麻醉藥理學(xué)課件

麻醉藥理學(xué)課件第一頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二靜脈麻醉的發(fā)展簡(jiǎn)史靜脈麻醉已有100多年歷史1930s，巴比妥類靜脈麻醉1960s，藥代動(dòng)力學(xué)模型和等式用于指導(dǎo)靜脈輸注方案的制定1986，得普利麻（丙泊酚）上市1980s，根據(jù)丙泊酚三室模型設(shè)計(jì)“10-8-6”用藥方案，5分鐘內(nèi)達(dá)到并維持3～4ug/ml的丙泊酚血藥濃度1980s，計(jì)算機(jī)控制靜脈輸注系統(tǒng)1996，‘Diprifusor’TCI系統(tǒng)上市第二頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二輸注技術(shù)的發(fā)展人工輸注BET方案Diprifusor計(jì)算機(jī)控制靜脈輸注系統(tǒng)TCI第三頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二Diprifusor/TCI的發(fā)展簡(jiǎn)史1968年，Kruger-Thiemer提出二室模型的BET（bolus-elimination-transfer）1980年，Schwilder報(bào)告使用computerizedpharmacokineticmodel-drivencontinuousinfusiondevices，用于二室模型的藥物（如依托咪酯）1983年，Schutter采用BET方法以計(jì)算機(jī)輔助給藥進(jìn)行全靜脈麻醉computer-assistedtotalintravenousanesthesia（CATIA）1985年，Alvis設(shè)計(jì)了較為完整的computer-assistedcontinuousinfusionsystem（CACI）微機(jī)控制輸液泵系統(tǒng)，并將靶控三室模型的藥物技術(shù)用于冠脈手術(shù)麻醉的誘導(dǎo)與維持1988年，Shafer改進(jìn)了數(shù)學(xué)計(jì)算模式，使軟件更加簡(jiǎn)單和易操作1990年，Diprifusor研制成功1997年，統(tǒng)一名稱為target-controlledinfusion（TCI）靶控輸注第四頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二什么是TCITCI(TargetControlInfusion)靶控靜脈輸注TCI是指以藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)原理為基礎(chǔ)，通過(guò)調(diào)節(jié)目標(biāo)或靶位（血漿或效應(yīng)室）的藥物濃度來(lái)控制或維持適當(dāng)?shù)穆樽砩疃?，以滿足臨床麻醉的一種靜脈給藥方法。TCI系統(tǒng)，實(shí)質(zhì)上是包含有一個(gè)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)模型的輸注裝置。第五頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二Diprifusor/TCI的組成藥物得普利麻預(yù)充注射器(Pre-FilledSyringe)帶有識(shí)別標(biāo)記輸注系統(tǒng)Diprifusor軟件內(nèi)裝有Diprifusor軟件的輸注泵第六頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二TCI裝置Graseby3500泵第七頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二靜脈給藥方法單次靜脈注射重復(fù)靜脈注射持續(xù)靜脈輸注按一定量和速度用微量泵持續(xù)輸注靶濃度控制靜脈輸注（TCI）快速輸入一定量藥物，使之迅速“充滿”中央室，隨后計(jì)算藥物在房室間的分布、代謝和消除量，并通過(guò)與計(jì)算機(jī)相連的注射泵補(bǔ)充之，以維持需要的血藥濃度第八頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二靜脈給藥方法的比較持續(xù)靜脈輸注比多次重復(fù)靜脈注射更加優(yōu)越：血藥濃度穩(wěn)定，無(wú)“峰-谷”現(xiàn)象停藥后蘇醒更加迅速藥物用量減少，節(jié)約費(fèi)用第九頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二靜脈給藥方法的比較多次重復(fù)注射持續(xù)輸注治療窗第十頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二TCI的優(yōu)點(diǎn)確定血藥濃度，控制麻醉深度快速準(zhǔn)確調(diào)節(jié)血藥濃度，維持麻醉平穩(wěn)中斷給藥后，迅速維持穩(wěn)定血藥濃度根據(jù)預(yù)計(jì)蘇醒時(shí)間停藥，確保及時(shí)蘇醒第十一頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二靜脈麻醉藥物在體內(nèi)的過(guò)程分布（Distribution）藥物進(jìn)入體內(nèi)后即向全身分布，在血液與各組織器官之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，可分為一室模型、二室模型和三室模型清除（Elimination）多數(shù)藥物由肝臟代謝后其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出。消除方式有零級(jí)動(dòng)力學(xué)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)兩種方式TCI藥代學(xué)原理第十二頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二三室藥代動(dòng)力學(xué)模型第十三頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二藥物的速率常數(shù)和半衰期速率常數(shù)用字母k表示，指單位時(shí)間內(nèi)藥物被清除的百分比半衰期一般指血漿半衰期，即血漿藥物濃度降低一半所需要的時(shí)間半衰期為一常數(shù)，與初始濃度無(wú)關(guān)半衰期分類分布半衰期t1/2α清除半衰期t1/2β第十四頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二持續(xù)輸注瞬時(shí)半衰期理論長(zhǎng)期以來(lái)，人們習(xí)慣于以藥物清除半衰期(t1/2β)來(lái)預(yù)測(cè)持續(xù)輸注后的蘇醒時(shí)間1991年，Shafer發(fā)現(xiàn)停止持續(xù)輸注后藥物濃度的下降速度與持續(xù)輸注的時(shí)間有關(guān)1992年，Hughes提出持續(xù)輸注瞬時(shí)半衰期（Context-SensitiveHalfTime;t1/2cs）的概念第十五頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二持續(xù)輸注瞬時(shí)半衰期指停止持續(xù)輸注藥物后，中央室藥物濃度下降50%所需的時(shí)間隨藥物輸注持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)而增大在多房室模型時(shí)能很好地描述機(jī)體對(duì)藥物的處置速度第十六頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二持續(xù)輸注瞬時(shí)半衰期第十七頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)—表觀分布容積分布容積（Vd）藥物進(jìn)入機(jī)體后，以不同濃度分布于各組織中。為了藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算方便，設(shè)想藥物均勻地分布在體液中，該體液的容量稱為表觀分布容積（ApparentVolumeofDistribution,Vd）。影響分布容積的因素：藥物脂溶性；藥物血漿蛋白結(jié)合率；藥物分子大小，解離度及病人體積大小等個(gè)體因素。第十八頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二三室模型中的表觀分布容積（Vd）總表觀分布容積VT=V1＋V2＋V3當(dāng)藥物在中央室和周邊室的分配達(dá)到平衡時(shí)，則得出穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vdss）進(jìn)行一個(gè)無(wú)限長(zhǎng)的輸注后，各個(gè)室的穩(wěn)態(tài)藥物濃度變成相等，三室容積總和就是總穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vdss）第十九頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二藥物的作用部位血液并非藥物的作用部位，藥物的作用部位被稱為“效應(yīng)室”Keo是效應(yīng)室藥物清除的速率常數(shù)t1/2Keo=0.693/keo，是血漿和效應(yīng)室藥物濃度平衡達(dá)一半的時(shí)間Keo大，t1/2Keo

短的藥物作用起效快臨床上發(fā)現(xiàn)藥物作用的滯后現(xiàn)象，即藥物的血漿濃度達(dá)到峰值時(shí)，藥物的效應(yīng)并未達(dá)到最大。因此,Sheiner等提出效應(yīng)室的概念第二十頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二Keo與效應(yīng)室濃度的變化——單次注射可以看出，不管Keo的值是多少，模型基本相同，血藥濃度幾乎在瞬間達(dá)到峰值，然后平穩(wěn)下降；效應(yīng)部位的藥物濃度逐漸增加，直至與下降中的血藥濃度相等，之后效應(yīng)部位也開始下降。第二十一頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二Keo與效應(yīng)室濃度的變化—TCI可以看出，不管Keo的值是多少，均可維持穩(wěn)定的血藥濃度，隨意調(diào)節(jié)麻醉深度，并保持血漿濃度和效應(yīng)室濃度的平衡。第二十二頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二丙泊酚的藥代學(xué)特征高脂溶性、高代謝率起效迅速、代謝清除迅速、全身清除率高主要在肝臟被代謝成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，由尿排出分布廣泛、藥物分布符合三室模型適合持續(xù)靜脈輸注、TCI第二十三頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二丙泊酚單次注射后的藥代學(xué)平均丙泊酚血藥濃度(μg/ml)給藥后時(shí)間（小時(shí)）024681012141618202224分布代謝終末相清醒濃度0.010.1110第二十四頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二丙泊酚持續(xù)輸注后藥代學(xué)9mg/kg/h6mg/kg/h3mg/kg/h平均丙泊酚濃度(μg/ml)開始輸注后時(shí)間(min)10110153045607590105120第二十五頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二丙泊酚持續(xù)輸注后藥代學(xué)060120180240300360420480平均丙泊酚濃度(μg/ml)輸注結(jié)束后時(shí)間(min)1010.010.19mg/kg/h6mg/kg/h3mg/kg/h第二十六頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二丙泊酚持續(xù)輸注后藥代學(xué)0369876543210輸注速度（mg/kg/h)穩(wěn)態(tài)下丙泊酚血藥濃度(ug/ml)(Mean+SE)第二十七頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二Diprifusor/TCI軟件的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)V1

中央室容積228mlkg-1K1o從中央室排出的速率常數(shù)0.119min-1Keo

從效應(yīng)室排出的速率常數(shù)0.26min-1各室間分布速率常數(shù)K120.114min-1K210.055min-1K130.0419min-1K310.0033min-1第二十八頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二TCI系統(tǒng)性能的影響因素系統(tǒng)硬件輸注泵的準(zhǔn)確性系統(tǒng)軟件藥代動(dòng)力學(xué)模型數(shù)學(xué)化的精度藥代動(dòng)力學(xué)的變異性年齡、體重、疾患（肝腎功能衰竭、低蛋白血癥、高脂蛋白血癥、微循環(huán)灌注不足等）藥物間相互作用第二十九頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二TCI分類根據(jù)靶控目標(biāo)的不同血漿靶控輸注：t1/2keo小，宜選擇血漿濃度為靶濃度效應(yīng)室靶控輸注：以效應(yīng)室濃度為靶濃度，起效快，但是血藥濃度的高峰可能會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)。t1/2keo大，宜選擇效應(yīng)室濃度為靶濃度。TCI的臨床應(yīng)用第三十頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二TCI分類根據(jù)靶控環(huán)路的不同開放環(huán)路：無(wú)反饋裝置，由麻醉師根據(jù)臨床需要設(shè)定目標(biāo)濃度；閉合環(huán)路CL-TCI：通過(guò)反饋信號(hào)（如BP、HR、BIS）自動(dòng)調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)。第三十一頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二TCI具體步驟開始靶控輸注麻醉過(guò)程中根據(jù)具體情況隨時(shí)調(diào)節(jié)靶控濃度手術(shù)結(jié)束前選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)停止靶控輸注第三十二頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二血漿靶控輸注以藥物的血漿濃度為靶控目標(biāo)的輸注方法開始給予一定的負(fù)荷量，當(dāng)血漿計(jì)算濃度達(dá)到預(yù)定的靶濃度時(shí)即維持在這一濃度效應(yīng)室濃度逐漸升高，將較血漿濃度遲滯一定時(shí)間，最終與血漿濃度平衡一致第三十三頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二血漿靶控輸注特點(diǎn)適合于t1/2keo小的藥物，這樣平衡時(shí)間較短；而對(duì)于t1/2keo大的藥物則會(huì)造成平衡時(shí)間長(zhǎng)而導(dǎo)致誘導(dǎo)慢適合于年老體弱的患者因其負(fù)荷量較小，循環(huán)波動(dòng)較小第三十四頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二效應(yīng)室靶控輸注以藥物的效應(yīng)室濃度為靶控目標(biāo)的輸注方法給予負(fù)荷量后暫時(shí)停止輸注，當(dāng)血漿濃度與效應(yīng)室濃度達(dá)到平衡一致時(shí)再開始維持輸注第三十五頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二效應(yīng)室靶控輸注特點(diǎn)適合于t1/2keo大的藥物以及年輕體健的患者與血漿靶控相比，使用同一藥物時(shí)平衡時(shí)間短、誘導(dǎo)快負(fù)荷量較大而使循環(huán)波動(dòng)較大，不適合循環(huán)副作用較大的藥物第三十六頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二靜脈麻醉藥的血漿靶濃度參考(ug/ml)藥物名稱意識(shí)消失Cp50意識(shí)消失Cp95切皮Cp50切皮Cp95蘇醒丙泊酚3.35.415.227.41.6-2.9丙泊酚+芬太尼1ng/ml5.2丙泊酚+芬太尼2ng/ml2.7硫噴妥鈉15.639.86咪唑安定0.14-0.60.25-0.350.05-0.08依托咪酯0.31-0.50.2-0.3氯胺酮0.61.21.01.6第三十七頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二丙泊酚量效關(guān)系示意00.51510抗癲癇作用抗嘔吐作用抗瘙癢作用鎮(zhèn)靜作用麻醉作用丙泊酚的血藥濃度（g/ml）第三十八頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二丙泊酚TCI的實(shí)施麻醉誘導(dǎo)術(shù)前藥無(wú)術(shù)前藥 4-8ug/ml有術(shù)前藥 2-6ug/ml年齡20歲后，每10歲靶濃度下降0.24ug/ml第三十九頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期二丙泊酚TCI的