骨質疏松癥的中西醫(yī)結合治療

骨質疏松癥的中西醫(yī)結合治療第一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松定義WHO1994：是一種以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病NIH2001：是以骨強度下降、骨折風險增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質量正常蜂窩狀小梁骨骨質疏松的小梁骨第二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二第三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松時椎體骨小梁分布的改變正常骨小梁輕度骨質疏松中度骨質疏松重度骨質疏松第四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松流行病學1998年歐洲骨質疏松協(xié)會報告，歐洲女性一生中發(fā)生骨質疏松性骨折的危險性為30％－40％，男性為10％－15％。全世界50歲以上人群約有1/8發(fā)生椎體骨折第五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二WHO預測2050年全球婦女的髖部骨折將有一半發(fā)生在亞洲地區(qū)。髖部骨折死亡率25％以上，致殘率達50％左右，男性髖部骨折死亡率要高于女性。第六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松癥的分類中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨質疏松癥診治指南由于疾病、藥物、器官移植等原因所致的骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病繼發(fā)性骨質疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因未明特發(fā)性骨質疏松癥老年人70歲后發(fā)生的骨質疏松一般發(fā)生于婦女絕經(jīng)后5-10年內(nèi)I型：絕經(jīng)后骨質疏松癥原發(fā)性骨質疏松癥II型：老年性骨質疏松癥第七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二繼發(fā)性骨質疏松癥病因內(nèi)分泌代謝?。杭着钥?、KUSHING綜合征、性功能減退癥、甲亢、糖尿病、垂體腫瘤等。風濕性疾?。篠LE,RA,AS,SS等多種慢性腎臟疾病第八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二營養(yǎng)不良。胃腸疾病和營養(yǎng)性疾病血液系統(tǒng)疾病神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病長期制動和太空旅行第九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨吸收陷窩骨骼破骨細胞襯細胞成骨細胞類骨質襯細胞礦化的骨骼骨骼重建過程骨的更新貫穿整個生命過程——成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞介導的骨吸收之間的平衡骨質疏松、骨質硬化×第十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松的危險因素人種（白、黃＞黑）老齡女性絕經(jīng)母系家族史低體重性激素低下酗酒、嗜煙、咖啡因攝入過多長期營養(yǎng)不良或鈣攝入不足影響骨代謝的疾病應用影響骨代謝藥物危險因素彼此相關，相互影響，如二種危險因素同時存在則危害更大不可控制因素：可控制因素：第十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松癥的發(fā)病機理OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)第十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨保護素(osteoprotegerin,OPG)1997年美國Simonet和日本Tsuda2個研究小組分別發(fā)現(xiàn)OPG腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員主要由成骨細胞前體和間質細胞產(chǎn)生它阻斷RANKL與RANK結合從而封閉成骨細胞誘導的破骨細胞前體分化、存活與融合，抑制成熟破骨細胞活化，誘導破骨細胞凋亡過度表達OPG轉基因小鼠出現(xiàn)嚴重骨質硬化癥第十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二細胞核因子-κB受體活化因子配體

(receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL)RANKL由骨及骨髓多種細胞產(chǎn)生RANKL與破骨細胞膜上特異性受體RANK結合，刺激破骨細胞分化、活化并抑制其凋亡小鼠經(jīng)非胃腸道途徑給予重組RANKL，破骨細胞活性增加導致嚴重OP和嚴重高鈣血癥定點消融RANKL基因小鼠，則表現(xiàn)嚴重骨質硬化癥第十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二細胞核因子-κB受體活化因子

(receptoractivatorofNF-κB，RANK)是RANKL特異的高親和力受體，主要表達于破骨細胞RANKL與破骨細胞前體表面的RANK結合，啟動破骨細胞的分化、成熟和活化過程OPG競爭性與RANKL結合，阻斷RANKL與RANK的結合，從而阻斷破骨細胞的一系列生物學活性表達可溶性RANK-Fc融合蛋白的轉基因小鼠表現(xiàn)嚴重的骨質疏松RANK基因敲除的小鼠除顯示骨質硬化第十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是耦聯(lián)成骨細胞、破骨細胞分化、活化及生物活性主要細胞因子，三者形成的局部調節(jié)體系在骨生長、發(fā)育及骨重建中起十分重要作用，確保了成骨細胞形成與破骨細胞形成的平衡RANKLOPG第十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二炎癥誘導骨丟失機制：OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)TNF-α、M-CSF、IL-1、IL-6、IL-17等均可誘導RANKL表達或抑制OPG表達RANKL↑TNF-αM-CSFIL-1↑IL-6

IL-17↓OPGTNF-αM-CSFIL-1↑IL-6

IL-17OP第十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二風濕性疾病與骨質疏松類風濕關節(jié)炎與骨質疏松系統(tǒng)性紅斑狼瘡與骨質疏松強直性脊柱炎與骨質疏松糖皮質激素性骨質疏松(GIOP)第十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二RA骨質疏松發(fā)病率國外：老年女性RA(60～70歲)腰椎和股骨頸OP發(fā)病率可高達31.5%和28.6%，所有年齡組RA患者OP的發(fā)生率都比對照人群高2倍男性RA患者，結果類似國內(nèi)：86例RA患者，基線時22例(25.6%)至少一個檢測部位OP，34例(39.5%)表現(xiàn)為至少一個檢測部位骨量低下HaugebergGetal.ArthritisRheum,2000,43:522~530.NollaJM,etal.JRheumatol,2006,33:1472~1475周惠瓊等，中國骨質疏松雜志，2007，13：419~423第十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二RA患者骨折風險升高骨盆椎體肋骨肱骨脛腓骨股骨頸/髖部橈尺骨臨床骨折0321與對照組相比RA患者的骨折相對風險（95%Cl）(N=30,262)vanStaaTP,etal,(2006).ArthritisRheum54:3104–3112第二十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二RA存在兩種形式OP一種為局部的，以手及前臂的BMD表示，另一為全身性，以腰椎及股骨頸BMD代表兩種OP在RA常同時存在RA手及前臂的BMD與腰椎、股骨頸及全身BMD有很好相關性，說明RA局部及全身OP的產(chǎn)生可能存在相同的發(fā)病機制DeodharAA,BrJRheumatol,1996，35(4):309~322周惠瓊等，中國骨質疏松雜志，2007，13：419~423第二十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二RA發(fā)生OP機制存在導致原發(fā)性OP危險因素：高齡、藥物引起的女性過早停經(jīng)、營養(yǎng)不良導致的體重過輕等因疾病導致的活動減少炎癥誘導的骨丟失(OPG/RANKL/RANK系統(tǒng))長期使用糖皮質激素等第二十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二RA與OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)RA患者大量表達TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等炎性因子，均可促進RANKL的表達或抑制OPG表達RA滑膜中的成纖維細胞可表達RANKLmRNA并生成RANKL蛋白RA滑膜組織中的T淋巴細胞也分泌RANKLKotakeS,etal.ArthritisRheum,2001,44:1003-1012.HaynesDR,etal.Rheumatology(Oxford),2001,40:623-630.第二十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二RA炎癥誘導骨丟失：OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)RANKL↑TNF-αM-CSFIL-1↑IL-6

IL-17↓OPGTNF-αM-CSFIL-1↑IL-6

IL-17OP成纖維細胞T淋巴細胞第二十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二破骨細胞在RA炎性滑膜與軟骨下骨間可觀察到大量具有活性破骨細胞第二十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二破骨細胞與骨吸收破骨細胞在吞噬骨頭，在骨小梁上形成吸收陷窩破骨細胞骨陷窩第二十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二SLE與骨質疏松5及10年生存率94%及80%～90%以上，預期達到絕經(jīng)期的患者增多，OP已成為影響SLE生活質量的挑戰(zhàn)性問題之一骨量減少占25%~46%絕期前女性SLEOP發(fā)生率高達22.6%SinigagliaLetal.JRheumatol,1999,26:1280~1284.RedlichK,etal.AnnRheumDis,2000,59:308~310.第二十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二SLE骨丟失——多因素作用合并抗磷脂綜合征炎癥誘導骨丟失(OPG/RANKL/RANK系統(tǒng))性激素水平低下治療SLE藥物的影響：GC、CTX、CsA、HCQ、肝素、抗癲癇藥物等第二十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二抗磷脂綜合征與骨質疏松APS和抗心磷脂抗體-IgG型陽性與OP發(fā)生有一定的關聯(lián)可能機理：

1)微血栓形成而造成骨微循環(huán)障礙

2)血管炎和微血管痙攣，都可以導致骨微循環(huán)障礙

3)抗凝劑的長期使用SangleS,etal.AnnRheumDis,2004,63:1241~1243.第二十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二SLE炎癥誘導骨丟失機制：OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)活動期SLE血清TNF-α水平較非活動期及正常對照組高，而炎癥因子如IL-6、IL-1水平也是增高的RANKL↑TNF-αIL-1↑IL-6↓OPGTNF-αIL-1↑IL-6

OP第三十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二性激素與骨質疏松在骨骼的生長發(fā)育和骨骼重建方面起重要的作用雌激素、雄激素：抑制骨吸收，促進骨形成女性SLE雄激素水平低：睪酮、雙氫雄酮、去氫表雄酮水平男性SLE中，可發(fā)生功能性低雄激素血癥第三十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二SLE治療藥物與骨質疏松糖皮質激素環(huán)磷酰胺環(huán)孢素羥氯喹肝素抗癲癇藥物第三十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二環(huán)磷酰胺與骨質疏松CTX可促進骨鈣釋放，抑制骨鈣沉積作用機制：

1）破壞成骨細胞DNA，導致核酸合成受阻

2）影響機體蛋白質合成

3）影響腸道鈣吸收并加快腎臟對鈣排泄

4）導致性腺萎縮第三十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二環(huán)孢素與骨質疏松長期服用CsA的患者因為快速的骨量丟失而容易并發(fā)骨折發(fā)生機理：抑制由PTH，1、25[OH]2D3和PGE2所激發(fā)的骨重吸收的活性，從而加速骨重吸收和骨重建來加快骨代謝CompstonJE.LiverTranspl,2003,9:321~330.第三十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二羥氯喹與骨質疏松68%的服用HCQ患者都一定程度上顯示出了其對髖關節(jié)和脊柱骨量丟失的保護作用使用HCQ和脊柱骨質疏松低發(fā)生率有一定關系MokCC,etal.Lupus,2005,14:106~112第三十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二肝素與骨質疏松1965年Griffith等首次報道每日用肝素1500和3000U共6個月，有病理性椎體或肋骨骨折發(fā)生體外實驗證實大劑量LMWH可使嚙齒動物的松質骨骨量減少機理：尚不十分清楚，體外實驗顯示成骨細胞和骨細胞的表面積減少，ALP活性下降，而對破骨細胞的活性無影響B(tài)handariM，etal.ThrombHaemost，1998，80(3):413-417.第三十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二抗癲癇藥與骨質疏松苯妥英鈉苯巴比妥卡馬西平等作用于肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)，加速25(OH)VitD的代謝，使之水平下降第三十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二AS與骨質疏松慢性炎癥部位的新骨形成是其標志性改變早期、輕度AS中也會出現(xiàn)BMD下降或OP21%AS可發(fā)生與OP相關椎體壓縮性骨折，是對照人群的5倍以上椎骨DXA不一定適用于監(jiān)測較晚期AS骨量減少SarikayaS,etal.JClinRheumatol,2007,13:20~24.ElMaghraouiA.JointBoneSpine,2004,71:291~295.第三十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二AS導致骨質疏松機理遺傳因素：物理因素：如運動受限等藥物因素：局部炎癥誘導骨丟失：如大量表達TNF-α等SarikayaS,etal.JClinRheumatol,2007,13:20~24.ElMaghraouiA.JointBoneSpine,2004,71:291~295.第三十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二AS炎癥誘導骨丟失機制：OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)TNF-αRANKL↑TNF-α↑↓OPGTNF-α↑OP第四十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二繼發(fā)性骨質疏松最常見原因由糖皮質激素引起有過脆性骨折即可診斷為GIOP符合骨質疏松癥診斷標準GIOP的診斷標準中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.2006年5月.

T值：骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值的標準差正?！?1和以上 骨量減少-1～-2.5 骨質疏松≤-2.5 嚴重骨質疏松≤-2.5和至少一處骨折第四十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二GIOP掃描電鏡(大鼠股骨遠端松質骨)骨小梁較粗、表面光滑，立體網(wǎng)狀結構完整骨小梁：部分出現(xiàn)蟲蝕樣改變骨小梁：立體網(wǎng)狀結構破壞，骨小梁表面出現(xiàn)骨折對照組4周，甲潑尼龍3.5mg/Kg/d9周，甲潑尼龍3.5mg/Kg/d第四十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質激素治療導致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多項縱向研究顯示：糖皮質激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達到5-15%<10mg/天<10-20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)第四十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二GIOP糖皮質激素對骨骼的影響是快速的，骨丟失率在第6~12月最明顯，影響呈時間和劑量依賴性時間：對GIOP來說，激素使用＜3個月為短期，3~6個月為中期，＞6個月為長期劑量：對GIOP來說，潑尼松劑量＜2.5mg/d為小劑量，2.5~7.5mg/d為中劑量，＞7.5mg/d為大劑量，即無骨骼安全劑量VALUEINHEALTH2005;8(1):24-31第四十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質激素治療后骨折發(fā)生率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.糖皮質激素治療前和治療1年中椎骨骨折的發(fā)生率糖皮質激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%，應用>7.5mg/d劑量后6個月時升高達6倍以上，2.5-7.5mg/d組也明顯升高第四十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.

糖皮質激素治療后骨折發(fā)生率月非椎骨骨折發(fā)生率(%)1年前糖皮質激素治療前和治療1年中非椎骨骨折的發(fā)生率00.511.522.533.5>7.5mg/天2.5-7.5mg/天0-33-66-99-12<2.5mg/天第四十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二英國全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫（GPRD）選取244235名口服糖皮質激素人群和244235名對照組人群vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.口服糖皮質激素劑量低于5mg/d時，骨折相對發(fā)生率高20％左右當日劑量達20mg/d時，則比對照組高出約60％

骨折危險與糖皮質激素日劑量關系非椎體骨折校正相對發(fā)生率日平均使用劑量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025第四十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二GIOP與骨折骨質疏松骨量減少正常峰值骨量-2.5-210T-Score與絕經(jīng)后骨質疏松相比，GIOP發(fā)生骨折的骨密度閾值明顯升高，即T-Score在-1~-2.5之間，而不是＜-2.5-第四十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二GIOP的發(fā)生機制第四十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二GIOP的骨骼內(nèi)機制：

抑制成骨細胞介導的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質激素成骨細胞增殖分化凋亡基質形成骨鈣素BMP-2Cbfa1Bcl-2Bax

膠原Iβ-1整合素

膠原酶3BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1：核心結合因子Bcl-2：B細胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調節(jié)因子Bax：Bcl-2相關X蛋白糖皮質激素通過對成骨細胞的功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丟失第五十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二GIOP的骨骼內(nèi)機制：

促進破骨細胞介導的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質激素破骨細胞細胞聚集分化骨骼表面結合能力糖皮質激素對骨吸收作用的具體機制研究尚不如對骨形成作用的研究那么明確骨形成骨吸收骨量丟失第五十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二GIOP的骨骼內(nèi)機制：

對骨骼局部因子的調節(jié)AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰島素樣生長因子；IGFBP：IGF結合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關蛋白；HGF：肝細胞生長因子RANKL：細胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：護骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生長因子細胞因子前列腺素類IGF-1IGF-II受體

IGFBPs-3,4,5IGFBP-rPsHGF骨粘連蛋白(osteonecti)PGE2

RANKLCSF-1OPGPGHS-2糖皮質激素通過影響局部生長因子、細胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結合能力，從而影響骨形成和骨吸收糖皮質激素骨形成骨吸收骨量丟失第五十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二GIOP的骨骼外機制：

對體內(nèi)鈣代謝的影響腸鈣吸收尿鈣排泄負鈣平衡繼發(fā)性甲旁亢

（iPTH）骨鈣丟失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.長期應用糖皮質激素導致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導致骨量丟失糖皮質激素第五十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二GIOP的骨骼外機制：

對體內(nèi)激素的影響Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.性激素是骨代謝的重要調節(jié)因素，性腺機能減退與骨質疏松的形成密切相關糖皮質激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成促黃體生成素（LH）促腎上腺皮質激素（ACTH）雌二醇睪酮雄烯二酮睪酮雌酮糖皮質激素第五十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質激素通過多個途徑引起骨量的流失成骨細胞：分化、增殖、凋亡影響骨骼局部因子合成腸鈣吸收尿鈣排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮質激素骨內(nèi)主要途徑骨外主要途徑骨量丟失第五十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二原發(fā)性骨質疏松機制原發(fā)性骨質疏松發(fā)病的共同機制與性激素、D激素、降鈣素、細胞因子、PTH及氧化應激有關，以骨吸收增加為主，因此，抗骨吸收是治療的重點。第五十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松的診斷

WHO診斷標準：與健康青壯年女性骨密度平均值相比，女性骨密度達到平均值-2.5SD以下時，可視為骨質疏松癥；在平均值-2.5SD——-1.0SD之間為骨量減少。第五十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二中國骨質疏松的診斷標準：-1.0—-2.0SD骨量減少；-2.0SD以上骨質疏松-2.0SD以上，伴一處或多處骨折為嚴重骨質疏松-3.0SD以上，無骨折，嚴重骨質疏松第五十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二若無骨密度儀，可用X線片初步診斷骨質疏松。第五十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松的治療

中醫(yī)治療中醫(yī)認為本病多由先天稟賦不足，后天調養(yǎng)失宜，久病失治，老年衰變，用藥失當所致。第六十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二1.腎陰虛證：起病緩慢，腰背疼痛或駝背，或足跟痛，日輕夜重，或有骨折，下肢酸軟無力，頭發(fā)稀疏，耳鳴，頭暈，齒搖發(fā)落等，舌紅，少苔，脈細數(shù)。治法：滋陰補腎壯骨方藥：六味地黃丸加減第六十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期二熟地黃15g，山藥15g，山萸肉15g，牡丹皮15g，茯苓20g，龜甲15g，鹿茸10g，黃精15g.第六十二頁，共七十四頁，編輯于20