新版GMP之確認與驗證培訓課件

新版GMP之確認與驗證目錄驗證的發(fā)展中國GMP附錄產品生命周期和驗證與確認驗證主計劃驗證文件確認工藝驗證運輸確認清潔驗證再確認和再驗證工藝驗證解讀2新版GMP之確認與驗證驗證的發(fā)展1965年-1975年美國市場大容量注射液市場召回超過600起，54人死亡敗血癥案例引起FDA特別工作組調查1976年6月1日FDA大容量注射劑GMP規(guī)程草案，首次將驗證以文件形式載入GMP驗證概念迅速被各國法規(guī)所接受，并擴展到各個劑型，同時提出了對于計算機系統(tǒng)等新技術的驗證要求2011年1月25日FDA頒布新的工藝驗證指南，貫徹產品生命周期的工藝驗證，從產品研發(fā)到商業(yè)化生產歐盟附錄15，WHOGMP中國2010版GMP3新版GMP之確認與驗證中國GMP確認與驗證附錄2015年5月26日頒布，2015年12月1日正式實施最新世界法規(guī)動向接軌，例如ICHQ10，歐盟附錄15與制藥行業(yè)質量管理體系有機結合，提出多個新的理念產品生命周期和驗證與確認驗證主計劃設計確認持續(xù)工藝確認運輸確認4新版GMP之確認與驗證驗證與確認產品生命周期–ICHQ10驗證與確認5新版GMP之確認與驗證驗證主計劃確認與驗證活動都應當是事先計劃的活動，而非滯后的利用數(shù)據來證明一個清晰的驗證主計劃有利于澄清原則，責任，文件要求等等。有時候驗證主計劃相當于驗證管理指南通常一個年度驗證主計劃中的驗證活動包括已知需要進行的再驗證活動，例如無菌再驗證已知將要發(fā)生的新的項目或者重大變更驗證主報告需要提供該公司是否持續(xù)符合驗證狀態(tài)的結論6新版GMP之確認與驗證驗證主計劃對于產品設備多樣化或者項目復雜時，一個結構化的驗證主計劃是非常重要的7新版GMP之確認與驗證驗證文件提供文件性的證據依然是驗證與確認最重要的核心活動之一確認與驗證方案應當預先經過審核和批準。確認與驗證方案應當詳述關鍵要素和可接受標準。驗證表格中核心的內容測試項目與測試方法測試結果結論與簽名第三方提供的確認驗證必須得到企業(yè)的審核、批準，確認方案、數(shù)據或報告的適用性和符合性驗證報告，偏差調查8新版GMP之確認與驗證確認通常發(fā)生在FAT/SAT之后

包括設計確認/安裝確認/運行確認/性能確認清晰的用戶需求標準至關重要更加清晰描述設計、安裝、運行和性能之間的關系，需要連貫性9新版GMP之確認與驗證設計確認了解新的或改造的廠房、設施、設備預定用途，以此制定用戶需求標準依賴于用戶需求制定后續(xù)確認方案供應商合作至關重要提供設計方案討論定制要求保持連貫性書面確認設計符合要求風險管理中的DFMEA，合理管理殘余風險有時可以有效確定后續(xù)的驗證計劃20%的金錢投入80%的后續(xù)影響10新版GMP之確認與驗證安裝確認安裝確認至少包括以下方面：根據最新的工程圖紙和技術要求，檢查設備、管道、公用設施和儀器的安裝包括材質要求，焊接要求,斜度、走向等等校驗（校驗證書，數(shù)據）文件歸檔（設備檔案）備品備件11新版GMP之確認與驗證運行確認與性能確認運行確認--確認運行參數(shù)正確并在設計范圍內試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”，性能確認—確認設備符合預期的性能使用生產物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產品來進行試驗/測試；應當評估測試過程中所需的取樣頻率。12新版GMP之確認與驗證確認與其他體系之間關系13新版GMP之確認與驗證工藝驗證生命周期內保持驗證狀態(tài)工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。不再提回顧性驗證。知識管理的重要性（CPP,CQA）企業(yè)應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新。同步驗證在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產。14新版GMP之確認與驗證運輸確認新的概念關注運輸?shù)娘L險特殊要求的產品運輸要求進一步了解整個運輸?shù)募毠?jié)運輸商的質量管理運輸方式(空運、海運、陸運)運輸路徑的風險（盜竊，替換、雨季）15新版GMP之確認與驗證清潔驗證考慮清潔流程去除活性物質、清潔劑和微生物污染的有效性。非?？茖W的一個工作，需要充分考慮設備、產品特性目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用科學地制定科接受標準評價連續(xù)生產的累積效應（清潔保留時間，連續(xù)生產時間，最大生產設備保留時間）16新版GMP之確認與驗證再確認和再驗證持續(xù)保持驗證狀態(tài)。關鍵的生產工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期效果。例如無菌工藝利用質量體系收集各類數(shù)據關注系統(tǒng)、設備的可靠性，關注趨勢。年度質量回顧工藝能力分析與變更控制緊密相連17新版GMP之確認與驗證中國GMP確認與驗證附錄小結明確產品生命周期內的確認和驗證概念充分考慮質量管理體系要素例如變更控制、偏差管理，風險管理強調驗證體系文件的完整性，進而強調制藥企業(yè)知識管理體系的應用引入工藝持續(xù)確認、運輸確認等新的概念

18新版GMP之確認與驗證工藝驗證19新版GMP之確認與驗證工藝驗證主要集中在大部分依然屬于傳統(tǒng)階段引入新產品，新工藝工藝或其它潛在影響產品質量的因素發(fā)生重大變更20新版GMP之確認與驗證工藝驗證當下常見原則21新版GMP之確認與驗證工藝驗證的前提條件廠房、設施、設備、公用介質經過確認，儀器儀表在校驗效期內。相應操作SOP應有生效版本，人員經過操作培訓。檢驗儀器和檢驗方法經過驗證。相應計算機系統(tǒng)得到確認。工藝流程已確定，各項工藝參數(shù)已確定物料應經批準供應商購買，并符合設定的標準要求。具備工藝驗證方案，并經審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。22新版GMP之確認與驗證Tips：不要忘記一些附屬設備的驗證與產品直接接觸部件關鍵備品備件沖頭沖模篩網金屬探測器加料器23新版GMP之確認與驗證工藝驗證當下常見原則進行連續(xù)數(shù)批產品的生產，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性，長久以來3批的概念是經常被認可的采用風險評估的方法來決定批次數(shù)，例如依賴于工藝能力指標連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)，設備，環(huán)境等可能影響工藝的各項影響因素沒有變化。要驗證已確定的，符合注冊要求的所有關鍵工藝參數(shù)驗證≠改進生產工藝的實驗。不應驗證不好的工藝。例如故意的返工設計，重新制粒設計等驗證不應成為不好工藝的借口。24新版GMP之確認與驗證工藝驗證當下常見原則保持原輔料的“驗證”狀態(tài)供應鏈管理：合格供應商，固定的運輸儲存狀況理解原輔料對于成品質量關鍵指標的影響因素理解原輔料質量關鍵指標的波動性控制真正重要的參數(shù)盡量保持原輔料質量關鍵指標的穩(wěn)定適用于研發(fā)，技術轉移，商業(yè)生產所有階段25新版GMP之確認與驗證一個傳統(tǒng)的固體制劑工藝驗證26新版GMP之確認與驗證固體制劑工藝主要特點通常對于粉末作為加工對象通常工藝涉及多個步驟，較為繁瑣多數(shù)采用傳統(tǒng)經典工藝通常涉及多個物料，物料之間相互影響通常處方，工藝依賴于經驗進行設計有時需要超級操作工，生產過程望聞問切很重要27新版GMP之確認與驗證固體制劑工藝主要風險工藝失敗----工藝處方缺乏研究-----物料變化缺乏評估-----員工操作細節(jié)不同從而導致可制造性失?。ㄕ硾_，裂片）均勻度失?。ㄍ庥^不均勻性，含量不均勻，溶出不一致）穩(wěn)定性失?。ㄈ艹霾贿_標，降解產物超標）28新版GMP之確認與驗證經典工藝流程活性成分輔料稱量/確認溶劑過篩干混制粒干燥整粒潤滑/混合灌膠囊壓片粉末裝袋包衣配液取樣檢驗29新版GMP之確認與驗證配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整粒混合過篩

過篩Air空氣Scale確定批次量經典工藝流程30新版GMP之確認與驗證工藝參數(shù)與質量指標干混工藝工藝目的：使API主藥均勻混合，輔料的混合均勻性（緩控釋），有色物料的均勻性質量指標：均勻性工藝參數(shù)：混合速度，混合時間，加料順序，溫濕度等檢查方法：化學檢查，目視檢查31新版GMP之確認與驗證工藝參數(shù)與質量指標濕法制粒工藝目的：獲得良好結構的顆粒關鍵質量指標：顆粒形狀工藝參數(shù)：加液速度（壓縮空氣壓力），噴嘴位置，制粒時間，終點控制參數(shù)檢查方法：目視32新版GMP之確認與驗證工藝參數(shù)與質量指標濕磨整粒工藝目的：將團塊破碎，使顆粒流化干燥時取得較為一致的粒徑質量指標：顆粒形狀工藝參數(shù)：篩網目數(shù)，下料速度，濕磨刀轉速檢查方法：物理分析33新版GMP之確認與驗證工藝參數(shù)與質量指標流化床干燥工藝目的：將顆粒干燥到一定水分質量指標：水分含量，水分均勻度工藝參數(shù)：進風溫度，進風量，產品溫度，干燥時間，干燥終點判斷檢查方法：物理檢查34新版GMP之確認與驗證工藝參數(shù)與質量指標整粒工藝目的：獲得一定粒度分布的顆粒，關鍵質量指標：顆粒粒度工藝參數(shù)：篩網目數(shù)，加料速度，整粒刀轉速檢查方法：物理檢查35新版GMP之確認與驗證工藝參數(shù)與質量指標終混工藝目的：加入其他輔料使顆粒具備更好的可壓性，并獲得主藥均勻分布的顆粒質量指標：主藥含量均勻度，顆粒流動性工藝參數(shù)：混合時間，混合速度，加料順序檢查方法：物理檢查，化學檢查36新版GMP之確認與驗證工藝參數(shù)與質量指標壓片工藝目的：獲得符合設定標準的片劑質量指標：外觀，片重，硬度，脆碎度，崩解時間，溶出，含量，含量均勻度工藝參數(shù)：預壓力，終壓力，壓片機速度，加料形式檢查方法：目視檢查，物理檢查，化學檢查37新版GMP之確認與驗證工藝參數(shù)與質量指標包衣水性非功能性包衣工藝目的：獲得色澤均一，達到設定顏色的由水性包衣膜覆蓋的藥片質量指標：包衣片外觀工藝參數(shù)：進風量，進風溫度，出風溫度，噴霧速度，霧化壓力，槍床距離，包衣終點檢查方法：目視檢查，物理檢查38新版GMP之確認與驗證最重要的關鍵質量指標—含量均勻度主要工序：混合，壓片取樣內容取樣位置頻率取樣量接收標準39新版GMP之確認與驗證取樣數(shù)量確定，能夠具有代表性取樣器的選擇樣品儲藏，轉運

樣品轉運測試樣品的制備（稱量，溶解）樣品注意取樣失誤的調查41新版GMP之確認與驗證取樣器選擇單劑量取樣器普通粉末取樣器42新版GMP之確認與驗證新型檢測手段UPLCNIRRaman43新版GMP之確認與驗證案例：一個新的基于統(tǒng)計學基礎判定含量均勻度工藝可靠性的方法

E2810

Bergum判定方法在一定置信水平下，說明未來有多少可能性通過預設的判定標準44新版GMP之確認與驗證其它偏差調查：理論上工藝驗證為證明工藝是可靠的，但是有時候工藝遭遇失敗，此時非常重要的是進行偏差調查根本原因分析工藝變化帶來其它現(xiàn)有工藝因素CAPA保持現(xiàn)有工藝需要重新調整工藝45新版GMP之確認與驗證驗證的發(fā)展-貫徹產品生命周期的工藝驗證體系產品設計階段：需要通過該階段研發(fā)，中試放大中獲得的知識，從而確定商業(yè)生產工藝參數(shù)產品工藝驗證階段：該階段通過對于工藝設計的確認來證實該工藝是否有能力持續(xù)生產。（傳統(tǒng)的工藝驗證）持續(xù)工藝確認階段：在該階段，通過一個始終受控的正常商業(yè)化生產，確保工藝得到持續(xù)保證。46新版GMP之確認與驗證成功的工藝驗證體系企業(yè)應該理解變化的來源識別變化的存在和具體程度理解變化對于工藝的影響以及對于產品的影響通過與風險相對應的控制手段有效控制風險將工藝驗證視為理解工藝，認知工藝的一個過程47新版GMP之確認與驗證持續(xù)工藝確認階段質量管理體系變更控制體系糾偏預防體系工藝持續(xù)監(jiān)控體系監(jiān)控體系管理審核工藝過程能力48新版GMP之確認與驗證發(fā)展的工藝驗證更代表逐步了解工藝的一個過程更代表持續(xù)優(yōu)化工藝的一個過程體系化，科學化風險評估，統(tǒng)計學是重要的工具49新版GMP之確認與驗證風險評估基于對于工藝的科學認識或經驗基于工藝研究，技術轉移，中試放大的結果逐步理解關鍵工藝參數(shù)，關鍵質量指標的一個過程確定測試頻率，測試項目，取樣方案，取樣位置的一個過程風險評估的正式程度與文件化與所評估工藝的復雜性，產品的風險所一致50新版GMP之確認與驗證風險評估確定驗證項目工藝參數(shù)重要性質量指標干混時間濕混速度主藥粒徑分布終混時間預壓力終壓力壓片速度含量均勻度7359******10溶出1************10含量**************10外觀**************5穩(wěn)定性**************7收率**************3評分51新版GMP之確認與驗證介紹：介紹驗證背景，是否由變更，CAPA，趨勢分析引起驗證目的：介紹驗證目的職責：描述具體驗證團隊，具體職責工藝描述：現(xiàn)行注冊工藝：參數(shù)，工藝設備，批次量，工藝流程圖，確定受影響工藝現(xiàn)行工藝能力回顧：確定目前工藝風險驗證內容批次及選擇理由待驗證關鍵工藝參數(shù)