云鷹-“毒邪”在紫癜性腎炎中的致病作用交付版

“毒邪”在紫癜性腎炎中的致病作用

—“清上潔下”之解毒涼血通絡(luò)中藥的治療作用探討復(fù)興醫(yī)院兒科云鷹

背景紫癜性腎炎是我國兒童常見的繼發(fā)性腎小球腎炎。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)是紫癜性腎炎的基本病機(jī)，治療上多以益氣養(yǎng)陰，健脾補(bǔ)腎為主，側(cè)重于扶正。問題臨床上有些紫癜性腎炎病人血尿、蛋白尿反復(fù)出現(xiàn)，多因反復(fù)感染而誘發(fā)，常規(guī)治療不能取效。？感染——外邪、毒邪？病位——脾腎？肺？絡(luò)脈？

重視毒邪、絡(luò)脈在發(fā)病中的作用。從祛邪論治，以清熱解毒，涼血通絡(luò)為法組方，在臨床實(shí)踐中用于治療毒邪傷絡(luò)型紫癜性腎炎取得一定的療效。概述紫癜性腎炎是指過敏性紫癜病程中腎臟損害者。由于小兒“臟腑嬌嫩”、“易虛易實(shí)”，且有“陰常不足”的特點(diǎn)，致使小兒過敏性紫癜多發(fā)。本病急性期與外感風(fēng)熱之邪、內(nèi)蘊(yùn)熱毒有關(guān)。過敏性紫癜發(fā)病前常有感染、食物、藥物過敏史，致敏因素可能有細(xì)菌、病毒感染，以及藥物、食物、花粉、蟲咬和疫苗接種等。這種認(rèn)識(shí)與“毒”邪致病有相通之處。其致病原因與毒邪有關(guān)，病變部位在血絡(luò)尤其是腎絡(luò)，基本病機(jī)為毒邪傷絡(luò)，病程中常伴瘀毒、濕毒等內(nèi)生之毒，內(nèi)生之毒又加重病理損傷，使病情遷延難愈。1.熱毒學(xué)說與紫癜性腎炎古代文獻(xiàn)有關(guān)“毒”的概念含義較多毒邪有內(nèi)毒、外毒之分，又有不同的兼性《素問·五常政大論》“寒毒”、“濕毒”、“熱毒”、“燥毒”、“火毒”。發(fā)病原因毒邪是指對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的各種致病因素《素問·五常政大論》“夫毒者，皆五行標(biāo)盛暴烈之氣所為也”《金匱要略心典》“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”《古書醫(yī)言》“邪氣者，毒也”邪氣：偏盛猛烈或蘊(yùn)結(jié)日久可化為毒。毒邪——邪氣：程度深淺有明顯不同——病機(jī)變化明顯差異，只有引起機(jī)體嚴(yán)重的陰陽氣血失調(diào),具備一定特點(diǎn)和特殊癥狀的邪才能稱之為“毒邪”。外感風(fēng)熱：

感冒——肺衛(wèi)表證，不涉及血絡(luò)；過敏性紫癜——兼毒邪傷絡(luò)，絡(luò)脈損傷“血外溢”之皮膚紫癜，傷及陰絡(luò)“血內(nèi)溢”之便血、溺血。古今醫(yī)家將病因之毒歸納概括并創(chuàng)立了“毒邪致病”學(xué)說，并且不斷地豐富其內(nèi)涵。發(fā)病機(jī)理毒邪是紫癜性腎炎的致病之因，在稟賦異常的基礎(chǔ)上，其由外感六淫邪盛或邪久積不去而化生，或由藥毒、食毒、環(huán)境毒邪觸之而成。毒邪傷及絡(luò)脈系統(tǒng)，陽絡(luò)、陰絡(luò)受損故而出現(xiàn)多種病癥，其癥有驟發(fā)、內(nèi)損、變化多端，久治不愈的特點(diǎn)。小兒體稟純陽的特點(diǎn)，諸毒邪中，以熱毒為患為多見。作為病理產(chǎn)物，內(nèi)生之毒如瘀毒、痰毒、濕毒等又可成新的致病因素，加重原有病情，產(chǎn)生新的病證，形成惡性循環(huán)，終致毒邪深伏，絡(luò)息成積，腎內(nèi)微癥積，導(dǎo)致腎體失用，命火溫煦臟腑之力損傷，可致關(guān)格重癥而危及生命。

毒邪是指疾病某一階段的病理產(chǎn)物。炎性介質(zhì)和血管活性物質(zhì)的過度釋放等——“毒邪”氧自由基：造成血管脂質(zhì)過氧化損傷——內(nèi)源性熱毒細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)——內(nèi)生之毒，參與紫癜性腎炎的發(fā)病。如TNF-α、IL、TGF-β1、PDGF、組胺等——使腎小球毛細(xì)血管破裂，微血栓形成，GMC及ECM積聚，新月體形成等一系列病理損害，甚者腎小球纖維化、硬化。這些致病因素類似于中醫(yī)所說的毒邪，直接或間接導(dǎo)致紫癜性腎炎的發(fā)生。病理角度治療方面毒邪的致病作用超過原病邪，是有別于原病邪的更強(qiáng)的致病因素。為紫癜性腎炎的治療采用解毒、抗毒、避毒之法提供了理論依據(jù)。雷公藤多甙在治療腎臟病方面的有效性已得到公認(rèn)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》：雷公藤苦，寒，有大毒。有祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)，消腫止痛，殺蟲解毒作用。本品能以毒攻毒。1977年黎磊石教授首創(chuàng)以雷公藤治療腎炎獲得成功。雷公藤已被廣泛應(yīng)用于慢性腎炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等腎小球疾病的治療，使這些疾病的緩解率大為提高。反證了在腎臟病的發(fā)生進(jìn)展中“毒邪”的致病作用及“解毒”治療的重要性。2.絡(luò)病學(xué)說與紫癜性腎炎過敏性紫癜病位——絡(luò)脈皮膚紫癜——肌膚血絡(luò)腹痛便血——胃腸血絡(luò)腎小球毛細(xì)血管——絡(luò)脈，腎臟疾病——絡(luò)病腎絡(luò)細(xì)小而密，決定其病理特點(diǎn)：易滯易瘀易入難出易積成形與臨床上腎病多進(jìn)行性發(fā)展，遷延難愈的特點(diǎn)一致?！熬貌∪虢j(luò)”，腎臟作為絡(luò)脈聚集之所，其病變往往遷延難愈，表現(xiàn)為腎絡(luò)的結(jié)構(gòu)及功能的異常。腎絡(luò)的結(jié)構(gòu)及功能的異常血尿蛋白尿水腫《靈樞·百病始生》：“……；陰絡(luò)傷則血內(nèi)溢，血內(nèi)溢則后血”腎絡(luò)損傷——肉眼血尿、鏡下血尿。《醫(yī)學(xué)正傳》“郁者，結(jié)聚而不得發(fā)越也，當(dāng)升者不得升，當(dāng)降者不得降，當(dāng)變化者不得變化，此為傳化失常?！蹦I絡(luò)損傷—蒸化水液、分清泌濁功能紊亂，精微物質(zhì)不能正常上升，混雜于廢水中隨尿液排出——蛋白尿?！督饏T要略》“血不利，則為水”《血證論》“瘀血化水，亦發(fā)為水腫”絡(luò)脈末端：津血互換場(chǎng)所腎絡(luò)瘀阻則病水3.毒損絡(luò)瘀是紫癜性腎炎的基本病機(jī)

《臨證指南醫(yī)案》“血流之中，必有瘀滯”，“久病在絡(luò)，氣血皆窒”《醫(yī)林改錯(cuò)》“久病入絡(luò)為瘀”。腎絡(luò)通暢，能升能降，能開能合，能出能入，能收能放，氣血、水谷精微、津液、營衛(wèi)等各種精微物質(zhì)，輸布于全身內(nèi)外，以維護(hù)機(jī)體的各種生理功能。絡(luò)脈是氣血運(yùn)行的通道，也是病邪傳變的途徑。毒與絡(luò)病關(guān)系密切，毒損腎絡(luò)：因虛——絡(luò)脈虧虛，不能御邪，邪毒乘虛內(nèi)侵——絡(luò)瘀邪毒——致瘀，瘀血日久——蘊(yùn)毒，邪毒附著瘀血——膠結(jié)成瘀毒瘀毒——壅遏血絡(luò)——損傷絡(luò)脈，“無邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)”。毒、瘀互結(jié)，膠結(jié)不化，病情纏綿頑固。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尿蛋白和潛血持續(xù)陽性，血肌酐和尿素氮水平增高均可視為邪入營血的標(biāo)志。腎臟病理：微血管痙攣與堵塞微循環(huán)障礙腎實(shí)質(zhì)腫脹、炎癥、損傷、硬化、萎縮等病機(jī)特點(diǎn)：毒邪入營血，絡(luò)脈瘀阻——熱毒瘀滯腎絡(luò)瘀毒損絡(luò)瘀毒瘀毒熱毒絡(luò)脈

肺腎紫癜性腎炎毒邪傷絡(luò)的特點(diǎn)絡(luò)病的始動(dòng)因素是絡(luò)虛病理基礎(chǔ)為絡(luò)脈瘀阻化毒為害則是絡(luò)病遷延和深化的關(guān)鍵所在,它標(biāo)志著一種正虛邪實(shí)、病勢(shì)膠著的病理狀態(tài)紫癜性腎炎在不同病期毒邪的強(qiáng)弱、絡(luò)損的程度有不同的特點(diǎn)。4、“水之上源不清，膀胱凈腑不潔”的理論來源《素問·經(jīng)脈別論》“脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱”

——從飲食物的消化吸收過程,對(duì)肺的生理功能方面的認(rèn)識(shí)《素向·水熱穴論》水腫的形成“其本在腎,其末在肺”

——從病理上,從水腫的形成方面的認(rèn)識(shí)“肺金者，腎之水母，持之通調(diào)水道，下輸膀胱也。肺有損傷，妄行之血若氣逆上者，既為嘔血矣，氣不逆，血如之何不從水道下降入于胞中，其熱亦抵腎與膀胱可知也。”《證治準(zhǔn)繩》《血證論》“肺中常有津液,潤養(yǎng)其金,故金清火伏,苦津液傷,則口喝氣喘,癰痿欬嗽,水源不清,而小便澀”。

《血證論》“膀胱者,貯小便之器,經(jīng)謂洲都之官,津液藏焉,氣化則能出矣,此指汗出,非指小便,小便雖出于膀胱,而實(shí)則肺為水之上源,

上源清,則下源自清……，發(fā)汗須治肺,利水亦須治肺,水天一氣之義也,位居下部,與胞相連,故血結(jié)亦病水,水結(jié)亦病血,膀胱之為病,

其略有如此”。水之上源肺與下源腎的關(guān)系從水液代謝的特點(diǎn)——肺與腎在調(diào)節(jié)機(jī)體平衡上密切相關(guān)從經(jīng)脈相貫角度——腎經(jīng)與肺經(jīng)連系，肺與腎密切聯(lián)系從病程進(jìn)展角度——腎臟與肺臟疾病相互傳變，相互影響紫癜性腎炎的發(fā)病或復(fù)發(fā)與外感邪毒有關(guān)發(fā)熱、咽喉腫痛、扁桃體腫大、苔黃、脈數(shù)等毒侵肺衛(wèi)的癥狀肉眼血尿、鏡下血尿，蛋白尿反復(fù)病機(jī)表現(xiàn)誘因病人在病前及發(fā)病過程中常伴有上呼吸道感染風(fēng)熱毒邪，結(jié)于咽喉，郁結(jié)不散，化生瘀毒，侵犯于肺借肺通百脈而內(nèi)竄入營血，毒邪循肺經(jīng)絡(luò)下行入腎絡(luò)使腎病發(fā)病或復(fù)發(fā)，形成咽喉與腎臟病變的惡性循環(huán)。“水之上源不清，膀胱凈腑不潔”治療

有學(xué)者在腎臟中能找到上呼吸道感染的微生物基因及抗原,證實(shí)病原之“毒邪”在發(fā)病中的作用。現(xiàn)代研究“源潔流自清，源清流自潔”“下病上取”、“清上徹下”，從“祛邪以安正”角度,自擬清熱解毒、涼血通絡(luò)方治療早期紫癜性腎炎熱毒傷絡(luò)型，在緩解臨床癥狀、減少復(fù)發(fā)，減少腎損害方面取得較好療效。

病因——熱毒——上焦肺經(jīng)受邪；病位——腎絡(luò)，既是運(yùn)行氣血津液的通路,又是毒邪致病的場(chǎng)所。病機(jī)——毒邪傷絡(luò)，腎絡(luò)瘀阻。治則——“病由邪生，攻邪已病，邪去正復(fù)”（張從正）——扶正祛邪方藥黃芩連翹金銀花玄參赤芍小薊白茅根甘草清熱解毒透邪利咽活血化瘀涼血通絡(luò)清熱涼血調(diào)和諸藥君臣佐使清熱解毒涼血通絡(luò)針對(duì)主癥瘀毒傷及腎絡(luò)

針對(duì)兼癥輔助主癥治療生地川芎清熱解毒活血化瘀涼血補(bǔ)腎針對(duì)次癥方解清上：清肺解毒以清源。選用清解之中兼能疏風(fēng)之藥，黃芩、金銀花、連翹、牛蒡子、玄參黃芩：清熱解毒，善清肺火及上焦實(shí)熱；連翹：散上焦風(fēng)熱，清熱解毒，又兼活血利小便；

《本草綱目》“(連翹)散諸經(jīng)血結(jié)氣聚,消腫"；

《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》“具升浮宣散之力,流通氣血,治十二經(jīng)血凝氣滯”

張山雷“連翹……兼通小腸，又能泄膀胱，利小水，導(dǎo)下焦之濕熱”；金銀花：清熱解毒、疏散風(fēng)熱，《本草正》“治風(fēng)濕諸毒的要藥”玄參：清熱涼血、滋陰解毒，滋陰降火。

《藥類法象》：玄參為“足少陰腎經(jīng)之君藥也，治本經(jīng)須用?！?/p>

《本草綱目》玄參“滋陰降火，解斑毒，利咽喉，通小便血滯”入絡(luò)之品——涼血活血通絡(luò)——生地、赤芍、川芎生地：清熱涼血、滋陰補(bǔ)腎，《本經(jīng)經(jīng)疏》“補(bǔ)腎家之要藥，益血之上品”，舍熟地之滋膩，取生地之清補(bǔ)。赤芍：涼血活血，以加強(qiáng)活血化瘀之功川芎：辛香行散，溫通血脈，行氣開郁，活血化瘀，血中之氣藥，通達(dá)氣血，尤能借其辛香引領(lǐng)諸藥入絡(luò)。潔下：小薊、白茅根小薊：清熱涼血止血，祛瘀消腫；

《本草求原》：大薊、小薊二味根、葉，俱苦甘氣平，能升能降，能破血，又能止血。小薊則甘平勝，不甚苦，專以退熱去煩，使火清而血?dú)w經(jīng)，是保血在于涼血。白茅根：甘寒，入肺胃膀胱經(jīng)。涼血，止血，清熱，利尿。

《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·藥物》說：“白茅根清心肺之熱，涼血生津，入膀胱經(jīng)而利尿，使熱毒從膀胱下行而出，防止通利太過而傷陰，涼血止血以防熱邪灼傷血絡(luò)。諸藥合用清熱解毒、涼血通絡(luò)為主，滋陰補(bǔ)腎為輔，使熱毒自清，邪有出路，并照顧陰液，從而達(dá)到祛邪扶正，邪去正安之效。本法集清熱解毒、祛瘀、涼血、通絡(luò)為一爐，正所謂“絡(luò)以通為用”，“毒以清為解”，與病機(jī)相吻合。涼血通絡(luò)重在辨證論治的基礎(chǔ)上，辨明病因、病性和病位。清熱解毒、涼血通絡(luò)方的現(xiàn)代藥理研究黃芩：黃芩苷抑制STZ糖尿病大鼠TGF-β1表達(dá),保護(hù)腎臟

黃芩苷能下調(diào)TLR２和TLR４的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)

降低NF-κBp６5

金銀花：對(duì)多種革蘭陽性及陰性細(xì)菌有抑制作用。玄參：抗炎、解毒、抗病原微生物及其毒素，抗凝血、強(qiáng)免疫力。生地：明顯改善血瘀證大鼠血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，改善微循環(huán)川芎：主要有效成分川芎嗪和阿魏酸等，抑制血小板激活與聚集、抗血栓形成，擴(kuò)張腎小血管，降低腎內(nèi)壓，改善腎血流灌注，抑制GMC增生及ECM增加，抑制炎癥及免疫反應(yīng)，有利于減輕蛋白尿。小薊：止血、抗菌消炎、利尿。白茅根：止血、抗菌、利尿，緩解腎小球血管痙攣，使血流量和腎小球?yàn)V過率增加，尿量增多。甘草：類腎上腺皮質(zhì)素樣作用，增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能、減少病人對(duì)皮質(zhì)激素的依賴現(xiàn)象以及激素撤退時(shí)的不良反應(yīng)，提高機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)能力，起到扶正固本的目的

。實(shí)驗(yàn)研究普通級(jí)SD雄性大鼠32只，體重80g±20g左右實(shí)驗(yàn)動(dòng)物參照劉震等的造模方法改進(jìn)：實(shí)驗(yàn)為期8周。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，除空白組外各組大鼠以BSA20mg配成水溶液隔日灌胃一次，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束；實(shí)驗(yàn)的第1天經(jīng)皮下分點(diǎn)注射，實(shí)驗(yàn)的第8天經(jīng)皮下分點(diǎn)注射不完全弗氏佐劑0.2ml（含BSA2mg）；實(shí)驗(yàn)的第8天和第15天分別從尾靜脈注射SEB0.4mg/kg各一次。造模方法1、針對(duì)毒邪腫瘤壞死因子（TGF-β1）——炎癥因子巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)—趨化因子CC家族成員

生物功能:

促進(jìn)漿細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組織胺活化T細(xì)胞

誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)等腎小球硬化、腎小管間質(zhì)損傷及間質(zhì)纖維化核因子-κB（NF-κB）：可激活誘導(dǎo)腎組織中炎癥介質(zhì)表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和系膜增生清熱解毒、涼血通絡(luò)方對(duì)

大鼠血、腎小球中TNF-α、MIP-1α的影響對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠血TNF-α水平、降低腎小球TNF-α表達(dá)的影響作用依次為：全方組＞清熱解毒組＞化瘀通絡(luò)組。各組均對(duì)MIP-1α在腎組織的表達(dá)有不同程度的下調(diào)作用，全方組＞清熱解毒組＞化瘀通絡(luò)組。清熱解毒、涼血通絡(luò)方對(duì)

大鼠腎組織中NF-κB的表達(dá)清熱解毒、涼血通絡(luò)方降低腎小球NF-κB表達(dá)，與雷公藤多甙療效相近各組大鼠腎組織中NF-κB表達(dá)水平的比較（

）2、針對(duì)瘀血阻絡(luò)GMC增生和/或ECM增多——MsPGN的基本病理改變。ET-1：引起MC分裂、增生→ECM蛋白(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ-C和LN)合成↑MC能表達(dá)和分泌ET-1，通過ET-1介導(dǎo)MC自身的增殖TGF-β1：表達(dá)增強(qiáng)→MC靜止表型→活躍增殖，伴ECM分泌增多的增殖。

LN：ECM重要成分——基底膜和系膜基質(zhì)，是細(xì)胞黏附基底膜的主要連接物，與Ⅳ-C等共同維持基底膜的結(jié)構(gòu)和功能。病理狀態(tài)下，無論何種原因，系膜區(qū)沉積ECM成分的量和質(zhì)均發(fā)生明顯變化。治療組對(duì)抑制GMC增生及ECM積聚的作用依次為全方組＞涼血通絡(luò)組＞清熱解毒組。

清熱解毒、涼血通絡(luò)方對(duì)

大鼠GMC計(jì)數(shù)及ECM陽性面積比值比較MsPGN大鼠血、腎組織ET-1及TGF-β1、LN在腎小球的表達(dá)（免疫組化法）作用強(qiáng)度依次為：全方組＞涼血通絡(luò)組＞清熱解毒組清熱解毒、涼血通絡(luò)方對(duì)大鼠

腎臟Bcl-2表達(dá)的影響Mean清熱解毒、涼血通絡(luò)方和雷公藤多甙均能下調(diào)腎小球Bcl-2表達(dá)。B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）：

Bcl-2蛋白是最重要的抗凋亡物質(zhì)Bcl-2啟動(dòng)子上存在