn)證背景，是否由變更，CAPA，趨勢分析引起驗(yàn)證目的：介紹驗(yàn)證目的職責(zé)：描述具體驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)，具體職責(zé)工藝描述：現(xiàn)行注冊工藝：參數(shù)，工藝設(shè)備，批次量，工藝流程圖，確定受影響工藝現(xiàn)行工藝能力回顧：確定目前工藝風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證內(nèi)容批次及選擇理由待驗(yàn)證關(guān)鍵工藝參數(shù)