Q5c生物技術／生物制品質量-生物技術／生物制品穩(wěn)定性試驗

生物技術／生物制品質量：生物技術／生物制品穩(wěn)定性試驗1．引言由ICH三方協(xié)調制定的“新藥原料及制劑穩(wěn)定性試驗”(1993年10月27日)的指導原則總體上適用于生物技術產(chǎn)品及生物制品。然而，生物技術產(chǎn)品及生物制品確有其明顯的特點，因此，在設計實驗方案，確證在預期的貯藏期內(nèi)制品的穩(wěn)定性時，需要考慮這些特點。由于這類制品的活性成分一般是蛋白質和/或多肽，因此，維持其分子構型，從而保持其生物活性取決于共價鍵和非共價鍵的作用力。這些制劑對諸如溫度變化、氧化、光照、離子含量及切割力等環(huán)境因素較為敏感，為保持其生物活性，避免降解，必須嚴格規(guī)定其貯藏條件。穩(wěn)定性的評價可能需要采用復雜的分析方法。生物活性測定是穩(wěn)定性研究的關鍵內(nèi)容之一。在制品純度和分子特性允許的情況下，用適當?shù)睦砘⑸兔庖呋瘜W的方法分析分子實體及定量檢測降解產(chǎn)物也是穩(wěn)定性研究的一部分。申報者應根據(jù)以上所述的這些概念，提供能支持生物技術產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)，同時還應考慮到許多外部條例亦會影響產(chǎn)品的效價、純度和質量。應根據(jù)長期、真實時間、真實條件的穩(wěn)定性研究的初步數(shù)據(jù)制定原材料和制劑的貯藏期。由此可見，合適的長期穩(wěn)定性研究是成功開發(fā)上市產(chǎn)品的關鍵。本文旨在指導申報者在產(chǎn)品上市申請時應提供的各類穩(wěn)定性研究資料。申報者還應認識到，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在審評過程中需不斷更新。2．附件的范圍本附件適用于明確的蛋白質、多膚及其衍生物和含有這些衍生物的制劑以及從組織、體液、細胞培養(yǎng)物中分離或是用DNA重組技術生產(chǎn)的產(chǎn)品。因此，該文件涵蓋了以下品種的穩(wěn)定性資料的研究和申報：細胞因子類(干擾素、白介素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子)、促紅細胞生成素、纖溶酶原激活素、血漿因子、生長激素和生長因子、胰島素、單克隆抗體和由明確的蛋白質和多膚構成的疫苗。本指導原則的下列章節(jié)，在與藥品管理機構協(xié)商后，還可用于其他類制品，如傳統(tǒng)疫苗；但不包括抗生素、變態(tài)原提取物、肝素、維生素、全血或血細胞成分。3．術語一些基本術語可參見“新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗”。由于生物放術產(chǎn)品及生物制品的生產(chǎn)廠家有時使用傳統(tǒng)術語，故用括號列出這些傳統(tǒng)術語以幫助讀者理解，另外還列出一些生物技術產(chǎn)品及生物制品生產(chǎn)用術語作為補充。4．批的選擇4．1原料藥如果生產(chǎn)出來的原料藥，在生產(chǎn)后、配方或制成成品前貯藏起來，至少應提供3批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這3批應能代表生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)和貯藏條件。在貯藏期要求大于6個月時，至少需申報6個月的穩(wěn)定性試驗資料。貯藏期要求小于6個月時，最初申報所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的原料藥而定。在向管理機構申報全套資料時，如果穩(wěn)定性資料是由試生產(chǎn)規(guī)模的發(fā)酵及純化工藝所生產(chǎn)的原料藥研究得來的，而該試生產(chǎn)規(guī)模比規(guī)模化生產(chǎn)小，則申報者應承諾在獲得批準后，對最初三批規(guī)模化生產(chǎn)的原料藥進行長期穩(wěn)定性試驗。進行穩(wěn)定性試驗的原料藥的質量應能代表用于臨床前研究、臨床研究以及規(guī)?；a(chǎn)制品的質量。此外，中試生產(chǎn)的原料藥的生產(chǎn)工藝和貯存條件亦應與規(guī)模化生產(chǎn)相同。進行穩(wěn)定性試驗的原料應貯藏在能充分代表其規(guī)?；a(chǎn)所使用的真實容器中，也可將用于穩(wěn)定性試驗的原料藥置于較小容器中，但這些容器應與規(guī)?；a(chǎn)所用容器的材料及封口的方式相同。4．2半成品生物技術產(chǎn)品及生物制品生產(chǎn)過程中，某些半成品的質量控制對成品的生產(chǎn)不可缺少。通常，生產(chǎn)商應檢驗半成品，以得到內(nèi)控數(shù)據(jù)和工藝限度，確保其穩(wěn)定性在開發(fā)的工藝范圍之內(nèi)。當允許使用試生產(chǎn)資料時，生產(chǎn)商應確定這些數(shù)據(jù)是否可用于生產(chǎn)規(guī)模的工藝中去。4．3制劑應提供至少3批能代表生產(chǎn)規(guī)模情況的制劑的穩(wěn)定性資料。如可能，用于制劑穩(wěn)定性試驗的各批次應源于不同批號的原料藥。當貯藏期要求大于6個月時，至少需申報6個月的用定性試驗資料。如貯藏期小于6個月時，最初申報所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的制劑而定。制劑的有效期應根據(jù)申報的真實數(shù)據(jù)而定。由于效期是依據(jù)所審查資料中的真實時間和確實溫度數(shù)據(jù)而制定的，因此在審評過程中對原始穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)可不斷更新。進行穩(wěn)定性試驗的制劑質量應能代表用于臨床前和臨床研究的產(chǎn)品質量。在向管理機構申報全套資料時，如果穩(wěn)定性資料是由試生產(chǎn)工藝制備的制劑研究得來，則申報者應承諾在獲得批淮后對最初三批規(guī)?；a(chǎn)的制劑進行長期穩(wěn)定性試驗。當效期的制定是依據(jù)試生產(chǎn)批次制劑的數(shù)據(jù)，而生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的制劑的長期穩(wěn)定性試驗結果與試生產(chǎn)制定的規(guī)范不符或其質量不能代表用于臨床前和臨床研究的產(chǎn)品質量時，生產(chǎn)商應報告管理機構以便采取適當?shù)拇胧?．4樣品選擇對一個具有不同裝量(如1ml、2m1或10m1)、不同單位(如10個單位、20個單位、或50個單位)或不同重量(如1mg、2mg或5mg)的制劑進行穩(wěn)定性試驗時，可采用矩陣法或歸一法選擇樣品。矩陣化設計是穩(wěn)定性試驗的統(tǒng)計學設計方法，據(jù)此，只要證明被測樣品的穩(wěn)定性代表了總體樣品的穩(wěn)定性，就可在不同的取樣點取出不同的一部分樣品進行測定。同；制劑中樣品的不同之處應加以表明，如不同的批號、規(guī)格、大小不同的相同容器和閉塞物，在某些情況可能連容器刷塞系統(tǒng)也不盡相同。矩陣化設計不適用于其不同之處會影響穩(wěn)定性的樣品，如不同濃度、不同容器刷塞物；因在這種情況下，不能證實在貯存條件下，對它們的影響是一致的。如果相同濃度和相同密封系統(tǒng)的容器用于3種或3種以上的裝量時，生產(chǎn)商可僅選取最小和最大的裝量來作穩(wěn)定性試驗，即歸一法。歸一法的設計是假設在兩個極端條件下的穩(wěn)定性試驗結果能代表中間條件下的樣品穩(wěn)定性。有時，需證明在兩個極端條件下收集的數(shù)據(jù)確能代表所有樣品的情況。5．反映穩(wěn)定性的指標總的來說，沒有哪一個單獨的穩(wěn)定性測試方法或參數(shù)能期反映生物技術產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性特征的全貌，生產(chǎn)商應設計一系列穩(wěn)定性試驗指標，以便能保證檢測出制品成分、純度及效價的變化。申報者應將驗證穩(wěn)定性指標的方法和穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)一并上報，采用哪些穩(wěn)定性指標應以不同的制劑而定。下列各節(jié)不準備列出全部指標，而是列出了能證明制劑穩(wěn)定性的一些產(chǎn)品特征。5．1方案在向管理部門申請制品上市的檔案中，應包括原料藥和制劑穩(wěn)定性評價的詳細方案，．以支持所建議的貯藏條件和有效期。方案中包括所有能證明生物技術產(chǎn)品及生物制品整個有效期的穩(wěn)定性所必需的資料，如明確的標難規(guī)范和試驗間隔。所使用的統(tǒng)計方法也應在三方制定的穩(wěn)定性指導原則中收載。5．2效價當制劑的用途與明確的、可測定的生物活性相關時，效價測定應是穩(wěn)定性試驗的一部分。本指導中在闡述穩(wěn)定性試驗的目的時，提到效價是指制劑能達到其預期作用的一種能力，它是根據(jù)制劑的某種屬性用一個合適的定量方法來測定的。一般來說，當效價用與其相同的參比物質的效價表示時，不同實驗室測得的生物技術產(chǎn)品及生物制品的效價的相互比較才是有意義的。為此，分析試驗中應包括經(jīng)與國家或國際參比物質直接或間接標化的參比物質。在穩(wěn)定性試驗方案中，應規(guī)定效價研究的合理間隔期，其結果以生物活性單位表示，如有可能，單位應與國家或國際公認的標準品進行標化。如尚未建立相應的國家或國際標準品，測定結果可用經(jīng)標化的內(nèi)部參比物質的單位表示。某些生物技術產(chǎn)品及生物制品，其效價取決于其活性成分與另一種物質或佐劑的嵌合，這時，應在真實時間/真實溫度(包括裝運條件)的條件下，測定活性成分與載體或佐劑的解離度。對于這類制品，有時穩(wěn)定性評價較為困難，因為體外生物活性的檢測方法和物理化學試驗方法難于提供準確的結果。這時，需采取適當?shù)拇胧?如在結合前測定、評估活性成分從嵌合體中解離的情況以及體內(nèi)檢測等方法)或使用適宜的替代方法，以克服體外試驗的不足。5．3純度和分子特性在制劑穩(wěn)定性試驗的指導原則中，純度是一個相對概念。由于糖基化、去氨基或其他的異質性，測定生物技術產(chǎn)品及生物制品的絕對純度極為困難。因此，生物技術產(chǎn)品及生物制品的純度通常用幾種方法綜合評估，而且其純度值取決于所用的檢測方法。在穩(wěn)定性試驗中，純度試驗應側重于建立檢測制品降解產(chǎn)物的方法。在穩(wěn)定性試驗中涉及到的生物技術產(chǎn)品及生物制品的純度以及單一的或總的降解產(chǎn)物均應成文上報，降解產(chǎn)物的可接受限度應根據(jù)臨床前和臨床研究所用各批原料藥和制劑分析結果的總體概況而定。物理化學、生物化學和免疫化學有關分析方法的應用可對原料藥和制劑作全面鑒定(如分子大小、電荷、疏水性)，而且可以準確測定在貯藏過程中的去氨基、氧化、硫?；?、聚集或裂變所造成的降解變化。測定的方法有電泳(SDS、免疫電泳、Westernblot、等電聚焦)、高分辨色譜(如反相色譜、凝膠過濾、離子交換、親和層析)和肽圖。當在長期穩(wěn)定性試驗、加速試驗和/或強力破壞試驗中檢出降解產(chǎn)物有明顯的定性或定量變化時，應考慮其潛在的危害性，并需在長期穩(wěn)定性試驗中對降解產(chǎn)物進行定性和定量的分析。并根據(jù)用于臨床前和臨床研究樣品的實際水平制定降解產(chǎn)物的可接受限度。對于不能用適宜方法鑒定的物質或不能用常規(guī)分析方法檢測其純度的制品，申報者應提出替代試驗的方法，并證明其合理性。5．4其他項目以下所列項目，雖然并不特指生物技術產(chǎn)品及生物制品，但仍應進行監(jiān)控和報告：外觀(溶液/混懸液的顏色和濁度、粉劑的顏色、質地和溶出時間)，溶液、粉末或凍干粉溶解后的可見微粒，pH，粉末劑和凍于制劑的水分。應在預定貨架壽命初期和末期進行無菌試驗或替代試驗(如容器/密封的完整試驗)。添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的效期內(nèi)也可能降解，如初步穩(wěn)定性試驗有跡象表明這些物質的反應或降解對藥品質量有不良影響時，應在穩(wěn)定性試驗中加以監(jiān)控。容器/密封對制品有潛在的不良影響，應注意評價(見下)。6．貯藏條件6．1溫度由于大多數(shù)生物技術產(chǎn)品及生物制品需明確規(guī)定貯藏溫度，因此，進行真實時間/真實溫度的穩(wěn)定性研究的條件應與規(guī)定的貯藏溫度相同。6．2濕度生物技術產(chǎn)品及生物制品通常應密封防濕貯藏。當所使用的容器(及貯藏條件)證明可防高濕度和低濕度時，則可省略在不同相對濕度下的穩(wěn)定性試驗。如沒有使用防濕容器，應提供相應的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。6．3加速條件和強力破壞條件如前所述，制定有效期應根據(jù)真實時間/真實溫度的數(shù)據(jù)。對原料和制劑還應在加速條件和強力破壞條件下進行研究，這是因為加速條件的研究能為建立有效期提供支持性數(shù)據(jù)，為制劑的進一步開發(fā)提供穩(wěn)定性根據(jù)(如：對配方、規(guī)模放大等生產(chǎn)工藝改變作初步評估)，亦有助于驗證穩(wěn)定性試驗方案中的分析方法及闡明原料藥和制劑的降解概況。強力破壞試驗的研究可推測在意外情況而不是在規(guī)定條件下(如運輸過程中)制品是否會變質，也可評價哪項實驗指標是該制劑穩(wěn)定性試驗的最佳指標。原料藥或制劑在極端條件下的穩(wěn)定性研究還有助于揭示產(chǎn)品的降解形式，如有降解，可在建議的貯藏條件下監(jiān)控。在三方制定的穩(wěn)定性試驗指導原則中，描述了加速試驗和強力破壞試驗研究的條件，這些條件并不都適用于生物技術產(chǎn)品及生物制品，申報者應對每一項試驗條件根據(jù)具體情況進行慎重選擇。6．4光申報者應根據(jù)具體情況咨詢藥物管理機構，以制定試驗指南。6．5容器/閉塞物生物技術產(chǎn)品及生物制品的質量可能會由于制劑各成分與容器或閉塞物的相互作用而發(fā)生變化。如不能排除液體制劑與容器或閉塞物的相互作用(除密封安瓿這種包裝形式外)，應將樣品以倒立放置、水平放置(即與封口接觸)和正立放置的情況下進行穩(wěn)定性研究，以確定閉塞物是否影響產(chǎn)品質量。對具有不同包裝／閉塞物組合上市的制品也應提供其穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)。除了對傳統(tǒng)單劑量瓶包裝需提供標準的數(shù)據(jù)外，多劑量瓶包裝也應在容器、包裝和說明書上注明閉塞物在使用說明書指定的最長使用期限內(nèi)，能耐受多次重復的開啟和封塞，而產(chǎn)品的效價、純度及其質量依然不變o這種標簽應符合當?shù)赜嘘P國家地區(qū)的規(guī)定6．6凍干制品溶解后的穩(wěn)定性應在容器、包裝和使用說明書上注明凍干制品溶解后的穩(wěn)定性，其中應包括溶解后的貯藏條件和最長貯藏期，這些標簽均應符合當?shù)赜嘘P國家/地區(qū)規(guī)定。7．測試次數(shù)由于生物技術產(chǎn)品及生物制品的效期可從幾天到幾年不等，難以制定統(tǒng)一的適用于各類生物技術產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性試驗的期限和測試次數(shù)。然而，除少數(shù)品種外，大多數(shù)已上市和即將上市的產(chǎn)品，其貨架壽命一般在半年到5年之間，因此，制定該指導原則所依據(jù)的貨架壽命是在這個范圍之內(nèi)。另外，還應考慮到在較長貯藏期內(nèi)的不同時段，生物技術產(chǎn)品及生物制品的降解可能不受相同因素的影響。如預定貨架壽命在1年或1年以內(nèi)，真實時間穩(wěn)定性研究應為前3個月每月進行一次，以后每3個月一次。如預定貨架壽命在1年以上，穩(wěn)定性試驗應在貯藏期的第一年每3個月進行一次，第二年每6個月進行一次，以后每年進行一次。以上所規(guī)定的測試次數(shù)適用于產(chǎn)品在批準前的穩(wěn)定性試驗，如在該產(chǎn)品批難后，提供的數(shù)據(jù)說明產(chǎn)品仍是相當穩(wěn)定的，則可減少穩(wěn)定性試驗次數(shù)。當有數(shù)據(jù)說明產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有降低時，申報者可遞交一份方案，說明在批準后的產(chǎn)品長期穩(wěn)定性試驗中可刪去某些特定時段(如9個月試驗)8．規(guī)范雖然生物技術產(chǎn)品及生物制品在貯藏期內(nèi)易于發(fā)生明顯的活性降低、物理化學變化或降解，但國際和國家的規(guī)范都沒有提供制品出廠時和效期結束時在質量上的區(qū)別。目前，對生物技術產(chǎn)品及生物制品在貨架壽命期限內(nèi)的活性降低、物化變化或降解產(chǎn)物，尚未分門別類地提出最大可接受降低值的建議，應隨不同制品的情況而定。制品在整個貨架壽命期內(nèi)應符合其保證安全純度和效價的規(guī)范，這些規(guī)范和限度是通過對所有資料進行統(tǒng)計計算而得到的。如在出廠時和有效期內(nèi)采用不同的規(guī)范，則應有足夠數(shù)據(jù)證明，不同的規(guī)范對臨床效果不受影響。9．標簽對于大多數(shù)生物技術產(chǎn)品及生物制品，建議標明明確的貯藏溫度。對不能冷凍的產(chǎn)品另行說明。若產(chǎn)品要求避光和防濕，建議在各類容器包裝和說明書中標明。標簽應符合當?shù)貒液偷貐^(qū)的有關規(guī)定。10．術語連接體連接體是指一個活性成分(如多膚、碳水化合物等)通過共價鍵和非共價鍵與載體(如蛋白質、多肽、無機鹽等)連接，以增強制品的效力或穩(wěn)定性。降解產(chǎn)物隨時間的過去導致發(fā)生的變化而產(chǎn)生的分子，如在本指導原則中所敘述的在產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗中所發(fā)生的。這種變化的發(fā)生可能是產(chǎn)品的生產(chǎn)或儲藏過程中引起的(如去氨基、氧化聚合、蛋白質水解)。對于生物技術產(chǎn)品及生物制品而言，有些降解產(chǎn)物可能具有活性。雜質指既不是原料藥本身成分，也不是賦形劑或制劑的添加劑成分，卻存在于原料藥和制劑中的任何其他的成分。半成品對生物技術產(chǎn)品及生物制品來講，半成品是生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的、對進一步生產(chǎn)原料藥和制劑極為關鍵的物質，它不是原料藥也不是成品。半成品一般是可以定量的，并且可通過標準判斷在進行下一步生產(chǎn)工藝之前該生產(chǎn)步驟是否完成。半成品包括進一步進行分子修飾的產(chǎn)品或為下一步工藝需保存一定時問的產(chǎn)品。生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)通常指在能夠提供上市銷售的生產(chǎn)規(guī)模下生產(chǎn)出的產(chǎn)品。試生產(chǎn)規(guī)模、中試一種能代表和模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)原料藥和制劑的規(guī)模。除生產(chǎn)規(guī)模外，細胞擴增、收獲和產(chǎn)品純化的方法均應與生產(chǎn)規(guī)模中應用的一致?；贑8051F單片機直流電動機反饋控制系統(tǒng)的設計與研究基于單片機的嵌入式Web服務器的研究MOTOROLA單片機MC68HC（8）05PV8/A內(nèi)嵌EEPROM的工藝和制程方法及對良率的影響研究基于模糊控制的電阻釬焊單片機溫度控制系統(tǒng)的研制基于MCS-51系列單片機的通用控制模塊的研究基于單片機實現(xiàn)的供暖系統(tǒng)最佳啟停自校正（STR）調節(jié)器單片機控制的二級倒立擺系統(tǒng)的研究基于增強型51系列單片機的TCP/IP協(xié)議棧的實現(xiàn)基于單片機的蓄電池自動監(jiān)測系統(tǒng)基于32位嵌入式單片機系統(tǒng)的圖像采集與處理技術的研究基于單片機的作物營養(yǎng)診斷專家系統(tǒng)的研究基于單片機的交流伺服電機運動控制系統(tǒng)研究與開發(fā)基于單片機的泵管內(nèi)壁硬度測試儀的研制基于單片機的自動找平控制系統(tǒng)研究基于C8051F040單片機的嵌入式系統(tǒng)開發(fā)基于單片機的液壓動力系統(tǒng)狀態(tài)監(jiān)測儀開發(fā)模糊Smith智能控制方法的研究及其單片機實現(xiàn)一種基于單片機的軸快流CO〈,2〉激光器的手持控制面板的研制基于雙單片機沖床數(shù)控系統(tǒng)的研究基于CYGNAL單片機的在線間歇式濁度儀的研制基于單片機的噴油泵試驗臺控制器的研制基于單片機的軟起動器的研究和設計基于單片機控制的高速快走絲電火花線切割機床短循環(huán)走絲方式研究基于單片機的機電產(chǎn)品控制系統(tǒng)開發(fā)基于PIC單片機的智能手機充電器基于單片機的實時內(nèi)核設計及其應用研究基于單片機的遠程抄表系統(tǒng)的設計與研究基于單片機的煙氣二氧化硫濃度檢測儀的研制基于微型光譜儀的單片機系統(tǒng)單片機系統(tǒng)軟件構件開發(fā)的技術研究基于單片機的液體點滴速度自動檢測儀的研制基于單片機系統(tǒng)的多功能溫度測量儀的研制基于PIC單片機的電能采集終端的設計和應用基于單片機的光纖光柵解調儀的研制氣壓式線性摩擦焊機單片機控制系統(tǒng)的研制基于單片機的數(shù)字磁通門傳感器基于單片機的旋轉變壓器-數(shù)字轉換器的研究基于單片機的光纖Bragg光柵解調系統(tǒng)的研究單片機控制的便攜式多功能乳腺治療儀的研制基于C8051F020單片機的多生理信號檢測儀基于單片機的電機運動控制系統(tǒng)設計Pico專用單片機核的可測性設計研究基于MCS-51單片機的熱量計基于雙單片機的智能遙測微型氣象站MCS-51單片機構建機器人的實踐研究基于單片機的輪軌力檢測基于單片機的GPS定位儀的研究與實現(xiàn)基于單片機的電液伺服控制系統(tǒng)用于單片機系統(tǒng)的MMC卡文件系統(tǒng)研制基于單片機的時控和計數(shù)系統(tǒng)性能優(yōu)化的研究基于單片機和CPLD的粗光柵位移測量系統(tǒng)研究單片機控制的后備式方波UPS提升高職學生單片機應用能力的探究基于單片機控制的自動低頻減載裝置研究基于單片機控制的水下焊接電源的研究基于單片機的多通道數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)基于uPSD3234單片機的氚表面污染測量儀的研制基于單片機的紅外測油儀的研究96系列單片機仿真器研究與設計基于單片機的單晶金剛石刀具刃磨設備的數(shù)控改造基于單片機的溫度智能控制系統(tǒng)的設計與實現(xiàn)基于MSP430單片機的電梯門機控制器的研制基于單片機的氣體測漏儀的研究基于三菱M16C/6N系列單片機的CAN/USB協(xié)議轉換器基于單片機和DSP的變壓器油色譜在線監(jiān)測技術研究基于單片機的膛壁溫度報警系統(tǒng)設計基于AVR單片機的低壓無功補償控制器的設計基于單片機船舶電力推進電機監(jiān)測系統(tǒng)基于單片機網(wǎng)絡的振動信號的采集系統(tǒng)基于單片機的大容量數(shù)據(jù)存儲技術的應用研究基于單片機的疊圖機研究與教學方法實踐基于單片機嵌入式Web服務器技術的研究及實現(xiàn)基于AT89S52單片機的通用數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)基于單片機的多道脈沖幅度分析儀研究機器人旋轉電弧傳感角焊縫跟蹤單片機控制系統(tǒng)基于單片機的控制系統(tǒng)在PLC虛擬教學實驗中的應用研究基于單片機系統(tǒng)的網(wǎng)絡通信研究與應用基于PIC16F877單片機的莫爾斯碼自動譯碼系統(tǒng)設計與研究基于單片機的模糊控制器在工業(yè)電阻爐上的應用研究基于雙單片機沖床數(shù)控系統(tǒng)的研究與開發(fā)基于Cygnal單片機的μC/OS-Ⅱ的研究基于單片機的一體化智能差示掃描量熱儀系統(tǒng)研究基于TCP/IP協(xié)議的單片機與Internet互聯(lián)的研究與實現(xiàn)變頻調速液壓電梯單片機控制器的研究基于單片機γ-免疫計數(shù)器自動換樣功能的研究與實現(xiàn)基于單片機的倒立擺控制系統(tǒng)設計與實現(xiàn)單片機嵌入式以太網(wǎng)防盜報警系統(tǒng)基于51單片機的嵌入式Internet系統(tǒng)的設計與實現(xiàn)單片機監(jiān)測系統(tǒng)在擠壓機上的應用MSP430單片機在智能水表系統(tǒng)上的研究與應用基于單片機的嵌入式系統(tǒng)中TCP/IP協(xié)議棧的實現(xiàn)與應用單片機在高樓恒壓供水系統(tǒng)中的應用基于ATmega16單片機的流量控制器的開發(fā)基于MSP430單片機的遠程抄表系統(tǒng)及智能網(wǎng)絡水表的設計基于MSP430單片機具有數(shù)據(jù)存儲與回放功能的嵌入式電子血壓計的設計基于單片機的氨分解率檢測系統(tǒng)的研究與開發(fā)HY