免疫耐受和自身免疫性疾病課件

免疫耐受（immunologictolerance）是指機(jī)體免疫系統(tǒng)接受某種抗原作用后產(chǎn)生的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。對某種抗原產(chǎn)生耐受的個(gè)體，再次接受同一抗原刺激后，不能產(chǎn)生用常規(guī)方法可檢測的特異性體液和/細(xì)胞免疫應(yīng)答，但對其他抗原仍具有正常的免疫應(yīng)答能力。本文檔共33頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分

免疫耐受（immunologictolerance）與免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指機(jī)體對某種抗原的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)，而后者是指機(jī)體對任何抗原均不反應(yīng)或反應(yīng)減弱的非特異性免疫無應(yīng)答或應(yīng)答減弱狀態(tài)。本文檔共33頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分自身抗原或外來抗原均可誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受，能誘導(dǎo)免疫耐受的抗原稱為耐受原（tolerangen）。由自身抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫耐受稱為天然耐受（naturaltolerance）或自身耐受（selftolerance），由外來抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫耐受稱為獲得性耐受（acquiredtolerance）或人工誘導(dǎo)的免疫耐受。本文檔共33頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分第一節(jié)免疫耐受的發(fā)現(xiàn)和人工誘導(dǎo)本文檔共33頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分一、天然免疫耐受現(xiàn)象Owen本文檔共33頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分二、人工誘導(dǎo)的免疫耐受本文檔共33頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分本文檔共33頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分第二節(jié)免疫耐受形成的機(jī)制本文檔共33頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分一、T細(xì)胞中樞耐受的誘導(dǎo)——克隆刪除學(xué)說（clonaldeletion）本文檔共33頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分本文檔共33頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分二、由免疫忽視誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫耐受本文檔共33頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分

一般來說，帶有對胸腺中大量存在的自身抗原具有高親和力受體的T細(xì)胞極有可能在胸腺中被清除了。然而，攜帶對自身抗原具有低親和力受體或能識(shí)別胸腺中極罕見的自身抗原受體的T細(xì)胞被陰性選擇篩選掉的可能性就小些，因而可能逃過中樞免疫耐受的誘導(dǎo)而發(fā)育成熟。幸運(yùn)的是，我們的免疫系統(tǒng)中防范這種可能性發(fā)生的系統(tǒng)已經(jīng)建立起來了。其中的機(jī)制之一就是由免疫忽視引起的免疫耐受。本文檔共33頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分通常，那些大量存在于原初淋巴細(xì)胞被活化時(shí)所處的二級(jí)淋巴器官內(nèi)的自身抗原同樣也大量存在于T細(xì)胞建立耐受的地方——胸腺。由于原初T細(xì)胞所遵循的運(yùn)輸模式，導(dǎo)致大多數(shù)能被二級(jí)淋巴器官中富集自身抗原激活的T細(xì)胞在此之前就已經(jīng)通過接觸胸腺中大量相同的自身抗原而被清除掉了。相反，攜帶識(shí)別胸腺中相對稀少的抗原受體的T細(xì)胞能逃脫被清除的命運(yùn)。然而，這些相同的抗原通常以較低濃度存在于二級(jí)淋巴器官中，那里的APC表面所接合的MHC-肽復(fù)合物數(shù)量也少得不足以激活T細(xì)胞。因此，盡管在二級(jí)淋巴器官中存在有極少量的自身抗原，并且盡管T細(xì)胞具有能識(shí)別它們的受體，但因?yàn)榭乖瓕?shí)在少得不足以引起T細(xì)胞激活，這些T細(xì)胞仍對它們的存在持“漠視或忽視”態(tài)度。本文檔共33頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分三、外周免疫耐受

目前已知，某些組織器官特異性抗原在胸腺內(nèi)不表達(dá)，因此識(shí)別這些自身抗原的CD4+自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆存在于正常體內(nèi)。但具有該類自身抗原的組織細(xì)胞通常不表達(dá)共刺激分子，所以不能激活相應(yīng)自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆，而使之處于克隆無能狀態(tài)。因此，外周免疫耐受能保護(hù)我們免受冒險(xiǎn)脫離其正常運(yùn)輸模式的原初T細(xì)胞的威脅。本文檔共33頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分第三節(jié)影響免疫耐受形成的因素本文檔共33頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分Factorsaffectingtolerance

roleofantigenFactorswhichaffectresponseFavorimmuneresponseFavortolerancePhysicalformofantigenRouteofinjectionDoseofantigenLarge,aggregated,complexmolecules,properlyprocessedSubcutaneousorintramuscularOptimaldosesoluble,aggregate-free,simplesmallmolecules,notprocessedOralor,sometimes,intravenousVerylargeorverysmalldose本文檔共33頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分抗原劑量與免疫耐受本文檔共33頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分Factorsaffectingtolerance

theroleofhostFactorsthataffectresponseFavorimmuneresponseFavortoleranceAgeofrespondinganimalDifferentiationstateofcells動(dòng)物種屬和品系Fullydifferentiated;memoryT&BcellsOlder,immuno-logicallymature兔、有蹄類和靈長類只在胚胎期較易誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受Newborn(mice),immuno-logicallyimmatureRelativeundifferentiatedBcellwithonlyIgM,Tcellsinthethymiccortex大鼠和小鼠對免疫耐受誘導(dǎo)敏感，胚胎期和新生期均可誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受本文檔共33頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分

同一種屬不同品系動(dòng)物誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受的難易程度也有很大差異。例如，注射0.1mg人丙種球蛋白即可使C57BL/6小鼠產(chǎn)生耐受，但對A/J小鼠則需1mg，而對BALB/C小鼠即使注射10mg也難以使之耐受。本文檔共33頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分免疫耐受的誘導(dǎo)、維持和破壞與許多臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有關(guān)；因此目前人們正在研究通過誘導(dǎo)和維持免疫耐受的方法來防治超敏反應(yīng)、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應(yīng)，而對某些傳染性疾病和腫瘤等，則可通過解除免疫耐受、激發(fā)免疫應(yīng)答來促進(jìn)機(jī)體對病原體的清除和對腫瘤的控制?？傊嘘P(guān)免疫耐受的研究在理論上較好地解釋了免疫系統(tǒng)識(shí)別“自身”和“非已”的機(jī)制。在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，可通過誘導(dǎo)免疫耐受形成或終止來防治某些疾病。研究免疫耐受的意義本文檔共33頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分第四節(jié)自身免疫和自身免疫疾病本文檔共33頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分自身免疫（autoimmunity）是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身物質(zhì)產(chǎn)生自身抗體或自身致敏淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答現(xiàn)象。

當(dāng)自身免疫強(qiáng)度過高時(shí)，損傷了自身正常組織結(jié)構(gòu)并引起臨床癥狀時(shí)，稱為自身免疫病。本文檔共33頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分010203040506070809050100女性男性自身抗體檢出率生理性自身抗體本文檔共33頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分自身免疫病產(chǎn)生的可能機(jī)制自身抗原的形成機(jī)體的因素本文檔共33頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分自身抗原的形成隱蔽自身抗原的釋放改變的自身抗原共同抗原引起的交叉反應(yīng)非特異免疫細(xì)胞刺激劑本文檔共33頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分機(jī)體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂遺傳年齡、性別、內(nèi)分泌的影響機(jī)體的因素本文檔共33頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分自身免疫病的特征多數(shù)自身免疫病的病因不清；女性表現(xiàn)出高度易感性；有遺傳傾向；患者體內(nèi)可檢出高效價(jià)自身抗體和/或自身反應(yīng)性T細(xì)胞；應(yīng)用患者血清或淋巴細(xì)胞可使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移。疾病常有重疊性，患者可出現(xiàn)多種自身免疫病的特征；病情反復(fù)發(fā)作和慢性遷延；患者體內(nèi)盡管存在高水平自身抗體，但對外源性抗原的免疫應(yīng)答降低本文檔共33頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分器官特異性自身免疫病橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto`sthyroiditis）AutoimmuneAnemiasGoodpasture`sSyndromeInsulin-DependentDiabetesMellitusGraves`DiseaseMyastheniaGravis本文檔共33頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分Fig.Photomicrographsof(a)normalthyroidglandshowingafolliclelinedbycuboidalfollicularepithelialcellsand(b)glandinHashimoto’sthyroiditisshowingintenselymphocyteinfiltration.[FromWebPath,courtesyofE.C.Klatt,UniversityofUtah.]本文檔共33頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分FIGUREFluorescentanti-IgGstainingofakidneybiopsyfromapatientwithGoodpasture’ssyndrome(古德帕斯丘綜合征;肺出血腎炎綜合征)revealslineardepositsofauto-antibodyalongthebasementmembrane.本文檔共33頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分FIGURE20-3PhotomicrographsofanisletofLangerhans(a)inpancreasfromanormalmouseand(b)oneinpancreasfromamousewithadiseaseresemblinginsulin-dependentdiabetesmellitus.Notethelymphocyteinfiltrationintotheislet(insulitis)in(b).[FromM.A.AtkinsonandN.K.Maclaren,1990,Sci.Am.63(1):62.]本文檔共33頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期日\9點(diǎn)59分FIGURE20-5Inmyastheniagravis(重癥肌無力),bindingofauto-antibodiestotheacetylcholinereceptor(right)blocksthenormalbindingofacetylcholine(burgandydots)andsubsequentmuscleactivation(left).Inaddition,theanti-AChRauto-antibodyactivatescomplement,whichdamagesthemusclee