藥物制劑穩(wěn)定性

藥物制劑穩(wěn)定性第一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三本章主要內(nèi)容：一、概述二、藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎(chǔ)三、制劑中藥物的化學降解途徑四、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法五、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學六、藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法七、新藥開發(fā)過程中藥物的穩(wěn)定性研究第二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

第一節(jié)概述藥物制劑的穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度。包括化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性。第三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎(chǔ)

藥物降解速度與濃度關(guān)系用下式表示：-dC/dt=kCnk－反應(yīng)速度常數(shù)；C－t時反應(yīng)物的濃度；n－反應(yīng)級數(shù).

零級反應(yīng)：-dC/dt=k0

積分得C=C0－k0t半衰期t1/2=C0/2k t0.9=C0/10k·

一級反應(yīng)：-dC/dt=kC積分得㏒C=㏒C0－kt/2.303半衰期t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k

二級反應(yīng)：-dC/dt=kC2積分得1/C=1/C0＋kt半衰期t1/2=1/(C0k) t0.9=1/(9C0k)

偽一級反應(yīng)：當二級反應(yīng)中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物的濃度時或一種反應(yīng)物濃度不變時，與一級反應(yīng)的特征一致?！さ谒捻?，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

第三節(jié)藥物的化學降解途徑

水解反應(yīng)酯類藥物如鹽酸普魯卡因·主要途徑內(nèi)酯如硝酸毛果蕓香堿

酰胺類藥物如氯霉素、青霉素·

氧化反應(yīng)酚類藥物如腎上腺素

稀醇類藥物如維生素C

含碳碳雙鍵的藥物如維生素A,D

此外還有異構(gòu)化,聚合,脫羧等反應(yīng).第五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三第四節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法一、處方因素的影響及解決方法1.pH值的影響1）pH值對藥物水解的影響藥物受H+或OH-催化稱為專屬酸堿催化K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]KW=[H+][OH-]

其中K—速度常數(shù)；

K0—參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；

KH+—氫離子催化速度常數(shù)；

KOH--—氫氧根離子催化速度常數(shù)；

KW—水的離子積[]—濃度；第六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三酸催化：㏒k=㏒kH+-pH

堿催化：㏒k=㏒kOH-+㏒kw+pH

以㏒k對pH作圖得一直線，稱其為pH—速度圖。pH—速度圖曲線上的最低點對應(yīng)的橫坐標即為最穩(wěn)定的pH值，用pHm表示。即藥物在此pH值下最穩(wěn)定，而水解速度常數(shù)最小。PHm也可不用畫圖而用公式計算：當酸堿催化的速度常數(shù)相等時的pH就是pHm。

pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+)第七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三lgk圖12-2pH速度圖第八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型（如圖11-2）。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。

圖12-337C普魯卡因pH-速度圖第九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

令RCOOR代表普魯卡因游離堿，RCOORH+代表質(zhì)子型普魯卡因，則水解反應(yīng)式可寫成：

第十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三故動力學速度方程為：速度=kH+[RCOORH+][H+]+k’[RCOORH+]+kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]

式中，kH+，kOH-——質(zhì)子型普魯卡因?qū)偎岽呋蛪A催化二級速度常數(shù)；

k——質(zhì)子型普魯卡因一級速度常數(shù)；

kOH-——普魯卡因游離堿專屬堿催化二級速度常數(shù)。

第十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

根據(jù)上述速度方程，在pH2.5以下主要為質(zhì)子型普魯卡因的專屬酸催化，而在pH5.5~8.5時，是質(zhì)子型的堿催化。曲線S型部分是由普魯卡因去質(zhì)子作用而形成游離堿的結(jié)果。在pH12以上是游離堿的專屬堿催化。如果在pH4，則上述動力方程可簡化為速度=k[RCOORH+]可按一級反應(yīng)處理。在其它pH范圍，若用緩沖液控制其pH，也符合一級反應(yīng)（偽一級反應(yīng)）。這樣對整個曲線作出合理的解釋。

第十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右，據(jù)研究本品水溶液t0.9與pH的關(guān)系如下表。由此可見，pH對本品穩(wěn)定性影響極大。鹽酸普魯卡因注射液《中國藥典》（2005年版）規(guī)定pH為3.5~5.0，實際生產(chǎn)一般控制在4.0~4.5。若pH=8，則37C時的t1/2僅為66.5小時。

pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028第十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三2)pH對藥物氧化的影響：

一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反應(yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值，對此可用醌與氫醌的例子說明.根據(jù)Nernst方程

E=E0+第十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三3)pH的調(diào)節(jié)：

pHm是一個重要參數(shù)，調(diào)pHm值要兼顧穩(wěn)定性、溶解度、藥效等幾個方面。盡量不加入其它離子，盡量用與藥物同離子的酸、堿。第十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三表11-3一些藥物的最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0第十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三2.廣義酸堿催化廣義酸：給出質(zhì)子的物質(zhì)；廣義堿：接受質(zhì)子的物質(zhì)。

常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。·

應(yīng)該盡量使用低濃度的緩沖液以降低此種催化作用或用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。第十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三3.溶劑

·溶劑極性對藥物水解速度常數(shù)的影響用下式表示：

㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反應(yīng)速度常數(shù)k∞－溶劑ε趨向于∞時的速度常數(shù)k’－對給定體系溫度一定時為常數(shù)ZA、ZB為離子或藥物所帶電荷ε－溶劑介電常數(shù).若離子A、B荷電相同：ε降低，則k降低；若離子A、B荷電相反：ε降低，則k升高解決辦法：選擇極性適當?shù)娜軇！さ谑隧?，共六十四頁，編輯?023年，星期三4.離子強度

·速度常數(shù)與離子強度的關(guān)系為：

㏒k=㏒k0+1.02ZAZBμ1/2

k0－溶液無限稀釋（μ=0）時的速度常數(shù)；

μ－離子強度；

ZA、ZB為藥物和離子所帶電荷若離子A、B荷電相同：μ升高，則K升高；若離子A、B荷電相反：μ升高，則K降低解決辦法：控制離子強度。第十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三lgk離子強度對反應(yīng)速度的影響根據(jù)上式，相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物離子帶負電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應(yīng)速度增加；如果藥物離子帶負電，而受H+催化，則離子強度增加，分解反應(yīng)速度低；如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強度增加對分解速度沒有影響。第二十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三5.表面活性劑

大部分情況下，表面活性劑可使一些容易水解的藥物穩(wěn)定化，但也有例外。需通過實驗，正確選用表面活性劑?！さ诙豁?，共六十四頁，編輯于2023年，星期三6.處方中基質(zhì)或賦形劑

半固體制劑的基質(zhì)、固體制劑中的輔料（如填充劑、潤滑劑、崩解劑等）對藥物穩(wěn)定性影響很大。也是處方設(shè)計時應(yīng)考查的一個方面。應(yīng)根據(jù)具體的問題選擇相應(yīng)的解決辦法。·第二十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響第二十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

二、外界因素的影響及解決辦法·

1.溫度

·Arrhenius方程：k=Ae－E/RT

是測定藥物穩(wěn)定性、預(yù)測藥物有效期的理論依據(jù)。一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快.

措施：要制訂合理的工藝條件?！ぁぁ?/p>

第二十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

2.光線

光可以激發(fā)氧化，加速分解。措施：對光敏感藥物（如酚類、含雙鍵藥物）在制備、貯存甚至使用過程中應(yīng)注意避光，采用特殊包裝.·

第二十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三3.空氣中的氧

大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素·

措施：固體可采取真空包裝，溶液中或容器中通惰性氣體（如CO2、N2）及加抗氧劑等措施延緩降解。第二十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三3.空氣中的氧常用抗氧劑：

水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（偏酸）；亞硫酸鈉（偏堿）;硫代硫酸鈉（堿性）；氨基酸抗氧劑（近年來新穎的抗氧劑）；Vc等；

油溶性抗氧劑:

叔丁基對羥基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、維生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧劑）等；

抗氧輔助劑(協(xié)同劑):顯著增加抗氧效果。如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。第二十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三4.金屬離子微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用?！?/p>

措施：應(yīng)該選用純度高的原料與輔料、在制備過程中避免使用金屬容器用具、同時可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸等附加劑。第二十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三5.濕氣和水分

·濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要，水是化學反應(yīng)的媒介。·

藥物是否易吸濕，取決于其臨界相對濕度(CRH)的大小，CRH越高藥物越不易吸濕。措施：對于易吸濕的藥物制劑可采取控制環(huán)境空氣的相對濕度、物料干燥的程度和防潮包裝提高產(chǎn)品包裝的密封性、加入吸濕劑等措施。第二十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三6.包裝材料

·在制劑制備過程中要進行“裝樣試驗”，認真選擇包裝材料。玻璃（釋放堿性物質(zhì)，脫落不溶性玻璃碎片）、塑料（透氣性、透濕性、吸附性）、橡膠（吸附性）、金屬（催化反應(yīng)）。第三十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高第三十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低第三十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法1.制成固體制劑·2.制成微囊或包合物·3.采用粉末直接壓片或包衣工藝·4.制成難溶性鹽·5.制成復(fù)合物·6.制成前體藥物·第三十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三第五節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性1.固體藥物制劑的穩(wěn)定性一般特點：1)降解速度緩慢；2)系統(tǒng)不均勻性，表里變化不一致，重現(xiàn)性差；3)復(fù)雜性。第三十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三2.固體藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：·

不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓、光學和電學性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。··第三十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三3.固體藥物之間的相互作用：圖11-4.復(fù)方乙酰水楊酸片37C加速實驗.乙酰水楊酸+非那西丁+可待因;.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂×.乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;第三十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三4.固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象：在固體藥物分解中溫度對反應(yīng)速度的影響仍可用Arrhenius方程k=Ae-E/RT表示；但固體分解出現(xiàn)平衡現(xiàn)象時用Van’tHoff方程處理：

㏑K=-ΔH/RT+αΔH—反應(yīng)熱變化

α—常數(shù)

K—反應(yīng)平衡常數(shù)·第三十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三5.固體藥物劑型的化學降解動力學：動力學原理：1）成核作用理論

2）液層理論

3）局部化學反應(yīng)原理第三十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法·穩(wěn)定性試驗的目的：1.考察原料藥和藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律；2.為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)；3.確定藥品有效期。第三十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法穩(wěn)定性試驗包括：

影響因素試驗（適用原料藥考察，用一批原料藥）、加速試驗和長期試驗（適用于原料藥與藥物制劑的考察，用三批供試品）.第四十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三一、原料藥（一）影響因素試驗(強化試驗，stresstesting)

條件：在比加速試驗更激烈的條件下進行。

目的：探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素、降解途徑、降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學依據(jù)。

試驗方法：供試品（一批原料藥）置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進行以下實驗：1.高溫試驗；2.高濕試驗；3.強光照射試驗第四十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三一、原料藥（二）加速試驗(acceleratedtesting)

條件：在超常條件下進行；

目的：預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。

試驗方法：供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對濕度755%的條件下放置6個月。第1個月、第2個月、第3個月、第6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。第四十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三一、原料藥（三）長期試驗(long-termtesting)

條件：在接近藥品的實際貯存條件下進行；

目的：為制定藥物的有效期提供依據(jù)；

試驗方法：供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對濕度6010%的條件下放置。分別于0、3、6、9、12、18、24、36個月取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。·第四十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三二、藥物制劑（一）加速試驗(acceleratedtesting)

目的：探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。

試驗方法：基本試驗方案與原料藥相同；對結(jié)果不合格、乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰制劑在溫度302C，相對濕度655%的條件下放置6個月。半透性包裝的制劑在溫度402C，相對濕度205%的條件下進行。第四十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三二、藥物制劑（三）長期試驗(long-termtesting)

條件：在接近藥品的實際貯存條件下進行；

目的：為制定藥品的有效期提供依據(jù)；

試驗方法：供試品三批，市售包裝，具體實驗方案完全與原料藥相同第四十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三三、穩(wěn)定性重點考察項目：劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。第四十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細度、有關(guān)物質(zhì)。第四十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計量吸入氣霧劑容器嚴密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。第四十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三五、經(jīng)典恒溫法

溫度對反應(yīng)速度的影響可用Arrhenius方程表示：

k=Ae－E/RT

A－頻率因子；E－活化能；R－氣體常數(shù)。取對數(shù)：㏒k=－E/2.303RT+㏒A

·

根據(jù)Arrhenius方程可預(yù)測藥物的有效期——經(jīng)典恒溫法·。此外還有線性變溫法、Q10法、活化能估算法。第四十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。第五十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

實驗時，首先設(shè)計實驗溫度與取樣時間。計劃好后，將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

第五十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三要想得到預(yù)期的結(jié)果，除了精心設(shè)計實驗外，很重要的問題是對實驗數(shù)據(jù)進行正確的處理?；瘜W動力學參數(shù)（如反應(yīng)級數(shù)、k

、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學方法，后一種方法比較準確、合理，故近來在穩(wěn)定性的研究中廣泛應(yīng)用。下面介紹線性回歸法。例如某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見下表：第五十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三表11-1動力學數(shù)據(jù)表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248第五十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.314=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的klgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1t0.9=年第五十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三六、固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求和特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)定性實驗的特殊要求特殊要求有：①由于水分對固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個樣品必須測定水分，加速實驗過程中也要測定。②樣品必須密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時進行，以便比較。③測定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。第五十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

④固體劑型要使樣品含量盡量均勻，以避免測定結(jié)果的分散性。⑤藥物顆粒的大小，對結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號過篩，并測定其粒度，固體的表面是微粉的重要性質(zhì)，必要時可用BET方法測定。⑥實驗溫度不宜過高，以60C以下為宜。⑦判斷賦形劑是否影響藥物穩(wěn)定性。第五十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三（二）熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)為常用。

DTA是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)。

DSC是指在過程控制溫度下測量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法。第五十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

DTA:試樣發(fā)生某些物理或化學變化時，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時升高或降低，故在DTA曲線上產(chǎn)生放熱峰或吸熱峰，兩組分混合后，其混合后的DTA曲線與單個組分的DTA曲線進行比較，就能判斷是否有相互作用發(fā)生，如有相互作用，則混合物的DTA曲線與藥物、賦形劑本身原來的DTA曲線不同，可能出現(xiàn)一個或幾個吸熱峰或放熱峰或藥物原來的峰形