藥理毒理資料

申請分類：新藥申請原收審號：CXL01885注冊分類：化學(xué)藥品第二類藥品名稱：利塞膦酸鈉（三）申報生產(chǎn)藥理毒理研究資料資料項目名稱：藥理毒理研究資料綜述資料項目編號3-16研究機(jī)構(gòu)：北京怡豐康泰醫(yī)藥生物技術(shù)開發(fā)昆明積大制藥生產(chǎn)單位：昆明積大制藥申請聯(lián)系人：劉春霞（昆明）馮樸純（北京）申請聯(lián)系人5031010-84476391(馮樸純)：昆明高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)區(qū)北區(qū)第M1-10-7號地塊650106北京東城區(qū)東直門外大街48號東方銀座寫字樓9層D-E100027份藥品慮注冊漏申請港人名肉稱：笑昆明濤積大錘制藥螞有限堵公司坐北京逢怡豐熔康泰溝醫(yī)藥叨生物吃技術(shù)雖開發(fā)仔有限奧公司禿16身號資宏料目嘉錄陪16罷.1邊品種例簡介毅16鍬.2執(zhí)藥效皺學(xué)把16咸.3闊藥代啊動力疤學(xué)叉16皆.4現(xiàn)藥理促毒理雹學(xué)斧16崗.4騎.1西一般痛藥理梁16亭.4敬.2鼠急性畫毒性脈16志.4宜.3觸長適期毒宰性試傭驗迅16弱.4牌.4奸特殊虹毒性及試洋驗獻(xiàn)16接.4澇.5鑰致突即試驗砌16腿.4遺.6規(guī)生殖掛毒性衫試驗鼓16逼.佛藥理減毒理扛研究重資料厭綜述蒜16懸.1沖品種圓簡介姓本品曉通用槐名為慧利塞納膦酸冬鈉榨(R她is職ed痰ro震na頑te柳s凡od街iu糠m)附，箭屬于鳴第三虧代爪雙膦精酸鹽出。亭長期獄的臨舊床研箭究表遺明，星利塞靈膦酸壘鈉具伏有抑薯制破角骨細(xì)嬸胞形盆成的獄活性攀，從績而抑碰制對逃骨的熄吸收核作用換，是愧一類舟有效鼻的骨陶吸收茫抑制左劑。毯它還夕能與畏骨羥引磷灰蓬石結(jié)剖合，笨抑制依其生政長和卸溶解便，從技而干奇擾破蘿骨細(xì)液胞對賠骨的脅吸收夠作用灶。嘴利塞鏡膦酸巷鈉聞薄膜維衣片鬧19芽98宗年首狗次在值美國味上市賽，劑仗量3揪0勇mg揮/望片，擺用于恢治療臺變形御性骨既炎妄（親Pa困ge扶t’文s劑?。┢?，商度品名獨：A泡ct些on憤el諒。唇19俘99質(zhì)年F絨DA爛批準(zhǔn)規(guī)利塞未膦酸擴(kuò)鈉槍用于孕激素康引起能的錫骨質(zhì)食疏松溜癥較，用來法：總5舊mg匪/日旅，同頑年5槽mg濫的利者塞膦饅酸鈉竊薄膜品衣片將在美題國上豎市通?？?0酒00末年4軟月F茄DA令批準(zhǔn)扒利塞尋膦酸肥鈉用設(shè)于防惜治絕是經(jīng)后因婦女澆的避骨質(zhì)寨疏松蠻癥少，用耍法：置5太mg哭/日者。流現(xiàn)利編塞膦崖酸鈉海5桌m(xù)g獅和茫30攏mg叨薄膜根衣片鍵已在形美國賴、瑞按典上象市，脆分別瞇用于泊防寧治傘（激膝素引抖起及喝絕經(jīng)乘后婦贈女）逆骨質(zhì)火疏松腐癥濕和仆變形尺性骨壘炎醒。騎經(jīng)S飛FD冰A網(wǎng)演查詢息，截櫻止到滑20打05武年7懶月，東國內(nèi)翠有兩廢家獲矮得引利塞瀉膦酸支鈉原朵料及集片的研新藥緒證書故和生息產(chǎn)批嫩件。挖常州醬華生宵制藥耳有限視公司魚于代20逝04馳年3本月獲悉得新按藥證澇書和傘生產(chǎn)饅批件場，痰河南火天方沸藥業(yè)梁股份滿有限止公司文于疼20睜05翼年5好月獲里得新都藥證遷書和顧生產(chǎn)骨批件牽。闊國內(nèi)永尚無姨利塞業(yè)膦酸象鈉原動料及彩片進(jìn)貓口。宜骨質(zhì)戴疏松做癥在爛歐美碑及亞執(zhí)洲各丟國已炭成為敏危害乎老年或人健貌康最床為常到見的座疾病諷之一倚，全嘩世界薯患者坦人數(shù)然超過腫2援億，邀已成尊為全銀球第法7巧位的傻常見莫病和做多發(fā)員病，徑僅美辟國、駝西歐精、日墻本就沫有魄75斷00卸萬人釀患有訂該病皂，每庭年治講療及帥住院微費用含高達(dá)汽25均0廊億美兇元。儉我國接也同緣樣表愿現(xiàn)出頌這一竭趨勢最，老概年人旁的絕炊對數(shù)擱量已昂占世鵲界第動一位昌，在還我國群的老螞年人憤口中貢，女50儲～貿(mào)60辰歲人菊群骨圓質(zhì)疏款松癥勝發(fā)病肝率為累21宏%賢，東60禮～儉70住歲為弱58窩%昏，呈70早～婚80雞歲為組10窮0%踏。據(jù)擴(kuò)初步踢估計核，我優(yōu)國骨膨質(zhì)疏挨松癥埋患者鵝約有先1蠢億人鞋以上閣。燃由于頓本品慰系倉20爽02晨年1棄2月隊1日跡前好申報宏的品瓣種，聯(lián)根據(jù)飾20傻03調(diào)年4網(wǎng)月4范日教國家三藥品添監(jiān)督詢管理腎局頒戴發(fā)的狐臨床月研究暈批件踐的內(nèi)栽容，摔利塞礙膦酸駝鈉注掌冊分雕類為耐化學(xué)各藥品如第二父類新額藥。硬因此但本品尾類別疏仍為忘原《摧新藥炕審批楚辦法徒》規(guī)靜定的草第二愛類新央藥，即此次做申報逼生產(chǎn)拼資料揭按照爺《藥瓜品注調(diào)冊管選理辦室法》呼化學(xué)販藥品咬注冊歡分類盲第3疼.1衛(wèi)類的喊要求動整理朝。么我司策申報夫利塞民膦酸錦鈉片梨的規(guī)扮格為酬5m蜘g/鋒片。白適應(yīng)腸癥為凱：壁治療箭女性季絕經(jīng)散后骨惠質(zhì)疏封松。發(fā)預(yù)防奧女性卡絕經(jīng)竭后骨掛質(zhì)疏彈松。之治療礦因長到期應(yīng)煤用皮哀質(zhì)激脈素治店療引襪起的塵骨量踐減低羽或骨左質(zhì)疏沙松。洪變形觸性骨座炎汁（P但ag怠et限’s膀?。┕?。泛用法診用量科：預(yù)巾防和阿治療享絕經(jīng)董期后筋婦女來的骨虛質(zhì)疏脈松和漁長期故應(yīng)用施激素悶引起羊的骨射質(zhì)疏繁松：危5m境g諒/日砍，掃每日顧一片版；坦變形除性骨盤炎揚：3賊0靜mg納/封日遷，雙請嚴(yán)鴨格遵夫照醫(yī)鬼囑。侄服用發(fā)方法港：晨者起后話用足田夠的乏溫水頭（爐≥則12唐0m篇l）者整片烘沖服錦，不骨要吮梁吸或糖咀嚼潤。因芝食物好和飲識料可幸影響泉利塞斷膦酸標(biāo)鈉的招吸收英，晨林起后稻服用池，在村早餐良前3欄0分鴿鐘服松用。罵其他冰時候蠻請在務(wù)進(jìn)食圖2小弓時后乓服用縮，服駁用后釣30麥分鐘蛙內(nèi)不菠能平輔躺。恨如食規(guī)物中愉無足置夠的半鈣及外維生繭素D玩，應(yīng)保同時呀補充問鈣及怖維生刑素D駱，但句利塞橫膦酸抬鈉與煉鈣不揮可同撿時服忙用。權(quán)16賊.2校藥效旁學(xué)躁Ri循se隙dr弟on負(fù)at板e轉(zhuǎn)在動纏物骨勤質(zhì)疏粘松模餡型中鑒抑制耕骨組斤織的殊再吸南收。機(jī)大鼠糖皮下斑注射收最低詞有效撓劑量羞為炒0.筋00蔥6-桐0.她01鑰5m矛g/信kg霸/d遼。在筐OV夏X（餐卵巢澆切除伴）大妖鼠模押型中鹿，弄Ri縣se騾dr弱on殲at打e哭能完敘全的總抑制撒OV柴X導(dǎo)俯致的觸骨質(zhì)逼丟失速和骨最小梁彼的破墾壞；螞能防浸止O只VX對導(dǎo)致市的股授骨頸炎強度尼的降胸低；粉Ri務(wù)se避dr平on壺at貧e仙在用央藥停尤止后垮仍能植長時嶺間能何抑制步OV灶X誘啊導(dǎo)的搶骨組燈織丟炊失。護(hù)這可趙能是醫(yī)由于石Ri彎se杰dr矮on瞇at然e在宏骨組角織中貪沉積藥，其恩半衰垃期長褲達(dá)數(shù)雄年引在起的偽。在棋OV專X大孕鼠模嚴(yán)型中猴，如碌果在意OV鼠X之羅后立呢即給碧予淚Ri側(cè)se去dr幕on梨at瞞e卸，或遙者已臺經(jīng)發(fā)還生骨忠組織泡的丟紀(jì)失后奉再給擺予驅(qū)Ri繡se嗚dr臭on暈at那e夕，均套可有財效防住止骨熄組織府的丟領(lǐng)失（僵或進(jìn)狼一步恐加重助）；皮Ri屯se罷dr亞on萄at有e鼓的效撐應(yīng)與拾總（戴累積早）劑屠量相貝關(guān)。汽在正鳳常大艙鼠中眉，曾Ri前se砍dr賊on星at察e么也能泉抑制績骨組蹦織的栽再吸溪收，腐并增盟加B伯MD爆。在店OV檢X白每鼬模漫型中泄（為劃期3約個月笨的研芳究）北，即夸使O專VX叢對上義述參亂數(shù)沒須有產(chǎn)診生影寬響，慌Ri觸se捉dr病on毯at沉e竊也能洗增加曾BM杰D，振改善爭骨小親梁結(jié)扛構(gòu)，合并增瑞加脊勿椎骨宮的強勇度。蜻在O壞VX冤小種詢豬模見型中呆（為灶期8蘇個月怒的研岡究）原，O若VX夾和卡Ri胡se蹲dr始o(jì)n疏at拾e勵對小答種豬蒸的B傾MD短和脊艦椎骨慣的強眨度都呢沒有釣影響蓮。腸在幾告項破唱骨細(xì)匯胞引騰起的臭骨質(zhì)曠再吸穗收和嶺骨質(zhì)他丟失膀模型彎的試嗽驗中忍，泡Ri錫se釣dr已on誤at深e謀對骨籮組織非的再禮吸收規(guī)及骨油質(zhì)更稈新產(chǎn)職生劑性量依救賴性膛的抑淡制作險用。監(jiān)在腫別瘤模滋型中醉，主貓要通退過抗裂破骨跳細(xì)胞監(jiān)作用蹲，爸Ri棉se往dr隨on耐at仍e莫減輕買腫瘤押引起鎖的高賞血鈣燕癥和閥骨質(zhì)儀溶解宰。在溫關(guān)節(jié)城炎模潑型中扣，核Ri昂se星dr犁on廉a(chǎn)t捧e援對骨茶質(zhì)的咸增生載和破杯壞也尚有一舉些有欲益的革作用撓。試喜驗中豈無論嫂每日棒連續(xù)毯給藥霸或間訂歇給撓予R威is挖ed畝ro扎na沈te憐均可尿觀察愁到該劣效應(yīng)宜；而抵且，拴在停脾止給嬌藥后炮，效賊應(yīng)還足可維摸持相恭當(dāng)一何段時績間。谷在骨步鹽沉串積、誘自發(fā)徑性骨占折發(fā)而生率拉、機(jī)嬌械性恒骨強碧度等喉方面即，肝Ri屈se汪dr習(xí)on附at什e闊都顯樂示出倦良好辜作用嘴。劍16尚.3隊藥代步動力例學(xué)蓬窄鋼利塞食膦酸命鈉結(jié)浪構(gòu)中甩無發(fā)廢色基找團(tuán)，獎亦無深可衍括生的孟基團(tuán)茄，并鄙且由牌于本牛品抗通骨吸撕收作妹用強左，使凱用劑洞量低時，其機(jī)藥代裙動力扔學(xué)研切究較桑困難書。文到獻(xiàn)報印道比具較有舟限。祥在一繡項隨傾機(jī)雙顧盲安礎(chǔ)慰劑胡對照冷試驗更中，鋼46般名健秋康志排愿者辭口服托利塞醒膦酸啊鈉2率.5槐、5劣或3融0m探g每充天，曠Cm阻ax授分別若為0坐.4緒1、顯0.休94知和5坡.1這ng牛/m筑l，艷AU橋C分半別為癢1.例8、明3.律9和齡21謊ng臭/m歪l潑·漆h，庫尿排緞泄量濕分別斬為2嘉2、斷63危和2咽60時μ觀g，救均呈拉劑量就依賴脊性，著且三典種劑徑量的對Tm早ax社和腎辦清除崗率（蕩CL埋r）技無明斗顯差犁異。蓬本品飛口服速吸收桃較快御，達(dá)鑒峰時般間約涌1小菠時，肯連續(xù)殲給藥夸57慣天后遲可達(dá)繁到穩(wěn)誼態(tài)血睡藥濃佛度。色口服嫩給藥腦30探mg棗的平塘均生牛物利達(dá)用度上約為來0.懼63楚％。燃在一鏡項臨四床試癥驗中克觀察停飲食把對藥糧物吸襯收的踐影響對發(fā)現(xiàn)壯：正謹(jǐn)餐后幅2h茶和早藥餐前芳0.玉5h錘給藥絨，利狠塞膦除酸鈉饒吸收頑程度接相似代；而著飯前筑1或品4h還給藥談吸收剪程度濕明顯緊提高先。與蘿飯后夏2h辯給藥凱相比督，飯勞前0念.5牌、1著或4脈小時攏給藥葬的峰申濃度談分別跡大2僑.8能、3糕.5桐和4要.1匠倍。凱24古小時墾內(nèi)人巴體吸野收的曲藥物散中約宮有一秋半經(jīng)冬尿排仔出，布靜脈亞給藥牛28碰天后竟，8逼5%好的藥野物經(jīng)評尿排熄出。呀平均漠腎清畫除率緒為1進(jìn)05皂ml斷/m豈in另，平窯均總規(guī)清除窯率為稠12拖2規(guī)ml早/m獸in宿，這愧主要辣由藥詢物骨數(shù)吸收手造成更的差腥異。煩未吸簽收藥價物以凝原形菠由糞粘便排叢出。極本品劫吸收掏后初腫始半菠衰期喝約1柿.5戴小時崖，終箱末半昏衰期達(dá)約4招80艘小時欺，這蠟可能尤是由符于利品塞膦寨酸鈉蛙從骨總組織仰上解饅離引汪起。止利塞絡(luò)膦酸祥鈉的串藥代茶動力奴學(xué)在畏不同腰性別旁間無袋顯著寬差異縣，肝態(tài)功能蒸對藥護(hù)物基營本無病影響磚。在桂老年就人和拘年輕妥人中荒本品現(xiàn)的生而物利秩用度他和代企謝相臟似，商無需櫻調(diào)整簡劑量膜。但減利塞姨膦酸元鈉的年腎清射除率負(fù)和腎語功能折的降要低有頓明顯誠關(guān)系白，隨心著肌競酐清智除率燭的降鹽低而濃穩(wěn)定螞減少月。鉆16霞.4葬藥理雖毒理棗學(xué)新16臣.4挎.1倍一般該藥理闊：匯在下奴列試沉驗中套，原Ri逐se謝dr諷on作at鉆e尊對動移物各忠系統(tǒng)燃均未侵產(chǎn)生宋影響它：對既小鼠涼神經(jīng)掏藥理伏研究餅，對幟小鼠習(xí)自發(fā)塑性運圍動的編影響蔬，戊竿四唑樣誘導(dǎo)唇的小乞鼠驚龜厥試測驗，評醋酸餅誘導(dǎo)所的小陪鼠扭反體實膏驗，抗巴比者妥誘霉導(dǎo)的凡睡眠程時間租試驗標(biāo)，雄童性小鵝鼠胃蜂腸推潛進(jìn)作主用的茫試驗普，對翅止血凈功能頌的影諒響，余對大座鼠肝送功能末、膽餃汁排扯泄和傾利尿站作用坡的影筋響（毯30驢mg爺/k平g遞以下令無影餅響）滲，角摘叉膠鞭(c掘ar伙ra鍵ge佩en之a(chǎn)n勺)蛛誘導(dǎo)戒的大遞鼠肢緊爪水?dāng)啬[試漢驗，就對大晝鼠體情溫的梢影響不，對盜幽門節(jié)結(jié)扎碰大鼠工胃酸儉分泌聯(lián)功能杰的影紅響，魯靜脈像給藥堤時對納麻醉半狗的姓急性漫血流追動力標(biāo)學(xué)研投究，己對孕苗大鼠險及未蛛孕大桃鼠離申體子候?qū)m的此影響汁，對朱豚鼠門離體列右心丑房的裙影響靠，對陽豚鼠凳離體控回腸定的自挖發(fā)性疊運動交的影址響和魄對乙答酰膽轎堿、鑼組胺善、氯輩化鋇虛的拮鬼抗作幼用。艘總之鉛，R原is浮ed聲ro理na屠te間除對甚骨骼油外，瞎對全除身其厭它各疲系統(tǒng)咬基本遞無影軌響。受16斧.4狹.2拾急性壘毒性認(rèn)：訂小鼠前禁食返后口工服R鋸is雄ed包ro如na云te冊原料改藥的驅(qū)LD友50艇為1稻57手4霸mg嶼/k土g剖，主疊要中斜毒反升應(yīng)為陣活動芒減少立，顫波抖、吹攝食豬量及阻體重海下降秀、體討溫降忌低，幸最后壁死亡慶。死賀亡動負(fù)物剖奉檢發(fā)廣現(xiàn)胃付腸道撈嚴(yán)重復(fù)脹氣宏，死染亡時仿間在封給藥益后2輝小時笨-運9天雕不等蓬。哀文獻(xiàn)床報道箱大鼠窗、小買鼠和豪家兔菜可以危耐受隔的最外大單貢次口眼服劑忘量為交2g拘/k此g，得按劑狡量/愉體表獎面積墾計，林大鼠丑的最旗大耐鳴受劑唉量是哈人預(yù)佛計使猴用量井的6友66叨倍，習(xí)小鼠心則達(dá)追到了慨33從3倍箱。更畏高的妹劑量革會導(dǎo)困致死諸亡。才家兔票3m仍g/笑kg揚、狗股4m攏g/趙kg查、大原鼠/饒小鼠遮25馬mg幼/k山g單賭次靜理脈注咐射均貞能耐該受。狡靜脈主注射蔽的耐梁受劑滿量約附為口嶄服劑柱量的血1%潮，這組表明匹口服嘩的生旺物利壯用度熊僅為自1%悶左右裕。在泄死亡呀的狗洞、大再鼠和于家兔越中，瞎無論銹靜脈晝注射律還是共口服指給藥藍(lán)均發(fā)螞現(xiàn)藥獵物對刃胃的交影響站，大弄鼠靜濾脈給遵藥2掌天的耕實驗贈中觀速察到逐藥物這引起像的胃蠻水腫誰。試狠驗發(fā)鮮現(xiàn)靜掃脈注孝射倍Ri回se爛dr這on架at暴e踐也能角對動須物產(chǎn)天生胃邁部刺勇激作云用，縱盡管季藥物充和胃謙粘臘標(biāo)無直令接接沿觸（勸藥代太實驗府沒有幻發(fā)現(xiàn)沸藥物賀通過假膽汁窯分泌甲）。執(zhí)16適.4建.3姐長劍期毒重性試跨驗：腐1.聾小于苦6個縮月重維復(fù)給排藥毒夕理研競究：朱蕩天用狗龜、小渾鼠和好大鼠燒進(jìn)行遲了1由4項直Ri開se弱dr集on落at餐e重庭復(fù)給鬧藥實晝驗，捉所有浩的毒各性實裹驗結(jié)輸果都玩表現(xiàn)揉出與抵劑量將和給謹(jǐn)藥時連間的艘相關(guān)逗性。鵝為樣8m桶g/竄kg捎是狗徒口服衛(wèi)給藥榴出現(xiàn)榜毒性仰反應(yīng)巡的最筒低劑產(chǎn)量。漲最敏董感地房反映宏出毒俊性作惑用的青指標(biāo)利是A滴ST錘,利AL摧T和廳SG狠OT血。這雁個劑伙量同犧時引他起了屋肝臟愉萎縮足，腎倆壞死高和一產(chǎn)些睪市丸變訪性現(xiàn)綿象（尺如睪暈丸萎否縮和廁精子隆生成眨停止亭）。演大鼠么的毒復(fù)性劑扮量范剛圍很棕大。隱在一昨項1漁3周哥的給許藥實淹驗中染，8鞋mg黎/k懲g是胳該實椅驗的惜最大證安全詳劑量姑，1葉6m式g/咱kg懇時出耽現(xiàn)了隨一些蹦毒理站學(xué)變提化：趨血尿蜘，睪漂丸萎貌縮和牽進(jìn)食柄量下禍降；擊32椅mg國/k董g劑允量時炮，出欺現(xiàn)A燥ST矛,寒AL悲T上租升，拒體重壘下降暮，進(jìn)則食量砌減少碌，胸蝦腺重橡量減醒輕和赤腎小捕管壞發(fā)死；釘當(dāng)劑鎖量達(dá)母到6糊4m廊g/酒kg裂時，寄中性織粒細(xì)裕胞、棗WB諸C、墊BU愁N和初甲狀壘腺/本甲狀藥旁腺傻的重因量增睬加，噸前列揮腺、簡精囊鹿和睪悄丸重辱量降悠低，孝伴有微嚴(yán)重監(jiān)的腸淚胃炎揮。在喂13宰周的昌實驗禾中，疏低于掙16與mg繁/k朗g的藍(lán)劑量家是無挑毒的濤。命小鼠少是對園藥物穩(wěn)反應(yīng)背最不岡敏感半的實娛驗動氧物。捎在一公項1執(zhí)3周稻的毒盆性試藍(lán)驗中他，3霧2m慘g/梳kg幼的高奶劑量夾沒有派引起更毒性代。但掘是在籮一個婦20巴周的翻毒性暈試驗巧中，韻16鑰mg功/k息g/身d組疫有兩賞只小蠢鼠死哀亡，數(shù)并且產(chǎn)所有換組的衣小鼠炒都出磨現(xiàn)了很體重準(zhǔn)下降揚和胃冶部膨日脹。書這表明明，皺小鼠革長期燙給藥胞的安墊全劑傭量應(yīng)少該在倡16鹽mg雄/k吊g/芬d以叛下。紐2.完大鼠恥6個珍月和撲1年沈的經(jīng)織口給壤藥毒磚性實吐驗：本在6接個月喪的大掉鼠毒謹(jǐn)性試單驗中衡，R黃is值ed舒ro鄰na石te飯1降6減mg睜/k腰g盞/d爛和3半2m毯g/談kg膜/d錄組均五有動獲物死擔(dān)亡。盛藥物潤導(dǎo)致毅動物敢胸腺俘和淋燥巴結(jié)自萎縮投，A騰ST匆和A乳LT乳上升車，體飛重減援輕和首胃部繞損害斑，鼻肌竇和遞肺部化損傷忌，以盲及骨棵骼組仇成的化變化慧。時8m田g/礦kg能/d榴和4得mg膝/k到g/竭d實杠驗組榜的動躲物骨掌骼出伐現(xiàn)與備高劑種量組傅相似俘的藥暮理作箭用，勤但是腦沒有賣出現(xiàn)蟲毒性世反映盤。尚哨未有添證據(jù)牌表明汪存在宣性別題差異嗎。笨Ri夸se先dr哥on之a(chǎn)t害e的辰藥代辱監(jiān)測渠表明附，8辮mg掉/k仙g/友d的組劑量誕使藥洽物排狡泄途越徑飽改和，體再高服的劑作量會喉導(dǎo)致飽血藥鎖濃度罪急劇葛上升輕。這齒可部納分解牛釋R作is凍ed前ro撐na宅te禾的安濱全劑幻量（脫4-嬸8m安g/籮kg鼻）和巡致死匙劑量過（1稿6m布g/辛kg辮）之吸間范宵圍很曬小。滔大鼠歉一年陶毒性地實驗煩因為鋪劑量紫太低墳（高舉劑量路組為錢2m丈g/月kg壺），江沒有順觀察將到顯揭著的院毒性兔作用初。實降驗證信明了喂大鼠袍連續(xù)揚給藥等時間塑延長聽到6羊個月賄至1鮮年不球會增尼加毒鬧性發(fā)頂生。翠3.病狗6榆個月雹，1設(shè)年和蔥2年男的口筑服藥罷物毒焰性試?yán)蓑灒簶?biāo)16須/m佛g/插kg合/d搞和3猜2m廚g/朗kg釣/d燈實驗距組的翻狗在做一個妥月左踢右全增部死綁亡。效低血叛鈣癥耗、肝朽毒性宮、和胃肝功山能低寧下引友起凝旁血障豬礙所拘造成陪的廣書泛臘組織夸出血扮和損俱傷是乳動物中死亡息的主凱要原程因。仗壞8m麗g/歉kg旨/d聚的毒譜性反悅應(yīng)與驅(qū)高劑跟量組圣的相塵似，俗在本肯組死姑亡的叨兩只未雌犬鴿毒性汪反應(yīng)叛較輕筒。句但沒脹有證楚據(jù)表禾明動懼物對唉藥物只敏感辛性方乓面有殊性別業(yè)差異喝。案在口繼服R慌is維ed貞ro以na多te般1肉年的恐試驗黃中，師4m健g/緩kg笛/d箱劑量悄組生瞎化效丟應(yīng)和憤藥效授學(xué)效匯應(yīng)與壓高劑括量組低的相緩似，肝但是踐除了屬血液謹(jǐn)AS毅T和朗CK睬升高祥以外鄭沒有從引起揮其他綢毒性弱反應(yīng)水。押口服濟(jì)Ri拋se歪dr稅on程at座e（菌2m建g/居kg鴉/d冶）兩徹年的城實驗蕩沒有圓引起儉任何躍毒性違作用躬。這拋也證寄明了魚長期餐使用貓藥物父不會孩產(chǎn)生其累積賤效應(yīng)漢。2敏mg錘/k側(cè)g也除是在港所有化小于省6個捧月的毯試驗毛中沒旦有觀肚察到辰毒性濁反應(yīng)控的最嬌大劑話量。些4.涌長期弦毒性亦試驗蜓總結(jié)石：狗狗、速小鼠酬和大產(chǎn)鼠口立服R闊is柄ed勻ro炭na師te銀的安魯全劑侄量如出下表軟：包動物冒種類掃/礎(chǔ)給藥帝時間銀無毒狐劑量妨（菌mg既/k壩g/贈d牧）籮無毒嫌劑量熄（按mg笑/m謎2公/禮d釋）糕毒性利作用暑的主柄要靶臂器官螞按爛mg暢/k稼g煌計的拳倍數(shù)先按翼mg務(wù)/m正2層計的屈倍數(shù)通按A粘UC黨計的司倍數(shù)驚狗耕<6績個月隊4顆80沙胃、幅肝、眨腎睪諸丸止8喝4.寒3鴨狗1桃年誰4捧80覽胃、功肝、瀉腎睪謙丸義8叉4.藍(lán)3錘15技.3蓄狗2鉗年銜>2廉>4臺0也劑量羞過低伶>距4觸>2克.1糕大鼠隊<異6個僅月孟8優(yōu)48效胃、便肝、本腎躬16牽2.移6組7雪大鼠納6個紙月潔8肝48語胃、滾肝、賓腎惱16環(huán)2.慶6懼大鼠黑1年接>4肥>2備4瓜劑量禽過低拘>8期>1和.3叨小鼠非<烘6個準(zhǔn)月介8攜24聞胃、硬肝捏16觸1.體3窗人的間使用牙劑量番為3曲0m終g/擺60謀kg含=0杏.5粗mg菊/k暑g=堆18啟.5怪mg他/m沃2祝在所鹿有的愁實驗翻動物最，藥溜物都驚引起蝶了肝挖毒性梳（A碰ST朱,坐AL皮T上咐升，須肝損嫁傷和育萎縮蹈），閥消化隆道的獄不良先反應(yīng)淡和由門此導(dǎo)家致的漿進(jìn)食店量減幻少；炭在狗乘和大述鼠發(fā)傍現(xiàn)了喊對睪戀丸的謹(jǐn)損害鳳作用泛，中墨性粒架細(xì)胞畢計數(shù)委明顯漲增高勇，腎蹄小管臣損傷綠和壞略死?；笤诠繁堑膶嵅ヲ炛型€發(fā)辛現(xiàn)從患食道激到大產(chǎn)腸的唐消化歉道這浸蝕密，肺相、胰騰腺和抬淋巴匯結(jié)炎針癥。窮Ri疲se見dr自on片at潮e與離其他挑雙磷燙酸鹽介相似腦，對捆消化艘道有襯直接獻(xiàn)損害豐作用酬。R癢is旅ed寧ro午na暮te嘗對消扇化道爛的損疫害作語用與祝其它徑雙磷綁酸鹽栽比較值孰輕租孰重吐，從炊上述芬試驗臺還難汁以得石出結(jié)狐論。賴損傷厘的機(jī)清制至嫩今尚騰不明燈確。圖在豚樂鼠實勵驗中或，R深is頸ed孤ro就na削te芽還能浮導(dǎo)致廳輕微軍的眼杰部和積皮膚兩的損范傷，存但無奮抗原張性。旗16滾.4差.4霜特殊升毒性衣試鞠驗：壘使用職類固項醇類葡消炎旺藥制支作的榴胃損左傷模蔬型進(jìn)晉行試吉驗，呈結(jié)果隆表明裕雙膦基酸鹽鈴類藥演物都醫(yī)能導(dǎo)三致消萌化道紀(jì)不良疲反應(yīng)慮，其沉中A誘le透n駛dr絹on林at短e吃造成妨的損托害最雞大，條Ri寨se算dr雪on坊at罩e也習(xí)能導(dǎo)羨致消捐化道沫不良酷反應(yīng)漂。上花述模閥型與淚藥物脂造成鬧胃腸狹道損嬸害的康真正臭生理焰機(jī)制脆的相圖關(guān)性思尚不換明確辟。評16原.4巖.5榮致突積試驗武：攪實驗牲沒有瑞發(fā)現(xiàn)團(tuán)Ri慘se鎮(zhèn)dr玩on轟at歇e有祝導(dǎo)致舊突變腥的可申能，靜只有緩在一堤個C伶HO法細(xì)胞緒的細(xì)你胞遺鵲傳學(xué)蠶實驗燈中，罩發(fā)現(xiàn)退Ri練se吧dr攏on騎at擦e在罪某些擇導(dǎo)致徐細(xì)胞瘦死亡鍋的濃脂度下兔出現(xiàn)敵基因儀毒性豬。才1.哲未匙禁食巖大鼠揮骨髓嚇細(xì)胞幼遺傳哨學(xué)實但驗中筑，大槍鼠一梨次灌仿胃給跨藥1崇33蘆6m量g/巧kg臂或5辛00秧mg且/k況g/奮da揚y震5天是，藥脫物沒慣有對騰骨髓但細(xì)胞旬染色答體變遍異情輝況產(chǎn)菠生影尤響。炒藥物理沒有牢產(chǎn)生下毒性怪作用永，對直血液嗚檢測癢指標(biāo)填無影煌響，蔥但另健一個肯LD掏50潛實驗互結(jié)果癢顯示噴，1妥33減6m款g/亞kg玻只是考未禁衛(wèi)食大稈鼠L團(tuán)D速50按的一已半。凝2.稻A矛me拒s實另驗使逐用了譽TA謊98滑,謠TA夜10喂0,蒼T隆A1組53它5,伴T薦A1寬53咐7和析TA離15迅38示，加假入或東者不常加A涼ro綢cl須or招誘導(dǎo)特大鼠嶼肝臟狼微粒擠體。渡突變饑回復(fù)繼頻率榜沒有澡顯著遺的上鉗升，秧直到遲“得可能喝的最牙大濃憶度殿”鐵80源00陜ug鳳/板雹，都柿沒有陜發(fā)現(xiàn)噴毒性抓作用騰。龜3.砌突變咳回復(fù)蒸實驗望使用商了E假.c刪ol沾i.全的W伶P2霧-u肯vr扮A菌疲株,胖分家別加求入和撐不加胖Ar糠oc司lo族r誘乞?qū)Т髣兪蟾雾懪K微址粒體轉(zhuǎn)。突炕變頻掘率沒炎有顯顫著上寶升，輕直到頂“垮可能龜?shù)淖钚汛鬂馑惹摹钡?0暴00些ug皂/板屬，都京沒有冬發(fā)現(xiàn)赴毒性您作用蠻。杜4.獻(xiàn)C步HO姿-H賞GP固RT固實驗幫分別要加入碌和不展加A特ro幅cl傭or路誘導(dǎo)繭大鼠冒肝臟釋微粒對體。致S9綱陰性閘條件斧一直加到9測50能ug凳/m諷l，舅S9鵲陽性顧一直單到2財5u紡g/聚ml睬，突懼變菌液落數(shù)窮沒有勺顯著押變化肥。S嗚9陰追性時會在9案50假ug誦/m碎l的木最大則濃度驅(qū)，復(fù)似制效離率（屈cl蟲on痕in臂g希ef另fi刮ci驗en魯cy崇）下佳降到愉12條%。養(yǎng)S9毯陽性渠時，貴在2航5u再g/辛ml麗的最痕大濃神度下臺，分匯裂細(xì)蜓胞存繩活率紐（鑒su崇rv趕iv膝al旱o迷f溉di船vi債di芹ng使c屆el宏ls賀）低托于6遇0%倘。梁5.借在雖化學(xué)屠誘導(dǎo)漲大鼠歡原代紐肝細(xì)決胞產(chǎn)議生D腎NA違亂序階合成合實驗疤（U睬DS么/鍵Un橋sc溫he巷du郊le彩d餡DN旁A勉Sy涉nt瓣he君si狂s覽）中廉，R盤is歸ed緣ro寺na斗te臣在4從mg唉/m陪l時軌沒有良增加甜UD綿S的脹發(fā)生出率。吊6.貫C巖HO顧細(xì)胞座遺傳巖學(xué)實艦驗：燦Ri寺se拍dr耍on致at栗e在涂S9鮮+綠/-結(jié)條件動下、階高濃斥度時廈出現(xiàn)膨陽性邊結(jié)果仿。在寄較低爆的濃輝度藏(儀復(fù)制呢效率室/c饒lo罩ni排