單抗藥物研究進展

單克隆抗體藥物研究進展

匯報：宋瑩瑩資料整理：汪超本文檔共20頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\13點34分目錄Contents一發(fā)展歷程二抗體藥物偶合物四雙特異性抗體三小分子抗體五免疫抑制性抗體本文檔共20頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\13點34分發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體本文檔共20頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\13點34分2015年7月截止已批準(zhǔn)上市的抗體類藥物本文檔共20頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\13點34分本文檔共20頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\13點34分在抗體藥物的發(fā)展歷史及研發(fā)趨勢研發(fā)趨勢：抗體偶聯(lián)藥物小分子抗體雙特異性抗體單克隆抗體藥物鼠源人鼠嵌合人源化全人源發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體本文檔共20頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\13點34分鼠源單克隆抗體鼠源發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體1986年FDAMuromonab-CD3腎移植時急性器官排斥異源蛋白免疫原性HAMA對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較弱易被清除半衰期短

本文檔共20頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\13點34分人鼠嵌合單克隆抗體鼠源發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體用人的恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠單克隆抗體的可變區(qū)序列減少了鼠源序列但它仍保留著30%的鼠源序列可引起不同程度的HAMA反應(yīng)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征本文檔共20頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\13點34分人源化單克隆抗體鼠源發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體人源化抗體主要方法包括表面重塑技術(shù)和重構(gòu)抗體。重構(gòu)抗體就是互補決定區(qū)(Complementarity-determiningregion，CDR)移植該方法是人源化單抗最常用、最基本的方法本文檔共20頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\13點34分全人源單克隆抗體鼠源發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體全人源抗體是用于人類疾病治療的理想抗體噬菌體抗體庫技術(shù)核糖體展示技術(shù)轉(zhuǎn)基因小鼠制備技術(shù)本文檔共20頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\13點34分1985年，Smith第一次將外源基因插入絲狀噬菌體的基因，使目的基因編碼的多肽以融合蛋白的形式展示在噬菌體表面，從而創(chuàng)建了噬菌體展示技術(shù)第一個全人源單克隆抗體Humira適于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的治療

2002年上市，2016年取得了161億美元的銷售額噬菌體抗體庫技術(shù)全人源單克隆抗體發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體本文檔共20頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\13點34分1997年，Plückthun實驗室在前人研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，創(chuàng)建了核糖體展示技術(shù)。核糖體展示技術(shù)是將正確折疊的蛋白及其mＲNA同時結(jié)合在核糖體上，形成mＲNA-核糖體-蛋白質(zhì)三聚體，在無細(xì)胞體系中完成轉(zhuǎn)錄和翻譯，使目的蛋白的基因型和表型聯(lián)系起來，翻譯出來的抗體可用抗原進行篩選。與噬菌體展示技術(shù)相比，具有建庫簡單、庫容量大、分子多樣性強、無需選擇壓力等優(yōu)點。核糖體展示技術(shù)全人源單克隆抗體1994年，Genpharm公司和CellGenesys公司幾乎同時宣布利用轉(zhuǎn)基因小鼠生產(chǎn)出全人源抗體。轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)是用人免疫球蛋白基因位點取代鼠免疫球蛋白基因位點，形成轉(zhuǎn)基因鼠，在抗原的刺激下，該轉(zhuǎn)基因鼠可分泌合成全人源抗體。由于轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的全人源抗體經(jīng)歷了正常裝配和成熟的過程，因此具有功效高、靶親和力強的優(yōu)點;但也存在一些缺陷，即該技術(shù)生成的抗體具有不完全的人序列和鼠糖基化模式。轉(zhuǎn)基因小鼠制備技術(shù)發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體本文檔共20頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\13點34分兩部分構(gòu)成小分子藥物常是藥物或毒素通過抗體的靶向作用ADC對腫瘤細(xì)胞表面抗原特異性識別并結(jié)合發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體AntibodyDrugConjugatesADC本文檔共20頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\13點34分2013年2月22日FDA批準(zhǔn)Kadcyla為有HER2-陽性，晚期(轉(zhuǎn)移)乳癌患者一種新治療作用機理：一種新型抗體藥物，由曲妥珠單抗和小分子微管抑制劑DM1偶聯(lián)而成，產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達(dá)，曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于HER-2的胞外部位。本文檔共20頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\13點34分小分子抗體抗體分子與抗原的結(jié)合部位主要在可變區(qū)組成的Fv段可以構(gòu)建分子質(zhì)量較小的具有抗原結(jié)合功能的分子片段龐大的抗體或偶聯(lián)物分子難以通過毛細(xì)管內(nèi)皮層和細(xì)胞外間隙到達(dá)組織深部的靶細(xì)胞小分子抗體較易穿透細(xì)胞外間隙到達(dá)深部的腫瘤細(xì)胞，與完整抗體相比，小分子抗體的免疫原性較弱，可以降低人體的抗體反應(yīng)。發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體本文檔共20頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\13點34分雙特異性抗體含有2種特異性抗原結(jié)合位點的人工抗體，能在靶細(xì)胞和功能分子(細(xì)胞)之間架起橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)，是基因工程抗體的一種?，F(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的熱點，在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體本文檔共20頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\13點34分首個雙特異性抗體2009年，德國費森尤斯適用癥是惡性腹水能明顯推后腫瘤出現(xiàn)進展的時間本文檔共20頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\13點34分腫瘤細(xì)胞可通過一些免疫抑制信號通路降低腫瘤毒性T淋巴細(xì)胞活性，這些免疫抑制信號通路不僅在正常機體控制過度的免疫反應(yīng)，而且也是腫瘤逃避免疫系統(tǒng)攻擊的主要方式，阻斷這些免疫抑制信號，如CTLA-4、PD-1及其配體等對于一些實體瘤的治療有較好臨床價值。需要注意的是，PD-1與CTLA-4雖然都是免疫抑制性受體，但CTLA-4主要在淋巴結(jié)內(nèi)抗原提呈細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞活化階段發(fā)揮作用，而PD-1是在腫瘤部位T細(xì)胞的效應(yīng)階段發(fā)揮作用。以上研究表明，PD-1/PD-L1抗體的抗瘤活性可能優(yōu)于CTLA-4抗體，且副作用更小。發(fā)展歷程目錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體本文檔共20頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\13點34分2023/6/1819英文藥名：KEYTRUDATrockensub(Pembrolizumab)中文藥名：派姆單抗注射劑生產(chǎn)廠家：MSD默沙東瑞士公司藥品介紹：Keytruda(pembrolizumab)第一個被批準(zhǔn)治療黑色素瘤、肺癌患者腫瘤表達(dá)PD-L1藥物作用機制：PD-1配體，PD-L1和PD-L2，與T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的PD-1受體的結(jié)合，抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在某些腫瘤中發(fā)生PD-1配體的上調(diào)和通過這個途徑信號對腫瘤活性的T-細(xì)胞免疫監(jiān)視抑制作用可能有貢獻。Pembrolizumab是一個單克隆抗體結(jié)合至PD-1