細胞水平上的代謝調節(jié)

細胞水平上的代謝調節(jié)第一頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三主要內容1、細胞水平上的代謝調節(jié)——酶水平上的調節(jié)2、細胞色素P450酶系與代謝性藥物相互作用第二頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三細胞代謝細胞是生物機體的結構和功能單位，因此，細胞代謝是一切生命活動的基礎。細胞代謝包括物質代謝、能量代謝和信息代謝。第三頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三物質代謝物質代謝是生物體實現(xiàn)與外界環(huán)境的物質交換、自我更新以及機體內環(huán)境相對穩(wěn)定，保證各種生命現(xiàn)象和生理功能的化學基礎，是生命的基本特征。物質代謝包括合成代謝與分解代謝兩方面，并處于動態(tài)平衡。第四頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三代謝調節(jié)機體各種物質代謝為適應內外環(huán)境變化，有條不紊的進行，不斷對各種物質代謝的強度、方向和速率進行精細調節(jié)，即代謝調節(jié)；代謝調節(jié)是生命的重要特征。第五頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三代謝調節(jié)分為三個層次：1、細胞水平調節(jié)2、激素水平調節(jié)3、整體水平調節(jié)第六頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三細胞水平的代謝調節(jié)

各類酶在細胞中有各自的空間分布，或是與細胞的某些結構（膜、顆?；蚶w維）相結合，或是存在于胞液內，從而使酶催化的代謝反應得以有條不紊地進行，而且相互協(xié)調和制約，收到精確的調節(jié)。一、細胞內酶的隔離分布第七頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三二、關鍵酶的變構調節(jié)某些物質能與酶分子上的非催化部位特異地結合，引起酶蛋白的分子構象發(fā)生改變，從而改變酶的活性，這種現(xiàn)象稱為酶的變構調節(jié)。生理意義：①代謝終產(chǎn)物反饋抑制反應途徑中的酶，使代謝物不致生成過多。②使能量得以有效利用，不致浪費。③使不同的代謝途徑相互協(xié)調。第八頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三三、酶的化學修飾調節(jié)酶分子肽鏈上的某些基團可在另一種酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾從而引起酶活性的改變，這個過程稱為酶的酶促化學修飾。特點：①酶蛋白的共價修飾是可逆的酶促應，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性狀態(tài)可互相轉變。②具有放大效應，效率較變構調節(jié)高。③磷酸化與脫磷酸是最常見的方式。

第九頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三四、酶量的調節(jié)1、酶蛋白合成的誘導和阻遏2、酶蛋白的降解

第十頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三細胞色素P450酶系與代謝性藥物相互作用細胞色素P450酶（CYP450s）●是一類亞鐵血紅素—硫醇鹽蛋白的超家族，它參與內源性物質和包括藥物、環(huán)境化合物在內的外源性物質的代謝。主要存在于肝臟、腸道中；●主要分布在內質網(wǎng)和線粒體內膜上，作為一種末端加氧酶，參與了生物體內的甾醇類激素合成等過程。第十一頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三CYP3A4CYP1A2CYP2E1CYP2D6CYP2CCYP2A6與藥物代謝相關的P450酶系第十二頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三代謝性藥物-藥物相互作用（DDIs）●指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時,在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生干擾作用,使療效增強甚至產(chǎn)生毒副作用,或使療效減弱甚至治療失敗?！袼幬镩g相互作用中最常見的原因是CYP450s的誘導和抑制。第十三頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三酶的誘導可增加生物轉化率，從而降低藥物的濃度，通常表現(xiàn)為藥物作用降低；若代謝形成活性藥物則可增加藥物的作用或毒性。酶的抑制可增加藥物的濃度，延長藥物作用時間，引起藥物毒性反應的增加。酶的誘導或抑制數(shù)量有個體差異，種族、年齡、疾病、基因的多態(tài)性，誘導劑的半衰期和劑量，以及肝功能等都對其有影響。第十四頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三CYP450s的誘導當一種藥物通過同一種或不同種酶的途徑刺激合用藥物的生物轉化時即發(fā)生誘導，如利福平可誘導CYP3A4、CYP2C9，CYPlA2。誘導劑通常對特定的CYP酶有專屬性。有時，一種藥物除可對其他藥物產(chǎn)生誘導作用外，也可誘導自身的生物轉化，如乙醇既是CYP2E1的誘導劑，又是該酶的目標物。第十五頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三誘導機制

DNA轉錄水平增強。肝細胞漿中芳香烴受體由兩個亞單位組成,能以較高的親和力與多環(huán)芳香烴結合,形成復合物后轉移到細胞核內激活編碼特定CYP的結構基因，從而使DNA轉錄水平增強。mRNA增加以及蛋白質翻譯效率增加。第十六頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三誘導機制酶蛋白穩(wěn)定性增加。通過觸發(fā)CYP蛋白的調節(jié)亞基使酶蛋白空間構象發(fā)生改變,從而穩(wěn)定酶蛋白。雙向誘導調節(jié)機制。是一種特殊的誘導機制,即有些誘導劑使某種CYP先受抑制,隨之出現(xiàn)誘導,多次給藥后誘導與抑制耦聯(lián)發(fā)生,最后凈效應使CYP水平升高。第十七頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三誘導機制通過核受體介導（AhR，CAR，PXR，PPAR）。參與藥酶誘導的核受體，與相應的配基結合和激活，受體-配基復合物結合到靶基因啟動區(qū)域的相應單元上，調節(jié)相應蛋白的mRNA轉錄，進而調節(jié)蛋白的表達。第十八頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三CYP450s的抑制藥物進入體內大約有73％是通過代謝消除，而這其中的3/4是由細胞色素P450酶代謝。因此CYP450s的抑制作用是引起藥物相互作用最主要的原因之一。酶抑作用的產(chǎn)生有賴于抑制劑的半衰期、抑制劑血濃度達穩(wěn)態(tài)時間和被抑制藥物血濃度達到穩(wěn)定所需時間CYP450s的抑制分為三種：競爭性抑制、非競爭性抑制和不可逆轉的抑制。第十九頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三競爭性抑制發(fā)生在兩種以上藥物競爭同一種酶時，其臨床意義主要由藥物的相對濃度和其他多種特異性因素決定，如西米替丁和環(huán)內沙星都CYPlA2對茶堿代謝的抑制劑，但西米替丁對茶堿代謝的抑制作用比環(huán)丙沙星大得多。第二十頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三有些藥物可與不同的P450酶相結合或作為其競爭性抑制劑,如奎尼丁可暫時將異喹胍的快乙?；D為慢乙?；?但奎尼丁本身卻不被CYP2D6代謝,而是被CYP3A4代謝。第二十一頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三非競爭性抑制某些藥物經(jīng)CYP450代謝活化后成為抑制性化合物,再與CYP450形成相對穩(wěn)定的復合物,使CYP450處于一種非活性狀態(tài),由于作用時間相對較長,這種相互作用具有更大的臨床意義，如大環(huán)內酯類藥物,特別是紅霉素及其前體藥物與CYP3A4形成P450-MI絡合物而抑制CYP3A4的活性,從而降低某些也經(jīng)CYP3A4代謝的并用藥物的清除。第二十二頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三不可逆轉的抑制其機制可能與P450-MI絡合物形成有關,如葡萄柚汁中的呋喃香豆素類對CYP3A4的抑制作用,引起鈣通道阻滯劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、環(huán)孢素、特非那丁,西沙必利等的血藥濃度明顯增加所造成的毒性反應。第二十三頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三總結藥物在體內代謝,不論是何種方式,均有酶的參與。與藥物代謝關系最密切的是細胞色素P450酶系，由于P450酶所催化的Ⅰ相反應是藥物在體內代謝的關鍵步驟,其活性決定藥物的代謝速率,與藥物的清