冠心病動脈粥樣硬化的免疫機制

冠心病動脈粥樣硬化的免疫機制

關(guān)鍵詞：冠心病動脈粥樣硬化免疫機制

AS的形成、發(fā)展中，免疫機制日益得到廣泛重視。多種參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞和分子構(gòu)成了錯綜復(fù)雜的相互協(xié)同、相互影響的免疫機制，促進AS的發(fā)生、發(fā)展。本文將從構(gòu)成AS免疫機制的主要的四個方面即：免疫抗原、參與免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞、細(xì)胞因子和粘附分子等4方面作一綜述。

1與AS相關(guān)的抗原

抗原性物質(zhì)啟動免疫反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)生多種免疫效應(yīng)包括使B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒作用等。抗原抗體復(fù)合物同時也促使補體系統(tǒng)激活，有實驗證明AS損傷處的血管內(nèi)膜上可檢測到補體激活后產(chǎn)生的生物活性片段如C1、C3b和C5b-9[1，2]。目前認(rèn)為可能與AS發(fā)病相關(guān)的抗原有氧化的低密度脂蛋白、熱休克蛋白、病毒、細(xì)菌蛋白等。

氧化的低密度脂蛋白

OXLDL在AS的發(fā)生發(fā)展中起多方面的作用，其一是作為抗原引發(fā)AS的免疫反應(yīng)。AS斑塊部位的CD4+T細(xì)胞可對OXLDL產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并有實驗證明是Ⅱ型組織相容性抗原決定的方式。OXLDL的代謝產(chǎn)物溶血磷脂酰膽堿也具有免疫原性，共同與OXLDL損傷并促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放粘附分子，產(chǎn)生免疫炎癥反應(yīng)。

熱休克蛋白

AS與其它多種自身免疫及炎癥疾病一樣，與HSP產(chǎn)生的抗體所引起的免疫反應(yīng)有關(guān)。已經(jīng)有幾種HSP被發(fā)現(xiàn)存在于AS損傷斑塊中。HSP在細(xì)胞受損傷時合成增加并促進T細(xì)胞依賴的抗體產(chǎn)生。有實驗證明用HSP60免疫高膽固醇飲食的兔子后其AS程度加重，并有實驗觀察到AS的嚴(yán)重程度與HSP60抗體含量相關(guān)。

病毒和細(xì)菌蛋白

有研究認(rèn)為AS的形成與病毒如單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等及細(xì)菌如衣原體、幽門螺旋桿菌等感染有關(guān)，因而認(rèn)為AS是一種感染性疾病。在AS處的動脈壁上發(fā)現(xiàn)了主要感染人類的Ⅰ型單純皰疹病毒抗原和巨細(xì)胞病毒抗原,并發(fā)現(xiàn)其主要被AS斑塊上的CD8+T細(xì)胞識別.另有研究表明冠心病患者有高HP感染的血清流行病學(xué)證據(jù),認(rèn)為幽門螺旋桿菌感染與冠心病的發(fā)病有關(guān),并可增加心肌梗塞發(fā)生的危險度[5,6]。

2參與AS免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞

在AS形成發(fā)展中,有大量相關(guān)的細(xì)胞參與并構(gòu)成AS的免疫反應(yīng),主要包括:免疫系統(tǒng)的單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，它們在各種免疫分子的協(xié)凋下相互作用，相互影響，共同參與了AS的發(fā)生、發(fā)展。

單核/巨噬細(xì)胞

在AS形成早期，單核細(xì)胞起著重要的作用。在多種因素作用下，它接觸并粘附到損傷部位的血管內(nèi)皮，繼而進入動脈壁內(nèi)膜下間隙，激活并分化成巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生許多物質(zhì)如脂肪酶、活性氧或自由基，進一步使LDL分子氧化，通過其表達(dá)的清道夫受體不斷攝取OXLDL，最終形成泡沫細(xì)胞，構(gòu)成AS脂質(zhì)條紋的基礎(chǔ)。巨噬細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子如TNF、單核細(xì)胞集落刺激因子等，可引起自身的增殖和單核細(xì)胞進一步聚集，并引起平滑肌細(xì)胞遷移、增殖。隨著AS斑塊的不斷進展，巨噬細(xì)胞還通過表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶促進基質(zhì)降解，增加斑塊不穩(wěn)定性，最終斑塊破裂，臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定性絞痛和心肌梗塞等急性冠脈事件的發(fā)生[7，8]。

淋巴細(xì)胞

在AS形成發(fā)展中，T淋巴細(xì)胞在AS損傷形成的早期就進入血管壁并與單核細(xì)胞一起被發(fā)現(xiàn)存在于脂質(zhì)條紋中。T淋巴細(xì)胞可識別由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞攝入并提呈的外來抗原。AS斑塊中存在的CD4+T，CD8+T細(xì)胞表明在斑塊處存在于著抗原遞呈和免疫激活。用免疫組化法發(fā)現(xiàn)AS斑塊部位的T細(xì)胞分泌的干擾素γ促使平滑肌細(xì)胞表達(dá)Ⅱ型HLA基因。有研究表明在AS早期脂質(zhì)條紋中，CD8+T細(xì)胞占大多數(shù)并且免疫反應(yīng)也主要是Ⅰ型HLA決定的，主要的抗原來自單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒及衣原體的感染；成熟的AS纖維斑塊中含有大量的CD4+T細(xì)胞，主要對來自巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和其他抗原遞呈細(xì)胞的Ⅱ型HLA產(chǎn)生免疫應(yīng)簽。激活淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IFNβ還通過降低膠原合成，促進平滑肌細(xì)胞凋亡，削弱斑塊處的纖維帽，增加AS斑塊的不穩(wěn)定性[9，10]。

內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞可通過分泌化學(xué)趨化物和抗原提呈促進AS的免疫反應(yīng)。在AS形成早期，血管內(nèi)皮通透性增加，免疫球蛋白如IgG可與血漿脂蛋白一志進入內(nèi)皮下并損傷EC，IgG可作為EC受損的標(biāo)志。此外，EC在受到各種損傷因素如高血脂、高切應(yīng)力、缺氧、細(xì)菌和病毒感染時，釋放大量細(xì)胞粘附分子，這些分子促進白細(xì)胞粘附聚集到內(nèi)皮細(xì)胞并形成炎癥反應(yīng)，因而促進了AS的形成、發(fā)展。EC還分泌大量細(xì)胞因子如白介素-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白、血小板衍生生長因子等，進一步使白細(xì)胞粘附增加，形成惡性循環(huán)。內(nèi)皮細(xì)胞受損時使前列環(huán)素、內(nèi)皮源性舒張因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白-C蛋白等抗炎、抗凝物質(zhì)減少和Vonwillebrand因子，P-選擇素等促炎、促凝物質(zhì)增多，使血小板粘附、聚集增加，共同促進AS的免疫損傷[11]。

平滑肌細(xì)胞

動脈中膜的SMC向內(nèi)膜下遷移及其表型的改變，進而大量增殖和形成肌源性泡沫細(xì)胞，是AS病變的重要病理學(xué)特征之一。增殖的SMC本身也是很多細(xì)胞因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、CSF、巨噬細(xì)胞趨化激活因子等的重要來源，這些因子以自分泌的方式促進SMC本身的增殖和功能的改變，還以旁分泌物方式作用于其他細(xì)胞成分，如可趨化、激活單核/巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，從而形成復(fù)雜的因子網(wǎng)絡(luò)及惡性循環(huán)。同時，SMC也作為抗原提呈細(xì)胞參與AS的免疫反應(yīng)[12]。

3細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是促進和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要免疫分子。與AS發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的細(xì)胞因子主要由參與AS斑塊形成的內(nèi)皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血小板產(chǎn)生。其中主要有血小板源生長因子，IL-1β，TNF，TGF，MCP-1等，它們通過介導(dǎo)細(xì)胞間免疫應(yīng)答，促進炎癥反應(yīng)而在AS中起重要作用，下面僅以重要的3種作簡要介紹[13]。

血小板衍生生長因子

PDGF主要來源于血小板，也可由被激活的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表達(dá)。它主要使SMC、單核細(xì)胞和纖維母細(xì)胞趨化、增殖，并促使SMC衍變?yōu)榕菽?xì)胞。同時抑制SMC合成一氧化氮。PDGF可激活白細(xì)胞，并是單核細(xì)胞有力的趨化物，促進單核細(xì)胞向血管壁遷移。PDGF能刺激成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致斑塊的纖維部分發(fā)展。在AS斑塊內(nèi)和氣囊損傷的血管內(nèi)膜中均可見PDGF表達(dá)增加，并有研究發(fā)現(xiàn)在離體動物中用抗PDGF血清可以阻止實驗性AS形成。

IL-1β和TNF

IL-1β和TNF性質(zhì)相類似，在AS的各種細(xì)胞成分中均可以產(chǎn)生，二者在AS中大量表達(dá)，并可以誘導(dǎo)自身表達(dá)及使其它細(xì)胞因子及細(xì)胞粘附分子的表達(dá)增加。IL-1β、TNF與粘附分子ICAM-1、VCAM-1一起作為刺激因子與抗原肽復(fù)合物共同參與T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞的結(jié)合。IL-1和TNF通過刺激或損傷內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞，誘導(dǎo)白細(xì)胞和血小板與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，使AS的炎癥損傷加重。同時，二者還刺激SMC增殖和收縮，促進AS斑塊形成和AS損傷處的血管痙攣收縮。有實驗表明IL-1β和TNF在心肌梗塞患者中的表達(dá)明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者和正常對照，說明IL-1β和TNF與冠心病AS的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。

4粘附分子

粘附分子主要分為五類即鈣粘素家族、免疫球蛋白超家族，選擇素家族，整合素家族及未分類家族。粘附蛋白是細(xì)胞粘附糖蛋白家族，多有“精-甘-天冬”氨基酸三肽即RGD活性結(jié)構(gòu)，與細(xì)胞粘附、移動及血液凝固等有關(guān)，多數(shù)是RGD依賴的粘附分子的配位體。各種粘附分子及粘附蛋白通過其相應(yīng)配體介導(dǎo)細(xì)胞間粘附，這是細(xì)胞間相互識別、產(chǎn)生免疫效應(yīng)的前提。與AS密切相關(guān)的粘附分子和粘附蛋白主要介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板間的粘附，現(xiàn)將其中主要幾種粘附分子和粘附蛋白作一簡介。

P選擇素

P-slectin屬于選擇素家族，在激活的內(nèi)皮細(xì)胞的韋-巴氏小體和血小板的α顆粒中高表達(dá)。通過其在單核細(xì)胞和粒細(xì)胞上的配體PSG-1介導(dǎo)單核細(xì)胞間血管壁募集的第一階段即可逆性粘附階段，使白細(xì)胞流動性減慢，形成滾動，為進一步的粘附創(chuàng)造條件。P-slectin是血小板活化的主要標(biāo)志之一，通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及血小板與單核細(xì)胞粒細(xì)胞間的粘附，在與冠心病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的炎癥反應(yīng)和血栓形成中起重要作用。P-selectin被發(fā)存在于AS斑塊中，在不穩(wěn)定性心絞痛和心肌梗塞患者的表達(dá)明顯高于穩(wěn)定性心絞痛，因而其表達(dá)水平與AS的嚴(yán)重程度成正比[15]。

ICAM-1、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1

二者均屬免疫球蛋白超家族，協(xié)同介導(dǎo)白細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附。ICAM-1通過其在白細(xì)胞上的配體CD11a/CD18b復(fù)合物，介導(dǎo)白細(xì)胞向血管壁募集的第二階段即細(xì)胞間識別和特異性結(jié)合。ICAM-1還可參與抗原遞呈和T細(xì)胞活化，它可提供細(xì)胞上共刺激受體與其抗原遞呈細(xì)胞上的配體相結(jié)合時所必需的共刺激信號。ICAM-1在MHC限制和非限制性細(xì)胞毒中也有一定作用。PECAM-1除表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞外還可表達(dá)在血小板和其他細(xì)胞，與單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的β2整和素受體結(jié)合介導(dǎo)白細(xì)胞血管壁募集的第三階段即穿越內(nèi)皮細(xì)胞進入內(nèi)皮，它還介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附以及血小板粘附到內(nèi)皮細(xì)胞。在AS形成、發(fā)展中，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后ICAM-1和PECAM-1表達(dá)增加，粘附白細(xì)胞內(nèi)皮最終成為充滿脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞。有實驗證明在AS脂紋和斑塊中ICAM-1和PECAM-1高表達(dá)，是斑塊早期形成的標(biāo)志和斑塊進展的潛在機制[16]。

CD11/CD18復(fù)合物

CD11/CD18復(fù)合物屬于整合素家族，包括淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原即CD11a/CD18，LFA-1；巨噬細(xì)胞分化抗原即CD11b/CD18，Mac-1和糖蛋白即P150/95，CD11c/CD18。它們分別與分布在內(nèi)皮細(xì)胞，血小板和淋巴細(xì)胞上的相應(yīng)配體相結(jié)合，介導(dǎo)白細(xì)胞的識別、粘附。Mezzane發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛患者冠脈竇血中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上CD11/CD18的表達(dá)明顯高于正常對照組，提示白細(xì)胞在經(jīng)過冠脈循環(huán)時被激活，且粘附增加[17]。

纖維蛋白原

Fg是由肝臟產(chǎn)生的一種粘附蛋白，可以被血小板α顆粒攝取并儲存。Fg在AS形成早期，即與LDL一起侵入動脈壁。它可直接損傷EC并破壞EC的抗凝和纖溶活性。Fg通過其在血小板上的配體GpⅡb/Ⅲa使血小板聚集及血小板單核細(xì)胞的粘附，促進炎癥和血栓形成。Fg的另一重要功能是通過其r3序列結(jié)合到ICAM-1并調(diào)整ICAM-1依賴性粘附，作為內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞間必需的橋連發(fā)子而在AS的免疫炎癥反應(yīng)中起重要作用。Fg作為冠心病的獨立危險因素，在AS斑塊中和冠心病患者血中表達(dá)增高，并且其表達(dá)量隨臨床嚴(yán)重程度的加重而加重[18，19]。

綜上所述，各種細(xì)胞和分子介導(dǎo)的免疫機制參與了冠心病AS的發(fā)生，促進AS的發(fā)展、惡化。對此方面的深入研究將有助于探討AS的形成、發(fā)展這一復(fù)雜的病理過程。未來的抗動脈粥樣硬化的病因治療可能轉(zhuǎn)向針對于特異的參予AS的免疫機制各環(huán)節(jié)的分子和細(xì)胞，如應(yīng)用抗OXLDL的形成的抗氧化藥物、對抗各種細(xì)胞因子和粘附因子的單克隆抗體及基因治療等，從而為防治冠心病開辟新的途徑。

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