老年癡呆癥及失智癥課件

June2009?Yung-FengLiao1關(guān)於老年癡呆癥的一些統(tǒng)計數(shù)字中老年人最常見的失智癥:65歲以上約有13%而85歲以上則約有50%會得老年癡呆癥美國境內(nèi)約有520萬的老年癡呆癥患者

(2008)據(jù)估

到西元2050年時

65歲以上會有近25%亦即會有近1100~1600萬的美國人得老年癡呆癥

西元2005年時

美國政府支出近1120億美元於老年癡呆癥患者的醫(yī)療補(bǔ)助西元2002年時

美國企業(yè)也支出近365億美元於提供老年癡呆癥患者的各項協(xié)助西元2002年會計年度中

美國政府提供近6億美元的研究經(jīng)費支持老年癡呆癥的相關(guān)研究大部分老年癡呆癥患者屬散發(fā)型

只有約10%左右的患者為遺傳性疾病June2009?Yung-FengLiao2失智癥的流病統(tǒng)計50-60%的失智癥病例屬老年癡呆癥失智癥在60-64歲當(dāng)中的好發(fā)率小於1%

可是到了85歲以上時其好發(fā)率可達(dá)到於24-33%約有近60%失智癥的患者居住於開發(fā)中國家在西元2001年時統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)全球有超過2400萬的

失智癥患者若以每20年患者會加倍來估算

則到西元2040年時就會有超過八千萬的失智癥患者June2009?Yung-FengLiao3老年癡呆癥會造成腦部負(fù)責(zé)語文學(xué)習(xí)與記憶功能的區(qū)域萎縮同時造成細(xì)胞能量代謝功能退化正常的腦老年癡呆癥的腦葡萄糖分子正電子發(fā)射斷層掃描June2009?Yung-FengLiao4老年癡呆癥主要的臨床癥狀於西元1906年由德國醫(yī)生AloisAlzheimer首先在一位年約五十多歲的婦女診斷出此病,當(dāng)時對癥狀之描述依然可被現(xiàn)今醫(yī)界引用漸進(jìn)式的記憶功能退化語文認(rèn)知功能障礙易產(chǎn)生社交與行為偏差,e.g.焦譟不安,幻覺漸進(jìn)式的言語功能退化通常病人的警覺性、感官及運動協(xié)調(diào)功能尚未被影響到惟疾病末期時,會因神經(jīng)退化區(qū)域擴(kuò)大,造成如運動協(xié)調(diào)性及體姿步態(tài)等運動功能也受損,導(dǎo)致有些病人亦會表現(xiàn)如帕金森式癥般的病徵June2009?Yung-FengLiao5失智癥十大警訊記憶衰退影響工作處理東西擺放雜亂無章行為與情緒出現(xiàn)改變語言表達(dá)能力衰退對時間、地點毫無概念決策能力、警覺性大幅降低無法進(jìn)行抽象思考個性劇變喪失創(chuàng)造能力對於原本熟悉的事務(wù)亦無法順利處理臺灣失智癥協(xié)會提供.tw/index_news.php?ncid=2&nc2id=16June2009?Yung-FengLiao6老年癡呆癥患者腦部組織的主要神經(jīng)病理特徵老年斑塊 NeuriticPlaques鬆散斑塊Diffuse(Preamyloid)Plaques神經(jīng)纖維糾結(jié)NeurofibrillaryTangles凋萎的大腦皮質(zhì)神經(jīng)突

DystrophicCorticalNeurites類澱粉蛋白微血管栓塞

AmyloidMicroangiopathyJune2009?Yung-FengLiao7老年癡呆癥患者腦部結(jié)構(gòu)的主要病理特徵June2009?Yung-FengLiao8老年癡呆癥患者腦部結(jié)構(gòu)在細(xì)胞層次上的主要病理特徵之一：

類澱粉斑塊(AmyloidPlaques)

又稱老年斑塊(NeuriticPlaques)June2009?Yung-FengLiao9老年癡呆癥患者腦部結(jié)構(gòu)在細(xì)胞層次上的主要病理特徵之二：

神經(jīng)纖維糾結(jié)NeurofibrillaryTanglesJune2009?Yung-FengLiao10老年斑塊NeuriticPlaques老年癡呆癥腦部最主要的病理特徵之一主要是由類澱粉蛋白(amyloid-protein,A)於細(xì)胞外堆積形成

其周圍常與伴隨著凋萎的神經(jīng)突以及被激活的微膠細(xì)胞和星狀細(xì)胞(activatedmicrogliaandreactiveastrocytes)斑塊中的纖維化類澱粉蛋白大部份是由42個氨基酸長且親水性差的類澱粉蛋白(A42)所組成親水性稍好且細(xì)胞產(chǎn)量較多的40個氨基酸長的類澱粉蛋白(A40)也會被群聚至富含A42的斑塊June2009?Yung-FengLiao11神經(jīng)纖維糾結(jié)NeurofibrillaryTangles是由過度磷酸化的Tau蛋白所形成一種不屬於膜蛋白的異常大型胞內(nèi)蛋白纖維,且常分佈於細(xì)胞核周圍.被過度磷酸化的tau蛋白很容易自原本與之結(jié)合的微管蛋白束(microtubules)上剝離,而自身堆疊成不可溶的雙螺旋纖維(pairedhelicalfilaments,PHF).已知有像是cdk5和GSK-3這等胞內(nèi)的激酶(kinases)能磷酸化tau蛋白,所以這些激酶的活性若失去正常的調(diào)控就有可能會促使老年癡呆癥患者腦部神經(jīng)纖維糾結(jié)的產(chǎn)生.而神經(jīng)纖維糾結(jié)和老年斑塊的產(chǎn)生並無從屬關(guān)係.June2009?Yung-FengLiao12老年癡呆癥的致病機(jī)轉(zhuǎn):

類澱粉蛋白假說(AmyloidHypothesis)APP,PS1,或PS2的基因突變A42產(chǎn)量增加A42寡聚作用並堆積於胞外成糜狀斑塊(diffuseplaques)A42寡聚分子(oligomers)干擾神經(jīng)突觸(synapse)功能膠狀細(xì)胞及星狀細(xì)胞被活化漸進(jìn)式地神經(jīng)突觸及神經(jīng)突(neurite)的功能障礙神經(jīng)細(xì)胞離子通透失衡並過氧化物之傷害(oxidativeinjury)磷酸脢及去磷酸脢活性異常

神經(jīng)纖維糾結(jié)蛋白累積神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)突大規(guī)模地失能以致神經(jīng)細(xì)胞死亡病造成神經(jīng)傳導(dǎo)物短缺老年癡呆癥及失智癥June2009?Yung-FengLiao13類澱粉蛋白(Amyloid-)

的來源:

類澱粉蛋白前驅(qū)蛋白

(AmyloidPrecursorProtein,APP)NH2KPI1ATMCOO央研究院廖永豐June2009?Yung-FengLiao14唐氏癥(Down’ssyndrome):多一條第21號染色體的啟發(fā)早發(fā)性老年癡呆癥的典型神經(jīng)病變

(即老年斑塊與神經(jīng)纖維糾結(jié))

從一出生即大量產(chǎn)生A40與A42類澱粉蛋白更凸顯A42類澱粉蛋白在腦部堆積,的確是引發(fā)老年癡呆癥典型

神經(jīng)病變的要件.染色體編號 發(fā)生突變之基因

表現(xiàn)型21 b-APPmutations ProductionofallAbpeptides19 ApoE4polymorphism DensityofAbplaques Vasculardeposits14 Presenilin1mutations ProductionofAb421 Presenilin2mutations ProductionofAb42家族遺傳性老年癡呆癥的基因突變June2009?Yung-FengLiao15在與老年癡呆癥有關(guān)的基因當(dāng)中,有些基因的功能特別會影響到A的生成及代謝Gene FunctionalRelevancetoADA2M AclearanceADAM9 -secretaseADAM10 -secretaseADAM17 -secretaseAPH1A -secretaseBACE1 -secretaseBACE2 -secretaseECE2 AdegradationIDE A/AICDdegradationLRP1 AclearanceNCSTN -secretaseNEP AdegradationPEN2 -secretasePLAT Adegradation(viaplasmin)PLAU Adegradation(viaplasmin)PLG Adegradation(viaplasmin)June2009?Yung-FengLiao16與老年癡呆癥致病有關(guān)的一些危險因子流病統(tǒng)計顯示：年齡女性有頭部創(chuàng)傷病史有中年高血壓病史有中風(fēng)病史頭圍小基因性因子：Apo-e4基因型SORL1基因型家族中有老年癡呆癥病史生理性因子：甲狀腺功能衰退高血膽固醇糖尿病患者低血壓（舒張壓）血中homocysteine濃度過高June2009?Yung-FengLiao17利用PiB化合物標(biāo)定患者腦部的類澱粉斑塊可顯著提升以正電子發(fā)射斷層掃描診斷老年癡呆癥的可性度KlunkweJune2009?Yung-FengLiao18APPAbAICDb-APPsC99abggp3AICDa-APPsC83bg類澱粉前驅(qū)蛋白被Secretases分解產(chǎn)生類澱粉蛋白的反應(yīng)路徑以及與老年癡呆癥致病機(jī)轉(zhuǎn)的相關(guān)性中央研究院廖永豐June2009?Yung-FengLiao19在老年癡呆癥中造成神經(jīng)突觸失能之幾種可能不同的病理反應(yīng)不同程度的A聚合物可能經(jīng)由以下反應(yīng)造成各種不同的神經(jīng)細(xì)胞死亡變異：減低神經(jīng)突觸傳導(dǎo)效率扭曲神經(jīng)軸突傳遞路徑神經(jīng)樹突軸的萎縮活化膠狀細(xì)胞自由基的釋放免疫發(fā)炎之變異June2009?Yung-FengLiao20APPAbAICDb-APPsC99abggp3AICDa-APPsC83-Secretase在類澱粉前驅(qū)蛋白代謝及老年癡呆癥致病機(jī)轉(zhuǎn)中所佔的地位中央研究院廖永豐June2009?Yung-FengLiao21多種預(yù)防與治療老年癡呆癥的可行策略及其作用標(biāo)的路徑的選擇中央研究院現(xiàn)代生物學(xué)廖永豐實驗室

環(huán)境因子或遺傳因子或兩者結(jié)合所引起1類澱粉蛋白的製造,堆疊,與清除2過氧化反應(yīng)異常鈣離子濃度及訊息失調(diào)3神經(jīng)突觸功能異常4神經(jīng)細(xì)胞可塑性及生長異常5神經(jīng)纖維糾結(jié)產(chǎn)生及神經(jīng)細(xì)胞死亡6降低致病風(fēng)險的方法刺激腦力

(1-6)運動

(1-6)飲食控制

(1-6)A疫苗接種

(2)-及g-secretase抑制劑

(2)脂肪調(diào)節(jié)劑

(1,2,3,4)治療策略A疫苗接種

(2)銅離子及鐵離子剃除

(2,3,4)-及g-secretase抑制劑

(2)抗氧化劑及維生素B(2,3,4,6)抗發(fā)炎藥

(2,3,4)神經(jīng)生長因子

(3,4,6)脂肪調(diào)節(jié)劑

(1,2,3,4)乙醯膽鹼提昇劑

(4)抗憂鬱藥

(3,4,5)June2009?Yung-FengLiao22四種目前核可用於臨床治療老年癡呆癥的藥物之特性

Donepezil Galantamine Rivastigmine Memantine適用癥

輕中度AD 輕中度AD 輕中度AD 中重度AD

作用機(jī)制

乙醯膽鹼酯化酶抑制劑

乙醯膽鹼酯化酶抑制劑

乙醯膽鹼酯化酶抑制劑

非競爭性