難治性癲癎的診斷和治療進(jìn)展

難治性癲癎的診斷和治療進(jìn)展西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科鄧艷春當(dāng)前第1頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)本次課的內(nèi)容癲癇發(fā)作的分類和藥物治療原則難治性癲癎的定義癲癎綜合癥的定義及常見的難治性癲癎綜合癥難治性癲癎的治療進(jìn)展癲癎持續(xù)狀態(tài)的治療當(dāng)前第2頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)2005年ILAE推薦定義癲癎發(fā)作（epilepticseizure）癲癎發(fā)作是指大腦神經(jīng)元異常和過度的超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象。癲癎（epilepsy）癲癎是一種腦部疾患，特點(diǎn)是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癎發(fā)作的易感性，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理學(xué)以及社會等方面的后果。診斷癲癎至少需要一次以上的癲癎發(fā)作。當(dāng)前第3頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的分類（ILAE2001）全面性發(fā)作（generalizedseizures）部分性發(fā)作（partialseizures）難以分類的發(fā)作因資料不全而不能分類的發(fā)作以及所描述的類型迄今尚無法歸類者當(dāng)前第4頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)全面性發(fā)作最初的癥狀學(xué)和腦電圖提示發(fā)作起源于雙側(cè)腦部這種類型的發(fā)作多在發(fā)病初期就有意識喪失。當(dāng)前第5頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)全面性發(fā)作的臨床表現(xiàn)強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（generalizedtonic-clonicseizure）(GTCS發(fā)作)失神發(fā)作（absenceseizure）(AS發(fā)作)肌陣攣發(fā)作（myoclonicseizure）(MS發(fā)作)失張力發(fā)作（atonicseizure）(AS發(fā)作)當(dāng)前第6頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作臨床特點(diǎn)以突發(fā)意識喪失全身強(qiáng)直和抽搐為特征強(qiáng)直期陣攣期發(fā)作后期一次發(fā)作持續(xù)時(shí)間一般小于5分鐘，常伴有舌咬傷、尿失禁等，并容易造成窒息等傷害。發(fā)作時(shí)EEG表現(xiàn)為爆發(fā)性的雙側(cè)腦電異常。發(fā)作期腦電變化多以全面的低波幅快波活動或者電抑制（強(qiáng)直期期）起始，并逐漸出現(xiàn)波幅逐漸增高的棘慢波、棘波節(jié)律等（陣攣期），后期往往因?yàn)閯幼鱾尾铍y以識別。發(fā)作后呈現(xiàn)電抑制現(xiàn)象。當(dāng)前第7頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)失神發(fā)作的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)失神發(fā)作：分為典型失神和不典型失神典型失神表現(xiàn)為突然發(fā)生，動作中止，凝視，叫之不應(yīng)，可有眨眼，但基本不伴有或伴有輕微的運(yùn)動癥狀，結(jié)束也突然。通常持續(xù)5-20秒，罕見超過1分鐘者。發(fā)作時(shí)EEG呈規(guī)律性長程爆發(fā)的雙側(cè)同步3Hz的棘慢波綜合。主要見于兒童失神癲癎。不典型失神表現(xiàn)為意識障礙發(fā)生與結(jié)束均非突然，持續(xù)時(shí)間長，多為1-2分鐘，可伴有輕度的運(yùn)動癥狀或者自動癥表現(xiàn)，發(fā)作時(shí)EEG提示為1.0-2.5Hz的棘慢波綜合。主要見于Lennox-Gastaut綜合征。當(dāng)前第8頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)肌陣攣癲癎發(fā)作的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)肌陣攣發(fā)作是肌肉突發(fā)快速短促的收縮，表現(xiàn)為類似于軀體或者肢體電擊樣抖動有時(shí)可連續(xù)數(shù)次，多出現(xiàn)于覺醒后?？蔀槿韯幼?，也可以為局部的動作發(fā)作期EEG表現(xiàn)為爆發(fā)性出現(xiàn)的全面性多棘慢波綜合。當(dāng)前第9頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)失張力發(fā)作臨床表現(xiàn)特點(diǎn)是由于雙側(cè)部分或者全身肌肉張力突然喪失不能維持原有的姿勢出現(xiàn)猝倒、肢體下墜等表現(xiàn)發(fā)作時(shí)間相對短，持續(xù)數(shù)秒至10余秒多不伴有明顯的意識障礙。EEG表現(xiàn)為全面性爆發(fā)出現(xiàn)的多棘慢波節(jié)律、低波幅電活動或者電抑制。當(dāng)前第10頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)部分性發(fā)作臨床和腦電圖提示發(fā)作開始的神經(jīng)元激活限于一側(cè)大腦半球的某一部分。當(dāng)前第11頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)部分性發(fā)作簡單部分性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作(sGTC)

當(dāng)前第12頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)簡單部分性發(fā)作運(yùn)動性發(fā)作感覺性發(fā)作自主神經(jīng)性發(fā)作精神性發(fā)作當(dāng)前第13頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)部分性運(yùn)動發(fā)作僅為局灶性運(yùn)動發(fā)作(發(fā)作）杰克遜發(fā)作（Jacksonseizure）偏轉(zhuǎn)性發(fā)作（偏轉(zhuǎn)發(fā)作）姿勢性發(fā)作（蹬車樣發(fā)作）發(fā)音性發(fā)作抑制性運(yùn)動發(fā)作失語性發(fā)作多動性發(fā)作（多動性發(fā)作）當(dāng)前第14頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)感覺性發(fā)作軀體感覺性發(fā)作視覺性發(fā)作聽覺性發(fā)作嗅覺性發(fā)作味覺性發(fā)作眩暈性發(fā)作當(dāng)前第15頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)自主神經(jīng)性發(fā)作癥狀復(fù)雜多樣：口角流涎、上腹部不適感或壓迫感，“氣往上沖”的感覺、腸鳴、嘔吐、尿失禁、面色或口唇蒼白或潮紅、出汗、豎毛單獨(dú)自主神經(jīng)性發(fā)作極為少見，常常是其他發(fā)作的伴隨癥狀起源于島葉、間腦及其周圍（邊緣系統(tǒng)等）常伴有意識障礙及復(fù)雜部分性發(fā)作當(dāng)前第16頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)精神性發(fā)作發(fā)作性情感障礙發(fā)作性記憶障礙發(fā)作性認(rèn)知障礙發(fā)作性錯(cuò)覺發(fā)作性結(jié)構(gòu)性幻覺

當(dāng)前第17頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)復(fù)雜部分性發(fā)作表現(xiàn)為意識障礙和自動癥

口咽自動癥（發(fā)作17）行為自動癥(行為自動癥）當(dāng)前第18頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)起源于不同腦葉的癲癎顳葉癲癎（發(fā)作）額葉癲癎（發(fā)作）頂葉癲癎枕葉癲癎（發(fā)作）當(dāng)前第19頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)

癲癎的病因

根據(jù)引起病因的不同，可以分為以下三大類：特發(fā)性：個(gè)體對癲癎的遺傳易感性。除存在或可疑的遺傳因素以外，缺乏其他病因的證據(jù)。癥狀性：是由于各種原因造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或者異常，包括腦結(jié)構(gòu)異常影響腦功能的各種因素。隱源性：即可能為癥狀性。盡管臨床的某些特征提示為癥狀性，但目前的手段難以尋找到病因。當(dāng)前第20頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)特發(fā)性癲癎的病因——遺傳易感性

一般人群中癲癎的患病率為２‰－７‰癲癎的近親患病率為30‰－140‰遠(yuǎn)親患病率為20‰－40‰。當(dāng)前第21頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)

1940年腦電圖問世不久，Lennox與Gibbs利用腦電圖在癲癎患者近親中作調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有癲癎發(fā)作腦電波發(fā)放者僅為2.4％，而腦波異常率高達(dá)60％（正常對照組僅為10％）。他們將這種腦波異常稱為癲癎準(zhǔn)備狀態(tài)或亞臨床發(fā)作（subclinicseizures）。當(dāng)前第22頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)

癲癎家系成員中的癲癎波與先證者癲癎波的一致性為37.5%。先證者與親屬的關(guān)系雖然不同，但癲癎波的一致性卻基本相同，其中父母為37.25%，同胞為38.09%，子女為37.5%。說明癲癎的遺傳不是常染色體顯性遺傳，而可能為多基因遺傳。當(dāng)前第23頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)外傷腦炎腫瘤血管病

癥狀性癲癎的病因——腦結(jié)構(gòu)及代謝性改變發(fā)育代謝中毒變性當(dāng)前第24頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)顱腦外傷出生時(shí)的顱腦外傷后天性顱腦損傷顱腦手術(shù)損傷

當(dāng)前第25頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)顱內(nèi)感染：細(xì)菌病毒真菌寄生蟲（１８％－６２％）當(dāng)前第26頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)半數(shù)以上為全身強(qiáng)直－陣攣發(fā)作其次為部分性發(fā)作癲癎發(fā)作常常出現(xiàn)在中風(fēng)早期，多為首發(fā)癥狀。出血性腦血管病發(fā)病２４小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癲癎發(fā)作占８０％左右缺血性腦血管病發(fā)?。玻葱r(shí)內(nèi)出現(xiàn)癲癎發(fā)作占５０％以上腦血管疾?。寒?dāng)前第27頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)腦腫瘤：腦腫瘤的癲癎發(fā)生率為１８%-４４%,少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的癲癎發(fā)生率最高（７０％）星形細(xì)胞瘤為其次（５８％）腦膜瘤第三（４０％）血管瘤最低當(dāng)前第28頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)代謝障礙：低血糖高血糖低血鈣尿毒癥堿中毒水及電解質(zhì)紊亂等當(dāng)前第29頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)中毒與缺氧：急性與慢性酒精中毒與戒酒中樞興奮劑、抗抑郁藥、抗精神病藥物重金屬、有機(jī)磷、生物毒性物質(zhì)中毒一氧化碳中毒、心功能衰竭Adams-Stokes綜合征等造成腦缺氧當(dāng)前第30頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)全身性代謝性疾?。焊哐獕耗X病妊娠子癎甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡結(jié)締組織疾病、腦膜白血病全身嚴(yán)重感染當(dāng)前第31頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)先天腦發(fā)育異常：先天性腦積水腦發(fā)育不全結(jié)節(jié)性硬化顱-面血管瘤病神經(jīng)纖維瘤病當(dāng)前第32頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的藥物治療

癲癎全面性發(fā)作部分性發(fā)作不能分類強(qiáng)直陣攣肌陣攣失張力失神簡單復(fù)雜繼發(fā)全面抗癲癎藥丙戊酸鈉左乙拉西坦妥吡酯拉莫三嗪苯巴比妥卡馬西平奧卡西平氯硝西泮當(dāng)前第33頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)NewlyDiagnosedEpilepsySeizurefree“Rational”polytherapySurgicalassessment1stDrug2ndDrug“Difficult-to-treat”SeizurefreeAddonSeizurefree36%47%13%4%抗癲癎藥物的治療原則當(dāng)前第34頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的預(yù)后是比較好的，70-80%左右的病人用目前的藥物方法能有效的控制其發(fā)作，有20-30%的病人用目前的方法治療沒有明確的療效，這部分癲癎就是難治性癲癎。全國有900-1000萬癲癎患者，難治性癲癎患者約200萬難治性癲癎的比例當(dāng)前第35頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)

難治性癲癎的定義難治性癲癎是指用目前的抗癲癎藥，在有效治療期間，合理用藥仍不能終止其發(fā)作或已被臨床證實(shí)是難治的癲癎及癲癎綜合征當(dāng)前第36頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)不同學(xué)者對難治性癲癎的定義StudyCriteriaComments/qualificationsMinimumAEDsfailedSeizuresBergetal(2001)2≥1Sz/mofor≥18mo≤3moSzfreeOutcomemetwithin3yrsafterDxArtsetal(1999)NotspecifiedFailuretobe≥3moSzfreeat6moafterDxAnindicatorofriskratherthanacriteriaforintractabilityperSzDulugosetal(2001)2Failuretobe≥6moSzfreeat2yrafterDxCamfieldetal(2003)3≥1Szevery2minlastyearoffollow-upModifiedtobeassessedat5yrafterDxKwan,Brodie(2004)2≤1yrSzfreeatlastF/UModifiedtobeassessedat5yrafterDxBergetal(2003)2NotexplicitlystatedOutcomehadtobemetwithin3yrofDx當(dāng)前第37頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)難治性癲癎的分級Ⅰ級：3種以上對該發(fā)作類型有效的抗癲癎藥單用，在有效治療期間，合理治療，仍有發(fā)作或已被實(shí)踐證實(shí)是耐藥的癲癎或癲癎綜合征Ⅱ級：3種以上對該發(fā)作類型有效的抗癲癎藥單用或聯(lián)合應(yīng)用，在有效治療期間，合理治療，仍有發(fā)作或已被實(shí)踐證實(shí)是耐藥的癲癎或癲癎綜合征Ⅲ級：用目前對該發(fā)作類型有效的抗癲癎藥，在有效治療期間，合理治療，仍有發(fā)作或已被實(shí)踐證實(shí)是耐藥的癲癎或癲癎綜合征。當(dāng)前第38頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)難治性癲癎已經(jīng)成為影響癲癎病人總體預(yù)后的關(guān)鍵因素400例難治性癲癎23%因病未能完成九年義務(wù)制教育61%病人未婚或結(jié)婚后離婚33%有憂郁表現(xiàn)31%出現(xiàn)過癲癎后精神異常60.5%病人在經(jīng)濟(jì)上依靠社會或家庭支持當(dāng)前第39頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)難治性癲癎的組成

難治性癲癎包括有三類：1有特殊原因的癲癎綜合征2某些癥狀性癲癎3原發(fā)性或隱原性癲癎當(dāng)前第40頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎耐藥的模式

初發(fā)型難治：

此類患者，從癲癎首次發(fā)病起從未進(jìn)入過緩解期，大多數(shù)病例在第一次抽搐之前或者至少在抗癲癎藥物使用之前其耐藥性已經(jīng)確定進(jìn)展型耐藥患者初期發(fā)作控制，但后來復(fù)發(fā)并且不能控制，至少部分患者原屬于容易控制的癲癎，經(jīng)過數(shù)年的病程進(jìn)展才變?yōu)橐蛩幬锏挚苟枰中g(shù)者。

波動型

指癲癎在能控制和不能控制之間搖擺對部分患者而言，藥物耐藥的暫時(shí)逆轉(zhuǎn)可以被看成是一種復(fù)發(fā)－緩解的病程當(dāng)前第41頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎耐藥的模式

藥物耐受的幾種臨床模式：初發(fā)并持續(xù)性的藥物抵抗；耐藥性逆轉(zhuǎn),可能為一周期性的模式，緩解期緊接著無法控制的發(fā)作期；耐藥進(jìn)展型，表現(xiàn)為初期控制后藥效持續(xù)性喪失的進(jìn)程。當(dāng)前第42頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)不同癲癎發(fā)作類型中難治性癲癎的比例SeizureType DrugResistanceRate%Primarypartialseizures 0-2AS(Juvenile) 10-35AS(Children) 20-30GTCS 20-30SymptomaticSPS 35-60SymptomaticCPS 40-67sGTCS 50-70LGS 65-70WEST 55-85當(dāng)前第43頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)怎樣識別和預(yù)測難治性癲癎？癲癎發(fā)作類型

-隱源性或癥狀性的全身發(fā)作

-隱源性或癥狀性的部分發(fā)作

-Callaghanetal(2005)

246名診斷為難治性癲癎成人中

80.5%為部分發(fā)作,11.0%為LGS（Lennox-Gastau綜合征）,6.9%為IGE

-遺傳綜合征-單基因突變

KCNQ2orKCNQ3

當(dāng)前第44頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)怎樣識別和預(yù)測難治性癲癎？損傷病因及位置

皮質(zhì)發(fā)育不良海馬硬化腫瘤、卒中以及血管畸形導(dǎo)致的癲癎顳葉內(nèi)側(cè)面癲癎MTS手術(shù)治療42%早期可控制發(fā)作的機(jī)會當(dāng)前第45頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)怎樣識別和預(yù)測難治性癲癎？治療后的多樣性發(fā)作提示預(yù)后不良新近確診的癲癎患者出現(xiàn)叢集發(fā)作很有可能治療失敗(Hauser2005)其他可能產(chǎn)生藥物抵抗的預(yù)測因素：早年發(fā)病,表現(xiàn)為癲癎持續(xù)狀態(tài),N/E異常,部分性發(fā)作,混合性發(fā)作伴有發(fā)育遲緩EEG檢查：異常EEG表現(xiàn)預(yù)后較差(Shaferetal1998)當(dāng)前第46頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎綜合癥的定義及常見的難治性癲癎綜合癥癲癎綜合征：根據(jù)發(fā)病年齡、發(fā)作類型、EEG表現(xiàn)、病因和預(yù)后，一組有共同體征和癥狀組成的特定的癲癎現(xiàn)象。下面介紹幾種常見的難治性癲癎綜合癥：當(dāng)前第47頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)大田原綜合征多出現(xiàn)在出生后前3個(gè)月癲癎發(fā)作表現(xiàn)為強(qiáng)直痙攣覺醒腦電圖可見到陣發(fā)性爆發(fā)抑制常有精神發(fā)育遲緩，4-6個(gè)月時(shí)常演變成嬰兒痙攣征。苯巴比妥治療可能有效當(dāng)前第48頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)Lennox-Gastaut綜合征（LGS）為年齡相關(guān)性癲癎。多發(fā)生于3-8歲兒童。病因與West綜合征類似，少部分由West綜合征演變而來?；純褐悄馨l(fā)育遲滯，發(fā)作形式多樣并且頻繁，包括強(qiáng)直發(fā)作、非典型失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失張力發(fā)作等多種形式發(fā)作，發(fā)作時(shí)容易猝倒。發(fā)作間歇期EEG表現(xiàn)為慢的棘慢波綜合，睡眠中可有快波節(jié)律。預(yù)后差，為兒童期的難治性類型。當(dāng)前第49頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)Sturge-Weber綜合征皮膚或粘膜的葡萄色痣或焰色痣，與年齡有關(guān)的，多種類型的難治性癲癎常伴有偏癱、偏側(cè)萎縮、反復(fù)中風(fēng)、同相偏盲，發(fā)育遲緩及學(xué)習(xí)能力下降，青光眼等手術(shù)治療當(dāng)前第50頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)Rasmussen綜合征是一種特殊的、主要影響一側(cè)大腦半球伴有難治性癲癎，并導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)精神缺陷的進(jìn)行性疾病。發(fā)病可能與病毒感染以及自身免疫異常有關(guān)。多起病于1-15歲，突出癥狀為難以控制的癲癎發(fā)作，多為單純部分性運(yùn)動性發(fā)作，易出現(xiàn)持續(xù)狀態(tài)，發(fā)作頻繁，也可繼發(fā)其他類型發(fā)作。隨著病情進(jìn)展，患者出現(xiàn)認(rèn)知下降、精神癥狀等。影像學(xué)可以發(fā)現(xiàn)一側(cè)或者局部大腦萎縮EEG呈現(xiàn)背景活動異常，一側(cè)為主的癲癎樣放電。當(dāng)前第51頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)Rasmussen綜合征幾乎所有的病人都有難治性部分性癲癎進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性、智能障礙，還可出現(xiàn)部分性癲癎狀態(tài)，并對幾乎所有的AEDs耐藥，血和CSF中有抗谷氨酸受體3的自身抗體。手術(shù)治療當(dāng)前第52頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)顳葉內(nèi)側(cè)癲癎常有產(chǎn)傷和熱性驚劂史在意識障礙前常有數(shù)秒鐘至2分鐘的先兆。多表現(xiàn)為上腹部感覺異常緊隨先兆后有口-消化道自動癥。MRI可見海馬硬化手術(shù)當(dāng)前第53頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)驚嚇性癲癎由某種突然的，沒有預(yù)料到的，通常是某種聲音所引起的發(fā)作，表現(xiàn)為驚跳，隨后有一短暫的，通常不對稱的強(qiáng)直，很多人有跌倒，也可有陣攣發(fā)作頻繁，持續(xù)時(shí)間少于30秒?？R西平可能有效當(dāng)前第54頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)嬰兒游走性部分性發(fā)作發(fā)病年齡13天-7月，1-10個(gè)月達(dá)到高峰早期表現(xiàn)為運(yùn)動和自主神經(jīng)癥狀，包括呼吸暫停、發(fā)紺、面部潮紅。后期發(fā)作多樣化，可從一種發(fā)作類型轉(zhuǎn)變成另一種類型氯硝西泮與司替戊醇合用當(dāng)前第55頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癥狀性難治性癲癎常見的有皮質(zhì)發(fā)育不全性癲癎腫瘤性癲癎糖尿病性癲癎艾滋病性癲癎重癥顱腦外傷引起的頭傷性癲癎等當(dāng)前第56頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)特發(fā)性或隱源性癲癎發(fā)展成為難治性癲癎家族性難治性癲癎：當(dāng)前第57頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)難治性癲癎的治療進(jìn)展1多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用2新AEDs3輔助抗癲癎藥4手術(shù)治療5

VNS6DBS當(dāng)前第58頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)SV2A的作用是什么?

一個(gè)新的抗癲癇藥結(jié)合位點(diǎn)SV2A應(yīng)該是囊泡融合過程的調(diào)節(jié)器在缺乏SV2A蛋白的動物中，神經(jīng)傳遞減少了約50%，提示SV2A協(xié)助囊泡的融合和/或釋放Lynch.etal.,PNAS2004,101(26):9861-9866Lynch.etal.,PNAS2004,101(26):9861-9866當(dāng)前第59頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)開浦蘭全新作用機(jī)制：

選擇性地與中樞突觸小泡蛋白SV2A結(jié)合全新作用機(jī)制，添加治療更合理中樞選擇性，避免不必要的副作用開浦蘭突觸小泡蛋白SV2A(SynapticVesicle2A)突觸小泡超同步化神經(jīng)元異常放電傳導(dǎo)當(dāng)前第60頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)當(dāng)前第61頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)當(dāng)前第62頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)左乙拉西坦不良事件多發(fā)生在治療早期2.22.12.91.6咽炎呼吸系統(tǒng)4.41.32.611.7嗜睡1.11.24.44.8頭暈神經(jīng)系統(tǒng)2.22.53.11.8發(fā)熱4.45.46.33.4感染5.64.35.27.5頭痛2.23.13.89.0虛弱無力全身癥狀1天-<4周

4周-<3月

3月-<6月

6月-<1年當(dāng)前第63頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)拉莫三嗪藥代動力學(xué)特征吸收 迅速生物利用度(%) >98血漿達(dá)峰時(shí)間Tmax(h) 1.4–4.8蛋白結(jié)合率(%) 55代謝物 無活性清除半衰期t1/2(h) 24-35有效血藥濃度1~15mg/L作用機(jī)制阻滯電壓依賴鈉通道口服生物利用率<100%峰濃度時(shí)間1-3hr(兒童：1-6hr)當(dāng)前第64頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)LTG對72例癲癇患者的療效當(dāng)前第65頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)LTG最常見的副作用當(dāng)前第66頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)避免LTG不良反應(yīng)的方法低起始慢加量當(dāng)前第67頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)托吡酯TPM是吡喃果糖氨基磺酸酯具有阻滯Na+通道，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制作用，阻斷Glu介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用，影響Cl-膜運(yùn)轉(zhuǎn)及Ca2+通道阻滯等的多重作用機(jī)制具有良好的藥代動力學(xué)特性為廣譜、高效、安全、使用方便的新一代AED當(dāng)前第68頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)TPM重要的臨床藥代動力學(xué)參數(shù)吸收迅速（Tmax2h）生物利用度高(80%)，不受食物影響血漿蛋白結(jié)合少（13%-17%）線性藥代動力學(xué)主要經(jīng)腎原型排出（80%）不被廣泛代謝半衰期長（成人19-23h,小兒15.4h)，適宜bid給藥藥物間相互作用少腎功正常者4d可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度

當(dāng)前第69頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)妥泰使用方法組別 起始劑量 每周增加劑量 目標(biāo)劑量成人 25mg/d 25mg/d 100-200mg/d兒童 0.5-1.0mg/kg·d 0.5-1.0mg/kg·d 3-8mg/kg·d體重≤20kg 6.25mg/d 6.25mg/d 50mg/d體重≤40kg 12.5mg/d 12.5mg/d 100mg/d體重>40kg 25mg/d 25mg/d 100~200mg/d注：體重在40kg以下者起始劑量、增加劑量幅度較小，可視病情加快加量速度 當(dāng)前第70頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)單藥治療各種發(fā)作類型療效人數(shù)50%-74%75%-99%100%<50%總有效率（%）SPS321623293.8CPS253511676.0AS10117190.0S-GTCS1091719541982.6GTCS4671023687.0WEST2100150.0L-G4020250.0熱驚71150100.0共計(jì)23531(13.2)44(18.7)123(52.3)37(15.7)84.25當(dāng)前第71頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)妥泰單藥治療的不良反應(yīng)96/235例（40.9%）有不良反應(yīng)與CNS有關(guān)52/235（22.13%）消化系統(tǒng)19/235（8.09%）體重改變13/235（5.53%）泌汗障礙28/235（11.9%）其他WBC↓1例，皮疹2例，脫發(fā)1例反應(yīng)多在加量中、后期出現(xiàn)，多數(shù)較輕當(dāng)前第72頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癇外科治療的適應(yīng)癥藥物難治性癲癎繼發(fā)性癲癎特殊的癲癎綜合征手術(shù)需要得到患者及其家屬很好的理解和配合當(dāng)前第73頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)可手術(shù)治療的常見繼發(fā)性致癎病變

外傷后癲癇—腦膜腦瘢痕、顱內(nèi)異物、凹陷骨折等腦腫瘤—各類膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤等腦炎—腦實(shí)質(zhì)內(nèi)炎癥、腦膜炎腦膿腫后、Rasmussen綜合征腦血管性病變—AVM、海綿狀血管瘤、腦缺血后、軟化灶、腦面血管瘤病等各類腦寄生蟲病當(dāng)前第74頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)可手術(shù)治療的常見繼發(fā)性致癎病變先天性腦室畸形、囊腫等顳葉內(nèi)側(cè)硬化皮質(zhì)發(fā)育不良—灰質(zhì)異位、腦回發(fā)育異常、腦裂畸形、半球巨腦癥等結(jié)節(jié)性硬化錯(cuò)構(gòu)瘤當(dāng)前第75頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)外科可以治療的癲癇綜合征

特殊的癲癎綜合征，如偏側(cè)抽搐－偏癱綜合征、腦穿通畸形、一側(cè)彌漫性皮質(zhì)發(fā)育不良、Sturge-weber綜合征Rasmussen腦炎等，難治的嬰兒痙攣(West綜合征)，Lennox-Gastaut綜合征，都有手術(shù)的指征當(dāng)前第76頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)術(shù)前評估程序步驟二：以侵襲性手段為主，包括顱內(nèi)電極的放置及監(jiān)測，WADA實(shí)驗(yàn)等，采用有創(chuàng)性檢查術(shù)中檢查：包括術(shù)中皮質(zhì)腦電圖和皮質(zhì)電刺激步驟一（以非侵襲性手段定位為主）可選擇性進(jìn)行的檢查：MEG、fMRI、MRS、TMS、體感誘發(fā)。致癎區(qū)定位頭皮錄象EEG：發(fā)作間歇期EEG及發(fā)作期EEG，錄象可對發(fā)作癥狀進(jìn)行分析。結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查：頭顱CT、MRI。功能影像學(xué)檢查：PET、發(fā)作期和發(fā)作間歇期SPECT檢查。功能區(qū)定位MEG、fMRI運(yùn)動、感覺、語言優(yōu)勢定位。神經(jīng)心理學(xué)評估。當(dāng)前第77頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)VNS治療難治性癲癎1930年：EEG剛被發(fā)現(xiàn)不久，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)刺激迷走神經(jīng)可以使腦波低平，達(dá)到去同步化的作用1980年：發(fā)展了迷走神經(jīng)刺激技術(shù)1988年：首次用于人的迷走神經(jīng)刺激1997年：美國FDA批準(zhǔn)VNS聯(lián)合AED用于成人和青少年部分發(fā)作的癲癎患者45000多名難治性癲癎患者在使用VNS當(dāng)前第78頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)當(dāng)前第79頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)DBS治療難治性癲癎SANTE研究2008

StimulationoftheAnteriorNucleusoftheThalamusinEpilepsyPI:RobertFisher教授斯坦福癲癎中心主任在美國癲癎學(xué)會的年會報(bào)告當(dāng)前第80頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)DBS治療難治性癲癎110例患者接受植入：3種AED無效；>6次/月發(fā)作87例患者在植入后的13個(gè)月內(nèi)完成了發(fā)作日記40%達(dá)到50%以上的發(fā)作減少在隨訪12-49個(gè)月的最后3個(gè)月中，60%的患者發(fā)作減半在長期隨訪的最后3個(gè)月有9%的患者達(dá)到無發(fā)作，19%的患者發(fā)作減少90%出血發(fā)生率1.3%感染發(fā)生率當(dāng)前第81頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎持續(xù)狀態(tài)的治療當(dāng)前第82頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)2001年：超過該型癲癎的大多數(shù)患者的發(fā)作時(shí)間，仍沒有停止的征象;或反復(fù)的發(fā)作，在發(fā)作間期意識狀態(tài)沒有回復(fù)到基線期水平。定義當(dāng)前第83頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)Gastaut等觀察了對數(shù)千例強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作:強(qiáng)直期<20秒，陣攣期<30秒。Kramer報(bào)道繼發(fā)性全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作平均持續(xù)時(shí)間53秒癲癎發(fā)作持續(xù)時(shí)間當(dāng)前第84頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)Theodore等用視頻腦電圖監(jiān)測繼發(fā)性強(qiáng)直－陣攣性，發(fā)作平均時(shí)間為62秒Lowenstein等建議將全身驚厥性持續(xù)狀態(tài)持續(xù)時(shí)間定義為5分鐘以上癲癇反復(fù)發(fā)作持續(xù)30分鐘，兩次發(fā)作間期意識不清。癲癎發(fā)作持續(xù)時(shí)間當(dāng)前第85頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)全面性癲癎持續(xù)狀態(tài)全面性強(qiáng)直陣攣癲癎持續(xù)狀態(tài)陣攣性癲癎持續(xù)狀態(tài)失神性癲癎持續(xù)狀態(tài)強(qiáng)直性癲癎持續(xù)狀態(tài)肌陣攣性癲癎持續(xù)狀態(tài)癲癎持續(xù)狀態(tài)的分類當(dāng)前第86頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)局灶性癲癎持續(xù)狀態(tài)Kojevnikov部分性持續(xù)性癲癎持續(xù)性先兆邊緣性癲癎持續(xù)狀態(tài)伴偏側(cè)輕癱的偏側(cè)抽搐狀態(tài)

癲癎持續(xù)狀態(tài)的分類當(dāng)前第87頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)患者的癲癎發(fā)作病史，其他病史、發(fā)作的臨床表現(xiàn)，對診斷有重要意義腦電圖在診斷、鑒別診斷、分類、監(jiān)護(hù)、療效判斷等方面有重要的價(jià)值診斷原則當(dāng)前第88頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)盡快終止發(fā)作，一般應(yīng)在SE發(fā)生的30分鐘內(nèi)終止發(fā)作；保護(hù)腦神經(jīng)元；查尋病因，去除促發(fā)因素治療目的當(dāng)前第89頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)一般措施30分鐘內(nèi)終止發(fā)作的治療超過30分鐘終止發(fā)作的治療維持治療病因治療治療中的評價(jià)全面性驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)治療當(dāng)前第90頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)保持呼吸道通暢，給氧；監(jiān)護(hù)生命體征：呼吸、心臟功能、血壓、血氧等；建立大靜脈輸液通路；對癥治療，維持生命體征和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；實(shí)驗(yàn)室檢查:全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、肝功能、血糖、血鈣、凝血相、血?dú)夥治觥EDs血藥濃度監(jiān)測等一般措施當(dāng)前第91頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)安定：

成人首次靜脈注射10～20mg，注射速度<2～5mg/min，15分鐘后重復(fù)給藥，或用100-200mg安定溶于5%葡萄糖溶液中，于12小時(shí)內(nèi)緩慢靜脈滴注30分鐘內(nèi)終止發(fā)作的治療當(dāng)前第92頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)氯羥安定：靜脈注射成人推薦用藥劑量4mg，注射速度<2mg/min，于10～15分鐘后按相同劑量重復(fù)給藥；12小時(shí)內(nèi)用量一般不超過8mg。30分鐘內(nèi)終止發(fā)作的治療當(dāng)前第93頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)苯妥英鈉：成人靜脈注射每次150~250mg，注射速度<50mg/min，需要時(shí)30分鐘后可再次靜注100~150mg，一日總量不超過500mg30分鐘內(nèi)終止發(fā)作的治療當(dāng)前第94頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)苯巴比妥：成人靜脈注射每次200－250mg，注射速度<60mg/min,必要時(shí)6小時(shí)重復(fù)1次，極量每次250mg，每日500mg。30分鐘內(nèi)終止發(fā)作的治療當(dāng)前第95頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)丙戊酸鈉：丙戊酸鈉注射液15-30mg/kg靜脈推注后,以1mg/kg/h速度靜脈滴注維持水合氯醛：10%水合氯醛20-30ml加等量植物油保留灌腸30分鐘內(nèi)終止發(fā)作的治療當(dāng)前第96頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)請專科醫(yī)生會診、治療，如有條件進(jìn)入癲癎加強(qiáng)單元或ICU治療可酌情選用下列藥物：咪達(dá)唑侖異丙酚:1mg/kg,每3-5分鐘重復(fù)1-2mg/kg,最大量10mg/kg,維持1-10mg/kg/h超過30分鐘終止發(fā)作的治療當(dāng)前第97頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)必要時(shí)請麻醉科協(xié)助治療有條件者進(jìn)行腦電圖監(jiān)測超過30分鐘終止發(fā)作的治療當(dāng)前第98頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)控制發(fā)作后，應(yīng)立即應(yīng)用長效抗癲癎藥物苯巴比妥肌肉注射，每8小時(shí)一次根據(jù)發(fā)作類型選用口服抗癲癎藥物，必要時(shí)鼻飼給藥達(dá)有效血藥濃度后逐漸停止肌肉注射苯巴比妥。維持治療當(dāng)前第99頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)脫水糾酸抗感染腦保護(hù)及重要臟器的保護(hù)營養(yǎng)支持支持治療當(dāng)前第100頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)明確病因進(jìn)行病因治療去除引起持續(xù)狀態(tài)的誘因病因治療當(dāng)前第101頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)多數(shù)病例需腦電圖檢查，在等待腦電圖結(jié)果時(shí)，不應(yīng)延遲治療；如患者臨床發(fā)作活動停止，意識恢復(fù)，不需腦電圖監(jiān)測；如抽搐已停止，而意識狀態(tài)未迅速恢復(fù)，應(yīng)做腦電圖，以明確放電的發(fā)作活動是否停止治療中的評價(jià)當(dāng)前第102頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)建立氣道、吸氧、監(jiān)測生命體征及，血液檢查，快速了解病史和查體，尋找病因，建立靜脈通道，靜脈給予安定、苯妥英鈉

行腦電圖監(jiān)測，靜脈給予碳酸氫鈉，必要時(shí)氣管插管，若仍持續(xù)發(fā)作可靜滴丙戊酸鈉、苯巴比妥，或水合氯醛灌腸。

咪達(dá)唑侖，戊巴比妥或異丙酚全麻，若仍持續(xù)發(fā)作行氣管插管，轉(zhuǎn)入ICU，麻醉科協(xié)助處理30min60min10min癲癎持續(xù)狀態(tài)的處理流程當(dāng)前第103頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)難治性癲癎治療新方法展望

合理調(diào)控多藥耐藥基因家系的表達(dá)有可能改善難治性癲癎的治療。在治療時(shí)期上，前5年應(yīng)主要針對MDR－1，5－10年病程者應(yīng)主

要針對多藥耐藥相關(guān)蛋白和肺相關(guān)蛋白，病程在10年以上者調(diào)控要以穹隆蛋白和谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶為主。當(dāng)前第104頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)調(diào)控tau蛋白表達(dá)可能改善難治性癲癎的耐藥性。針對突觸前膜中網(wǎng)絡(luò)蛋白的異常表達(dá)可能成為新藥開發(fā)的另一個(gè)重要環(huán)節(jié)。當(dāng)前第105頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的診斷和鑒別診斷當(dāng)前第106頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的診斷步驟明確是否癲癎明確發(fā)作類型或綜合征明確癲癎的病因當(dāng)前第107頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的診斷步驟發(fā)作期癥狀學(xué)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)描述性術(shù)語對發(fā)作時(shí)癥狀進(jìn)行詳細(xì)的不同程度的描述發(fā)作類型，根據(jù)發(fā)作類型表確定患者的發(fā)作類型綜合征，根據(jù)已被接受的癲癎綜合征表進(jìn)行綜合征的診斷。病因，如可能根據(jù)經(jīng)常合并癲癎或癲癎綜合征的疾病分類確定病因，遺傳缺欠，或癥狀性癲癎的特殊病理基礎(chǔ)。損傷，主要是關(guān)于癲癎造成損傷的程度。損傷的分類將根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）ICIDH-2功能和殘障的國際分類標(biāo)準(zhǔn)制定。當(dāng)前第108頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎診斷流程圖病史采集、體格檢查及常規(guī)EEG檢查具有發(fā)作癥狀的病人相關(guān)檢查不確定須做錄像腦電／動態(tài)腦電長程監(jiān)測或隨訪非癲癎發(fā)作癲癎發(fā)作

癲癎發(fā)作分類

癲癎綜合征分類病因伴隨狀態(tài)的評估（根據(jù)條件選擇性進(jìn)行）影像學(xué)檢查等當(dāng)前第109頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)病史采集病史資料體格檢查

輔助檢查其他實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)前第110頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)病史資料發(fā)作史出生史生長發(fā)育史熱性驚厥史家族史其他疾病史首次發(fā)作的年齡大發(fā)作前是否有“先兆”發(fā)作時(shí)的詳細(xì)過程有幾種類型的發(fā)作發(fā)作的頻率發(fā)作有無誘因是否應(yīng)用了抗癲癎藥物治療及其效果當(dāng)前第111頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)病史采集病史資料體格檢查

輔助檢查其他實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)前第112頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)病史采集病史資料體格檢查輔助檢查其他實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)前第113頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)輔助檢查視頻腦電圖（VEEG）電子計(jì)算機(jī)X線體層掃描(CT)磁共振成像(MRI)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）正電子發(fā)射斷層掃描（PET）當(dāng)前第114頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的腦電圖表現(xiàn)當(dāng)前第115頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)

限局于額導(dǎo)的棘尖波當(dāng)前第116頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)當(dāng)前第117頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)當(dāng)前第118頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)當(dāng)前第119頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)腦發(fā)育異?；屹|(zhì)移位當(dāng)前第120頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)

左顳葉內(nèi)側(cè)海綿狀血管瘤當(dāng)前第121頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)

腦血管畸形術(shù)后當(dāng)前第122頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)

膠質(zhì)瘤當(dāng)前第123頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)腦血管母細(xì)胞瘤切除術(shù)后當(dāng)前第124頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)

腦囊蟲病當(dāng)前第125頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)大腦半球發(fā)育異常當(dāng)前第126頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)腦膜瘤當(dāng)前第127頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的鑒別診斷當(dāng)前第128頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的鑒別診斷暈厥短暫性腦缺血發(fā)作癔病性發(fā)作偏頭痛睡眠障礙生理性發(fā)作性癥狀器質(zhì)性疾病引起的發(fā)作性癥狀其他當(dāng)前第129頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)暈厥癲癎誘因精神緊張、焦慮、疼痛等無上述誘因體位站立或坐位各種體位主要癥狀意識喪失，無明顯抽搐，肌張力不高意識喪失，強(qiáng)直陣攣發(fā)作，肌張力強(qiáng)直伴隨癥狀面色蒼白，兩眼微睜或閉著大汗，心率減慢，舌咬傷及尿失禁罕見面色青紫，兩眼上翻，出汗不明顯，常伴舌咬傷及尿失禁發(fā)作時(shí)EEG非特異性慢波癲癎樣放電發(fā)作間期EEG多正常，可有慢波多呈暴發(fā)性異常當(dāng)前第130頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎的鑒別診斷暈厥短暫性腦缺血發(fā)作癔病性發(fā)作偏頭痛睡眠障礙生理性發(fā)作性癥狀器質(zhì)性疾病引起的發(fā)作性癥狀其他當(dāng)前第131頁\共有146頁\編于星期一\16點(diǎn)癲癎與短暫性腦缺血發(fā)作的鑒別診斷一般表現(xiàn)為神經(jīng)功能的缺失癥狀癥狀迅速達(dá)到高峰,然后逐漸緩解老年病人同時(shí)有