基因檢測與腫瘤個體化治療演示文稿

基因檢測與腫瘤個體化治療演示文稿當前第1頁\共有86頁\編于星期二\20點基因檢測與腫瘤個體化治療當前第2頁\共有86頁\編于星期二\20點醫(yī)學模式的轉變經(jīng)驗醫(yī)學個體化醫(yī)學當前第3頁\共有86頁\編于星期二\20點

individualized

DiagnosisTherighttreatmentfortherightpersonattherighttime.個體化治療的理念當前第4頁\共有86頁\編于星期二\20點疾病嚴重程度

時間選藥確診換藥再換藥適合的藥物療效監(jiān)測確診

+靶標檢測傳統(tǒng)治療個體化治療個體化治療的優(yōu)勢靶標檢測是實現(xiàn)個體化治療的前提和基礎當前第5頁\共有86頁\編于星期二\20點腫瘤個體化治療相關靶標療效化療

ERCC1TUBB3RRM1對化療藥物是否敏感療效靶向

EGFRVEGFRALK對靶向藥物是否敏感毒性藥物代謝

TYMSDPYDUGT1A1對特定藥物的代謝快/慢/有毒預后預后評估

METMSI21基因復發(fā)風險/轉移當前第6頁\共有86頁\編于星期二\20點腫瘤個體化治療進展個體化靶向治療篇個體化化學治療篇預后評估篇當前第7頁\共有86頁\編于星期二\20點個體化靶向治療當前第8頁\共有86頁\編于星期二\20點肺癌個體化治療進展一線治療驅動基因導向的個體化治療替代樣本基因檢測二線治療EGFR-TKI使用是否需要進行EGFR突變檢測？當前第9頁\共有86頁\編于星期二\20點JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.驅動基因導向NSCLC個體化治療某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ睢＿@種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。超過50%的肺癌患者攜帶驅動基因（Drivegene）。某些驅動基因異常激活可以共存,目前已發(fā)現(xiàn)3%左右的患者同時存在一種以上的驅動基因異常。當前第10頁\共有86頁\編于星期二\20點CancerCell21,March20,2012當前第11頁\共有86頁\編于星期二\20點NEnglJMed2008;359:1367-80.單抗類：西妥昔單抗（愛必妥）帕尼單抗（維克替比）尼妥珠單抗（泰欣生)……TKI類：吉非替尼（易瑞沙)厄洛替尼（特羅凱)埃克替尼（凱美納）……EGFR：肺癌經(jīng)典靶點當前第12頁\共有86頁\編于星期二\20點MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013研究藥物對照組ORRPFSOSTKICT吉非替尼IPASSM+卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月(HR0.48)(HR1.0)NEJ002卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月(HR0.30)(HR0.89)WJTOG3405順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月(HR1.18)(HR0.52)厄洛替尼EURTAC卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月(HR0.37)(HR1.04)OPTIMAL卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月(HR0.16)(HR1.04)阿法替尼LUX-LUNG3順鉑

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月NA(HR0.47)LUX-LUNG6吉西他濱/順鉑66.9%：23%11：5.6月

HR=0.95,p=0.7593HR=0.28無論一代還是二代TKI，無論國內(nèi)還是國外，都在重復訴說同一個故事！八項隨機研究當前第13頁\共有86頁\編于星期二\20點EGFR突變陰性患者使用EGFR-TKI

增加疾病進展風險

04812162024自隨機時間(月)0.00.20.40.60.81.0無進展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.當前第14頁\共有86頁\編于星期二\20點促進增殖侵襲轉移血管生成抑制凋亡EGFR信號通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1PTEN當前第15頁\共有86頁\編于星期二\20點

KRAS是EGFR信號轉導通路中的一個關鍵的下游調(diào)節(jié)因子。KRAS突變存在于（15-30%）非小細胞肺癌患者中，且發(fā)生該突變的患者預后普遍較差。在研究EGFR突變與吉非替尼治療進展期NSCLC患者的療效間的關系的研究中，也發(fā)現(xiàn)了KRAS基因點突變。研究表明，KRAS基因突變與靶向藥物的原發(fā)性耐藥有關。EGFR靶向藥物與KRAS突變JClinOncol.2005;23:5900-9..當前第16頁\共有86頁\編于星期二\20點EGFR

TKI耐藥與EGFR

E20/KRAS/BRAF/PI3K突變相關當前第17頁\共有86頁\編于星期二\20點10147例中國NSCLC患者EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突變分布譜FORMSUEREXAMDATA,2014其中350例雙突變，296例同時攜帶敏感突變+耐藥突變，占EGFR敏感突變的7.3%。當前第18頁\共有86頁\編于星期二\20點ShawATetal.JClinOncol.2009;27:4247-53；ShawAT,etal.LancetOncol.2011;12:1004-1012SodaM,etal.Nature.2007;448:561-566.目前ALK檢測的標準為FISH，約4-8%的非小細胞肺癌有該突變，在不吸煙未發(fā)生EGFR突變的肺腺癌中約30%發(fā)生EML4-ALK融合突變；克唑替尼是針對ALK和MET靶點的酪氨酸激酶抑制劑，該藥用在EML4-ALK突變的晚期非小細胞肺癌患者是，顯示出非常高的疾病控制率（90%）。ALK融合基因當前第19頁\共有86頁\編于星期二\20點克唑替尼對ALK+的NSCLC療效100806040200–20–40–60–80–100–120Decreaseorincreasefrombaseline(%)++

++StatusResponse-evaluablepatientsn=259CompleteResponse4(2%)PartialResponse151(58%)StableDisease69(27%)ProgressiveDisease19(7%)RielyGetal.ChicagoIASLC/ASTRO2012;Abstract3.PDSD PR^ CR+當前第20頁\共有86頁\編于星期二\20點

2007年全基因組分析在肺癌上發(fā)現(xiàn)ROS1基因。在前期臨床的研究中，crizotinib顯示出對抗ROS1驅動的腫瘤細胞的活性。NatMed.2012Feb12;18(3):378-81.ROS1融合基因當前第21頁\共有86頁\編于星期二\20點克唑替尼對ROS1+患者有效Evaluablepatients14Completeresponse1Partialresponse7Stabledisease4Progressivedisease2Other0Responserate57.1%Medianage54SexM/F8/7Neversmoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Priortreatmentnone12ShawAetal.ASCO2012JClinOncol.

2012Mar10;30(8):863-70NatMed.2012Feb12;18(3):378-81.;JClinOncol30,2012(suppl;abstr7508)

2012年麻省總院證明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上發(fā)現(xiàn)18位發(fā)生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出現(xiàn)CR。2012年日本研究者在1529名日本肺癌患者上發(fā)現(xiàn)13名發(fā)生ROS1基因融合（0.9%），多為年輕、不吸煙、分期高的肺腺癌患者。2013年ASCO報到在三陰性NSCLC患者人群中ROS1融合率為8.2%。當前第22頁\共有86頁\編于星期二\20點MET基因擴增與EGFRTKI耐藥Met信號參與腫瘤轉移、浸潤、擴增以及血管生成1,2；MET

擴增與非小細胞肺癌預后不良，以及對EGFRTKIs耐藥相關(見于11%-22%病例)3,4，57%病例報告HGF(Met配體)上調(diào)5。有個案報道EGFR和ALK均為陰性，而MET高擴增的患者嘗試用Crizotinib，顯示非常好的效果，在賁門腺癌、惡性膠質瘤中也發(fā)現(xiàn)類似個案。Met的結構TM細胞外細胞內(nèi)PTKSemaPSI和

IPT1.BirchmeierandGherardi,TrendsCellBio1998;8:404-410.2.Trusolinoetal.,NatRevMolCellBiol2010;11:834-8483.Cappuzzoetal.,JClinOncol2009;27:1667-1674.4.Engelmanetal.,Science2007;316:1039-10435.Onitsukaetal.,JThoracOncol2010;5:591-596.6.JThoracOncol.

2011May;6(5):942-6.Met

FISH陽性(擴增)可使用克唑替尼當前第23頁\共有86頁\編于星期二\20點當前第24頁\共有86頁\編于星期二\20點血漿作為替代樣本檢測的臨床價值樣本補充：30-40%的NSCLC腫瘤組織消失；降低痛苦：手術等侵襲性樣本獲取方法對患者傷害大；疾病復發(fā)監(jiān)控：NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥機制的監(jiān)測。ctDNA：循環(huán)腫瘤DNA當前第25頁\共有86頁\編于星期二\20點血漿檢測EGFR突變面臨的爭議血漿EGFR突變檢測能否預測療效與生存獲益?1血漿EGFR突變檢測與組織的一致性程度?2當前第26頁\共有86頁\編于星期二\20點FASTACT2試驗設計PlaceboErlotinib150mg/dayPreviouslyuntreatedstageIIIB/IVNSCLC,

PS0/1(n=451)RPDGemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+placebo(d15–28);q4wksx6cyclesGC-placebo(n=225)Gemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+erlotinib150mg/day(d15–28);q4wksx6cyclesGC-erlotinib(n=226)PDStudytreatmentMaintenancephaseScreeningErlotinib150mg/dayPrimaryendpoint:PFSwithIRCconfirmationSecondaryendpoints:subgroupanalyses,OSinallpatientsandsubgroups,ORR,durationofresponse,TTP,NPRat16weeks,safety,QoL1:1;stratifiedbystage,histology,smokingstatusandchemoregimen當前第27頁\共有86頁\編于星期二\20點PFSOS1.00.80.60.40.20Time(months)PFSprobability481216202428326.913.8GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p<0.0001RR:83.7%vs14.6%1.00.80.60.40.20Time(months)OSprobability0481216202428323620.631.4GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092E 49 46 42 33 25 19 11 6 0P 48 35 16 5 4 2 2 1 0E 49 48 46 45 41 33 24 15 3 0P 48 48 43 36 26 24 14 6 0 0血漿檢測EGFR突變臨床意義

（FASTACT2臨床研究）當前第28頁\共有86頁\編于星期二\20點替代樣本基因檢測的技術對比技術參數(shù)MEL-liquidchip測序Dxs-ARMSADX-ARMSTaqmandHPLCTaqman-HRM公司益善金域凱杰艾德金菩嘉北腫為真靈敏度0.1%25%0.1%1%5%-10%3%-12%1%當前第29頁\共有86頁\編于星期二\20點研究名稱病例數(shù)檢測方法組織/外周血一致性%假陰性%假陽性%Rosell-SLOG164Dxs-ARMS59.1%40.9%---IPASS86Dxs-ARMS66.3%57.7%0%FASTACT2224CobasEGFR血檢測76%7%14%北京腫瘤醫(yī)院-王潔230DHPLC78%18.8%20.2%北京胸科醫(yī)院-益善98MEL-liquidchip86%29.6%0%NEnglJMed2009;361:958-67.JClinOncol.2009;27(16):2653-9.JThoracOncol.2012;7(1):115-21.S.外周血檢測EGFR突變與組織一致率注：以上國際研究中的Dxs-ARMS為德國QIAGEN公司開發(fā)，而非國內(nèi)開發(fā)的Adx-ARMS，Taqman-ARMS。當前第30頁\共有86頁\編于星期二\20點胸水作為替代樣本檢測的臨床價值胸水（

Pleuraleffusion）1,胸腔積水是胸腔內(nèi)積有漏出液，含有大量游離DNA和腫瘤細胞；2,15%患者初診時有胸水，約50%的晚期肺癌患者會出現(xiàn)惡性胸水，約80%的胸水標本可鏡檢出腫瘤細胞；3,胸水檢測EGFR突變臨床意義較明確。當前第31頁\共有86頁\編于星期二\20點胸水檢測EGFR突變指導EGFR-TKI治療Int.J.Cancer:119,2353–2358(2006).胸水檢測EGFR突變患者的OS和PFS顯著延長當前第32頁\共有86頁\編于星期二\20點肺癌個體化治療進展一線治療驅動基因導向的個體化治療替代樣本基因檢測二線治療EGFR-TKI使用是否需要進行EGFR突變檢測？當前第33頁\共有86頁\編于星期二\20點比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型

非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、隨機、對照、開放、II期研究主要終點：無進展生存期(PFS)次要終點4/6個月PFS率總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)生活質量(FACT-L問卷)安全性評估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評估與治療結果的相關性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76局部晚期或轉移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無EGFR突變PDPD吉非替尼250mgqdN=81RYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.當前第34頁\共有86頁\編于星期二\20點CTONG0806：研究結果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個月吉非替尼(n=81)：中位1.6個月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時間(月)YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)<0.001結論：CTONG0806是第一項顯示培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者PFS顯著優(yōu)于吉非替尼的研究當前第35頁\共有86頁\編于星期二\20點二線治療野生型NSCLC研究結果總結研究治療方案PFS(月)PFSHR(95%CI)OS(月)0SHR(95%CI)CTONG0806吉非替尼力比泰1.64.81.96(1.37-2.78)等待結果DELTA厄洛替尼多西他賽1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.10.98(0.69-1.39)TAILOR厄洛替尼多西他賽2.43.41.45(1.08-1.92)5.48.2INTEREST吉非替尼多西他賽1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他賽1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)當前第36頁\共有86頁\編于星期二\20點復發(fā)或轉移性非小細胞肺癌EGFR-KRAS+ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1+吉非替尼厄洛替尼?？颂婺峄熁蚩紤]MET、RET融合基因檢測EGFR+KRAS-ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK+ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1EGFR、KRAS、ALK、ROS139.3%6%9.2%10.9%34.9%克唑替尼化療或者Selumetinib臨床試驗克唑替尼當前第37頁\共有86頁\編于星期二\20點小結當前肺癌分子分型的趨勢已經(jīng)越發(fā)明顯，基于驅動基因分型的靶向治療是當前肺癌治療的最新進展。替代樣本可以反映腫瘤來源的基因信息，靈敏度基于0.1%的技術能夠實現(xiàn)較高的一致性，能夠對于TKI的使用提供一定參考。目前，血液檢查已納入易瑞沙的說明書更新。通過對比北上廣等八個城市的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，肺癌EGFR基因檢測率為51%，而全國僅為27%，對比日本、韓國以及香港臺灣地區(qū)超過80%的檢測率相去甚遠，我國EGFR基因檢測厄待進一步加強。對于EGFR-TKI用于二線治療，越來越多的研究證明需進行EGFR突變檢測。當前第38頁\共有86頁\編于星期二\20點Lancet2010;375:377–84HER2+

BrestCancerHER-2陽性乳腺癌患者從赫賽汀中顯著獲益當前第39頁\共有86頁\編于星期二\20點PTENExpression&PIK3CAmutationco-evaluationforHER2+Pts’survivalRazisE.etal,BreastCancerResTreat,2011.PIK3CA突變、PTEN缺失表達乳腺癌患者生存期顯著縮短當前第40頁\共有86頁\編于星期二\20點結直腸癌NCCN指南推薦靶向治療藥物當前第41頁\共有86頁\編于星期二\20點KRAS-西妥昔單抗BokemeyerC.etal,ASCO2008.Abstract4000.VanCutsemE,etal.ASCO2008.Abstract2.NCCN指南：KRAS基因編碼區(qū)第2外顯子的12和13密碼子突變預示腫瘤對靶向表皮生長因子（EGFR）的抗體無反應當前第42頁\共有86頁\編于星期二\20點PRIME研究設計初治mCRC(N=1183)R帕尼單抗+FOLFOX4(n=593)(n-325KRASWT)FOLFOX4(n=590)(n-331KRASWT)開放性、多中心、Ⅲ期臨床研究主要研究終點：PFS次要研究終點：OS,ORR,TTP,PDO,Safety探索性終點：TTR,Biomarker,PRO1183例受試者中有1096例（93％）獲得可用的KRAS檢測結果JClinOncol.2010Nov1;28(31):4697-705.當前第43頁\共有86頁\編于星期二\20點RAS突變型患者的PFS和OS顯著降低Pmab+FOLFOX(N=320)FOLFOX(n=321)HR(95%CI)DescriptivevalueWTRASa259253中位OS2620.20.780.04中位PFS10.17.90.72<0.01MTRASb272276中位OS15.619.21.250.04中位PFS7.38.71.310.01aWT=KRAS和NRAS的2、3、4外顯子均野生的；.bMT=KRAS和NRAS的2、3、4外顯子任何一個發(fā)生突變的。JClinOncol.2010Nov1;28(31):4697-705.當前第44頁\共有86頁\編于星期二\20點PRIME：分子標志物分析總結EGFR單抗的新認識：-KRAS野生≠RAS野生RAS突變患者，即KRAS外顯子2、3和4突變，不能從帕尼單抗的治療中獲益，PFS和OS分別縮短1.4和3.6個月;新的RAS野生/突變的比例，將RAS突變患者數(shù)增加了12%的絕對值（40-52%），提示帕尼單抗?jié)撛诘墨@益人群減少;當前第45頁\共有86頁\編于星期二\20點BRAF突變預測西妥昔單抗的療效無進展生存（PFS,%）治療時間（天）總生存（OS,%）治療時間（天）BRAF野生型患者的PFS和OS顯著優(yōu)于BRAF突變型患者（p值分別為0.0010和<0.0001）。JClinOncol.2008;26:5705-5712.當前第46頁\共有86頁\編于星期二\20點F.Perroneetal.AnnalsofOncology2008PIK3CA突變與EGFR單抗耐藥相關當前第47頁\共有86頁\編于星期二\20點RR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%LancetOncol2010;11:753–62RR:41.2%多靶標并行檢測更準確選擇可獲益患者群當前第48頁\共有86頁\編于星期二\20點NCCN指南更新-推薦檢測KRAS和NRAS當前第49頁\共有86頁\編于星期二\20點人群KRASBRAFPI3K數(shù)據(jù)來源歐美35-40%5-15%10-20%LancetOncol2010;11:753–62IntJCancer.2008May15;122(10):2255-9.Clin

Cancer

Res.

2012Apr15;18(8):2257-68.

韓國20-30%4-7%1-7%CancerChemotherPharmacol.2011Oct;68(4):1045-55.PatholResPract.2011Dec15;207(12):762-8.日本30-35%4-5%5-12%AnticancerAgentsMedChem.2012Feb;12(2):163-71.OncolLett.2012Mar;3(3):565-570.IntJClinOncol.2012May26.中國37.8%4.1%11.2%益善醫(yī)學檢驗所不同人種結直腸癌患者基因突變差異不大結直腸癌KRAS、BRAF、PI3K突變分布譜當前第50頁\共有86頁\編于星期二\20點JClinOncol.

2013Feb11.根據(jù)貝伐單抗藥理機制研究其藥效發(fā)生過程中的關鍵生物標志物。雖有初步結論，但目前仍無公認的藥物敏感性靶標用于指導個體化用藥。目前參考較多的為VEGFR1、2、3。貝伐單抗與VEGFR當前第51頁\共有86頁\編于星期二\20點類別常見藥物靶標檢測內(nèi)容樣本靶向藥物EGFR-TKIMET擴增組織BIM多態(tài)性全血EGFRE18/19/21/20突變組織/血漿/胸水EGFR-TKI或mAbKRASE2/3BRAFE15PI3KE9/20突變克卓替尼ALK、ROS1融合組織/胸水凡德他尼/卡博替尼RET融合曲妥珠單抗/拉帕單抗/帕妥珠單抗/TDM-1HER2表達/擴增組織/防脫切片曲妥珠單抗HER2表達/擴增PI3K突變組織PTENmRNA表達伊馬替尼KIT、PDGFRα突變威羅菲尼BRAF突變貝伐單抗VEGFR1/2/3mRNA表達舒尼替尼/索拉菲尼PDGFRβmRNA表達舒尼替尼VEGFR2/3、VEGFRA、CYP3A5多態(tài)性全血腫瘤個體化靶向藥物靶標檢測當前第52頁\共有86頁\編于星期二\20點個體化化療當前第53頁\共有86頁\編于星期二\20點“循證醫(yī)學”是建立在建立在統(tǒng)計學基礎上，“多數(shù)人陪少數(shù)人”用藥模式，沒有充分考慮到患者的個體差異。因此，傳統(tǒng)化療的療效已經(jīng)到達瓶頸，新興的個體化化療正在逐漸成為主要的治療方式。30~40%60~70%標準化療當前第54頁\共有86頁\編于星期二\20點ERCC1與鉑類藥物ERCC1參與DNA的修復與切除ERCC1見于所有的腫瘤細胞，表達水平差異很大鉑類藥理作用的本質是破壞DNA，影響DNA復制ERCC1表達量與鉑類藥物療效負相關當前第55頁\共有86頁\編于星期二\20點TYMS與氟類藥物TYMS胸苷酸合酶DNA合成5-FU、卡培他濱當前第56頁\共有86頁\編于星期二\20點ERCC1、TYMS高表達

奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶療效差JClinOncol19:4298-4304.當前第57頁\共有86頁\編于星期二\20點RRM1與吉西他濱核糖核苷酸吉西他濱還原酶DNA合成RRM1當前第58頁\共有86頁\編于星期二\20點JClinOncol.2006.10;24(29):4731-7.p=0.002p=0.02總生存期無進展生存期ClinCancerRes.2004Feb15;10(4):1318-25.RRM1低表達接受吉西他濱治療獲益顯著當前第59頁\共有86頁\編于星期二\20點TUBB3與抗微管類微管蛋白抗微管類細胞分裂TUBB3當前第60頁\共有86頁\編于星期二\20點TUBB3表達與抗微管類藥物療效相關細胞內(nèi)微管蛋白主要有a、b兩個亞型，是細胞骨架的重要組成部分。微管蛋白是紡錘體的基本組成單位，是多種抗微管類藥物的作用靶點。其中TUBB3編碼的b-tubulin-III（III型b微管蛋白）與抗微管類藥物的療效關系最為密切。當前第61頁\共有86頁\編于星期二\20點拓撲異構酶（toposiomerose簡稱Topo）是一種能催化DNA拓撲異構體相互交換的基本核酶。TOP2編碼蛋白TopⅡ，有a、b兩種亞型。TOP2A編碼的TopⅡa具有介導DNA解結或解旋等主要功能，抗癌藥物的主要靶點。TOP2A與拓撲異構酶抑制劑

拓撲異構酶：TOP2A：當前第62頁\共有86頁\編于星期二\20點TOP2A基因表達水平與以蒽環(huán)類為基礎的化療療效相關。ClinCancerRes.2010;16(8):2391–401.pCR：病理完全緩解NC：耐藥PR：部分緩解TOP2AmRNA高表達患者使用蒽環(huán)類藥物效果明顯比低表達好TOP2A與蒽環(huán)類藥物當前第63頁\共有86頁\編于星期二\20點TYMS基因序列重復不同引起5-FU毒副作用如圖研究顯示，TYMS啟動子的28bp序列重復次數(shù)與5-Fu的3-4級毒副作用有關，2R/2R型患者產(chǎn)生毒副作用的風險較高。若TYMS發(fā)生多態(tài)性突變后，會降低該酶活性，增加氟類藥物毒副作用風險。LecomteT,etal.ClinCancerRes.

2004

,10(17):5880-8.當前第64頁\共有86頁\編于星期二\20點UGT1A1與伊立替康2005年，美國FDA要求在伊立替康藥品標簽上加入警示，建議患者在使用伊立替康前先檢測是否帶有UGT1A1*28突變。JClinOncol.2009;27:2604-2614.當前第65頁\共有86頁\編于星期二\20點Cancer.2008;112:1932–1940.UGT1A1突變—伊立替康主要毒性作用顯著當前第66頁\共有86頁\編于星期二\20點人群*28-53TA6>TA7*6211G＞A*93-3156G＞A數(shù)據(jù)來源歐洲31-35%1%--IndianJMedRes.2012August;136(2):249–259.MutatRes.2008Sep26;644(1-2):56-63.DrugMetabPharmacokinet.2012;27(1):9-54.韓國11.5%22%--DrugMetabPharmacokinet.2012;27(1):9-54.日本10-11%12-16%18-26%IndianJMedRes.2012August;136(2):249–259.DrugMetabPharmacokinet.2012;27(1):9-54.WorldJGastrointestOncol.2012Jul15;4(7):170-5.中國19%32%19.0%廣州益善醫(yī)學檢驗所不同人種結直腸癌患者UGT1A1多態(tài)性當前第67頁\共有86頁\編于星期二\20點TYMS中表達TUBB3低表達RRM1高表達案例ERCC1中表達鉑類中度敏感吉西他濱不敏感微管類高度敏感培美曲塞中度敏感肺腺癌：鉑類+微管類或者鉑類+培美曲塞；肺鱗癌：鉑類+微管類。當前第68頁\共有86頁\編于星期二\20點腫瘤個體化化療藥物靶標檢測類別常見藥物靶標檢測內(nèi)容樣本臨床意義化療藥物鉑類ERCC1mRNA表達組織低表達對鉑類敏感ERCC1/ERCC2/XRCC1/GSTP1/GSTM1基因多態(tài)性全血突變與鉑類毒副作用正相關5-FU卡培他濱TYMSmRNA表達組織低表達對氟尿嘧啶敏感TYMS/DPYD基因多態(tài)性全血突變與鉑類毒副作用正相關吉西他濱RRM1mRNA表達組織低表達對吉西他濱敏感紫杉類TUBB3mRNA表達低表達對紫杉類敏感依托泊苷蒽環(huán)類TOP2AmRNA表達高表達對依托泊苷/蒽環(huán)類敏感替莫唑胺MGMT甲基化組織啟動子甲基化對替莫唑胺敏感伊立替康UGT1A1基因多態(tài)性全血突變與伊立替康毒副作用正相關當前第69頁\共有86頁\編于星期二\20點預后評估當前第70頁\共有86頁\編于星期二\20點傳統(tǒng)預后和化療方案的選擇風險評估：低危、中危、高危依據(jù)：1、年齡2、病理類型（浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、粘液癌……）3、組織病理分級（Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ)4、腫瘤大小5、淋巴結轉移個數(shù)6、脈管侵犯7、ER/PR，Her2，Ki67狀態(tài)等這些傳統(tǒng)的臨床病理學指標并不能準確預測患者的復發(fā)風險；臨床醫(yī)生無法評估患者的治療方案獲益程度，往往出現(xiàn)過度治療。當前第71頁\共有86頁\編于星期二\20點21基因來源當前第72頁\共有86頁\編于星期二\20點NEnglMed2004;351:2817-26.21基因的組成當前第73頁\共有86頁\編于星期二\20點21基因-優(yōu)化高中低風險人群FromPaiketal.2005.21基因NCCN21基因21基因將49%的依據(jù)NCCN指南劃分為高風險的患者劃分為低風險21基因將28%的依據(jù)NCCN指南劃分為低風險的患者劃分為中高風險

當前第74頁\共有86頁\編于星期二\20點復發(fā)分數(shù)（RS）風險分級NEnglMed2004;351:2817-26.低風險：RS<18；中風險：RS18-30；高風險：≥31當前第75頁\共有86頁\編于星期二\20點預測ER陽性、淋巴結陰性乳腺癌患者的復發(fā)風險（NSABP-B14）Paik等分析了668名有效患者的數(shù)據(jù)（NSABPB-14），根據(jù)RS評分：低風險、中風險、高風險水平的患者分別為51%，22%和27%。

通過Kaplan-Meier評估，低風險組。中風險組和高風險組10年的遠期復發(fā)率分別為6.8%，14.3%和30.5%，低復發(fā)風險組遠期復發(fā)率顯著低于高復發(fā)風險組（P＜0.001）。

NEnglMed2004;351:2817-26.當前第76頁\共有86頁\編于星期二\20點21基因檢測復發(fā)風險分級驗證NSABP-B20研究NSABPB-20研究目的：ER陽性、淋巴結陰性病人術后單用tamoxifen和聯(lián)合應用tamoxifen及化療的療效比較1、患者入組：從1988年10月開始，2363名符合條件的病人進入該試驗，隨機分成三組。第1組單用tamoxifen；第2組聯(lián)合應用tamoxifen和MF方案化療（MFT）;第3組聯(lián)合應用他，莫西芬和CMF方案化療（CMFT）2、試驗結果：1997年結果被公布，經(jīng)過5年的隨訪，MFT組和CMFT組的DFS和OS都顯著高于TAM組，同時MFT和CMFT都能減少保乳手術后的同側乳房的腫瘤復發(fā)及其它局部、區(qū)域性復發(fā)和遠處轉移。不論病人的腫瘤大小、雌孕激素受體水平或年齡，MFT