擬腎上腺素藥與其合理應用

擬腎上腺素藥與其合理應用一.概述二.擬腎上腺素藥物（構(gòu)效關系、分類、代表藥物）三.抗腎上腺素藥物（分類、藥理作用、代表藥物）2020/11/32概述腎上腺素（Adrenalin）或去甲腎上腺素（NA）是交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)。腎上腺素能受體按照其對腎上腺素、去甲腎上腺素和異丙腎上腺素作用所產(chǎn)生的反應的不同分為α受體和β受體，各種受體又有幾種亞型，這些受體及亞型在體內(nèi)分布部位不同，產(chǎn)生的生理效應亦不一樣。2020/11/33腎上腺素的受體分布：α受體：α1受體：主要分布在血管平滑肌、瞳孔開大肌、心臟和肝臟。α2受體：主要分布在血管平滑肌、去甲腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)末梢β受體：β1受體：主要分布在心臟β2受體：主要分布在氣管平滑肌β3受體：主要分布在脂肪細胞2020/11/34α1受體興奮時，平滑肌收縮，表現(xiàn)為血管收縮力增強，血壓上升；α2受體興奮時，可抑制去甲腎上腺素釋放，降低血壓及使血小板凝集。β1受體興奮時，心肌收縮力增強，心率加快，血壓升高，并可使胃腸平滑肌松弛；β2受體興奮時，使血管、支氣管、子宮、和血管平滑肌松弛。2020/11/35擬腎上腺素藥物能產(chǎn)生腎上腺素受體激動時相似的作用，表現(xiàn)為支氣管舒張，血管收縮，心跳加速，血壓升高等生理活動性。臨床上廣泛用于升高血壓、抗休克、平喘和止血等?？鼓I上腺素藥物，主要是β受體拮抗劑，這類藥物品種較多，用于心血管系統(tǒng)疾病。2020/11/36擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥（adrenomimeticdrugs），是作用于交感神經(jīng)產(chǎn)生興奮作用的藥物。因其含有氨基的結(jié)構(gòu)曾稱作擬交感胺（sympathomimeticamines）。2020/11/37

基本結(jié)構(gòu)：βα氨基

?苯乙胺CHCHNH2兒茶酚（catecholamines）HOHO34（一）.構(gòu)效關系

2020/11/381.苯環(huán)上化學基團的不同⑴兒茶酚類：指化學結(jié)構(gòu)中含有兒茶酚基（雙羥基苯）結(jié)構(gòu)AD，NA，ISO，DA。

外周心血管作用明顯，中樞作用弱，容易被COMT代謝失活，作用時間短暫。CHCH2NHOHCH3HOHOabEpinephrine,Adrenaline2020/11/39⑵非兒茶酚胺類：

在兒茶酚胺結(jié)構(gòu)上去掉一個酚羥基，得到間羥胺結(jié)構(gòu)的化合物，其外周作用減弱，作用時間延長。

若去掉兩個酚羥基，如植物來源的麻黃堿，中樞作用增強，外周作用相應減弱，且不被體內(nèi)COMT所代謝，作用時間延長。麻黃堿及類似物在結(jié)構(gòu)上又稱為苯丙胺類。1.苯環(huán)上化學基團的不同2020/11/3102.手性碳原子

β-苯乙胺上的α碳原子上連接有羥基時，該碳原子具有手性。α-羥基的立體構(gòu)型對活性有顯著影響。其R-構(gòu)型的左旋體生物活性較強。例如：R—腎上腺素支氣管擴張作用比其S—構(gòu)型強45倍。R—異丙腎上腺素作用比其S—構(gòu)型強800倍。

α-碳上無羥基的苯丙胺類化合物，極性較弱，擬交感作用也較弱，易通過血腦屏障，產(chǎn)生較強的中樞興奮作用。左甲苯丙胺2020/11/3113.β-苯乙胺的氨基上的取代基的體積大小與對受體作用的選擇性有關。

從甲基到叔丁基，隨著取代基體積的增大，對α受體的激動作用逐漸減弱，而對β受體的作用逐漸加強。甲氨基——典型的（α、β）混合激動劑如：腎上腺素伯氨基——典型的α-激動劑（去甲腎上腺素）異丙氨基——典型的β-激動劑（異丙腎上腺素）異丁氨基——典型的β2-激動劑（沙丁胺醇）2020/11/3122020/11/3131.按結(jié)構(gòu)分類兒茶酚胺類非兒茶酚胺類AdrenalineNoradrenalineIsoprenalinedobutamineMetaraminolPhenylephrineMethoxamineEphedrinesalbutamol(二).分類2020/11/3142.按與受體選擇性結(jié)合的不同α、β受體激動藥腎上腺素，adrenaline,epinephrine,AD多巴胺，dopaine,DA麻黃堿，ephedrineα受體激動藥去甲腎上腺素，noradrenaline,NE間羥胺，metaraminol去氧腎上腺素，phenylephrine甲氧明，methoxamineβ受體激動藥異丙腎上腺素，isoprenaline多巴酚丁胺，dobutamine沙丁胺醇，albuterol2020/11/315（三）.代表藥物

腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）α、β受體激動藥【理化性質(zhì)】相似于NA，遇堿破壞，避光保存，氧化變色（紅、棕色）

【體內(nèi)過程】1.口服無效，堿性腸液、腸粘膜及肝臟內(nèi)被破壞2.皮下注射，收縮血管，吸收慢，作用持續(xù)1h。肌肉注射，吸收快，維持10-30min靜滴，立即見效，作用僅數(shù)分鐘3.在體內(nèi)一部分被兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）代謝，從尿中排出，部分被非神經(jīng)組織再攝取。2020/11/316【藥理作用】激動所有的腎上腺素受體，主要作用部位為心臟、血管、平滑肌。1）心臟Adr激動心肌、竇房結(jié)和傳導系統(tǒng)的β1

受體心肌收縮力↑、輸出量↑、心率↑、傳導加速，起效迅速而劇烈大劑量或靜脈給藥過快可因心臟自律性升高而引起心律失常，出現(xiàn)期前收縮，嚴重可致室顫。2）血管激動血管平滑肌上的α1、β2受體激動α1-R：強烈收縮皮膚粘膜血管；顯著收縮腎和腸系膜血管；對腦和肺血管作用弱。激動β2-R：舒張骨骼肌血管和冠狀血管腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）2020/11/317

3）血壓與劑量密切相關小劑量和治療量：收縮壓升高，舒張壓不變或下降，脈壓差↑大劑量：收縮壓和舒張壓均↑Adr對血壓的翻轉(zhuǎn)作用：

給藥后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用，繼后出現(xiàn)微弱的降壓反應，后者作用持續(xù)時間較長。如事先給予α1受體阻斷藥，對抗了其縮血管作用，再用Adr，反而呈現(xiàn)明顯的降壓反應，這種α受體阻斷藥能選擇性阻斷α受體，使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用的現(xiàn)象稱為Adr對血壓的翻轉(zhuǎn)作用。充分體現(xiàn)了Adr對血管平滑肌上的β2受體的激活作用。腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）2020/11/3184）平滑肌取決于組織和器官上腎上腺素受體的類型支氣管平滑肌β2-R支氣管平滑肌松弛，特別當支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時，發(fā)揮強大的解痙作用，并可抑制組織和肥大細胞釋放過敏反應物質(zhì)；胃腸道、膀胱和子宮平滑肌β2-R

收縮減弱，張力減低；支氣管粘膜血管α1-R

血管收縮，減輕充血水腫眼睛瞳孔開大肌上的α1-R

瞳孔開大肌收縮，瞳孔散大腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）2020/11/319

5）代謝明顯增強機體新陳代謝

興奮β2-R，抑制胰島素分泌，促進肝糖原分解，降低外周組織攝取葡萄糖，使肌糖元和肝糖元減少，血糖↑，乳酸↑脂解↑→游離脂肪酸↑組織耗氧量↑↑腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）2020/11/320【臨床應用】1）心臟驟停因麻醉過量、藥物中毒、溺水、急性傳染病和心臟傳導阻滯等引起的心臟驟停，可心室內(nèi)注射腎上腺素，同時須配合人工呼吸和心臟按壓進行搶救。對電擊引起的心臟驟?？捎媚I上腺素配合心臟除顫器或利多卡因等進行搶救。一般采用心室內(nèi)注射法給藥。腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）2020/11/3212)過敏性疾?、龠^敏性休克：青霉素過敏休克首選

病理：血壓↓（動脈擴張，血管通透性↑）呼吸困難（支氣管痙攣，粘膜水腫）

AD：收縮小動脈，降低通透性，血壓↑

擴張支氣管，消除粘膜水腫，改善呼吸。

方法：0.25-0.5mg皮下、肌注、稀釋后緩慢靜注。

②支氣管哮喘：控制急性發(fā)作。③血管神經(jīng)性水腫、血清?。貉杆倬徑馄つw黏膜癥狀。3)局部應用

①配伍局麻藥收縮血管，局麻時間↑吸收↓1：25萬,一次用量不超過0.3mg

②鼻粘膜、齒齦出血：0.1%濃度。腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）2020/11/322不良反應心悸、煩躁、頭痛、血壓升高甚至腦出血心律失常心室纖顫禁忌證腦動脈硬化、

器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢等。高血壓、腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）2020/11/323多巴胺Dopamine【藥理作用】激動：α、β受體外周靶細胞上的DA受體DA1：血管平滑?。ㄊ鎻垼┑?，cAMP↑DA2：神經(jīng)元，胃腸道平滑肌等，cAMP↓1）血管治療劑量DA激動α-R，皮膚粘膜血管收縮，血壓↑；低濃度時激動腎、腸系膜和冠脈上的DA1-R，血管擴張，血管阻力↓→血管總外周阻力無影響；大劑量時α-R占主要優(yōu)勢，顯著收縮血管，興奮心臟，血壓明顯↑。baCH2CH2NH2HOHODopamine2020/11/3242）心臟高濃度DA激動心臟β1-R，并能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，使心收縮力增強；心輸出量增加，心率加速。DA的上述作用和誘發(fā)心律失常作用均較Adr和異丙腎上腺素為弱。3）腎臟低濃度DA可激動腎臟DA1受體，使腎血管擴張，腎血流和腎小球濾過率增加；抑制腎小管對鈉的重吸收，可排鈉利尿；大劑量興奮腎血管α-R，血管收縮，腎血流量減少。多巴胺Dopamine2020/11/325【臨床應用】治療各種休克：心源性、感染性、出血性休克，特別是心收縮功能低下、尿少或尿閉者更為適宜。急性腎功衰竭【不良反應】

過量可引起：心律失常、高血壓、偶見惡心、嘔吐（D2）必要時可應用酚妥拉明拮抗，應用DA治療休克時必須事先補足血容量。多巴胺Dopamine2020/11/326麻黃堿Ephedrine【藥理作用】直接激動α、β受體促進去甲腎上腺能神經(jīng)末梢釋放NA，間接產(chǎn)生擬腎上腺素作用，反復使用可因遞質(zhì)排空產(chǎn)生快速耐受性心臟、血管和血壓:血壓↑（a作用）緩慢而持久，興奮心臟（b1作用，但整體作用不明顯），心收縮力增強，心輸出量增加，在整體條件下，由于血壓升高反射性地興奮迷走神經(jīng)，心率不變或稍減慢。支氣管:松弛支氣管平滑肌中樞神經(jīng)系統(tǒng)baCHCHNHOHCH3CH3Ephedrine2020/11/327【臨床應用】1）防治硬膜內(nèi)外麻醉和腰麻引起的低血壓；2）各種原因引起的充血性鼻塞；3）預防支氣管哮喘，目前已少用?！静涣挤磻?）主要為中樞興奮2）短期反復應用引起快速耐受3）高血壓病、動脈硬化癥、甲狀腺機能亢進及冠心病病人均應慎用或禁用。4)快速耐受性：藥物促進去甲腎上腺能神經(jīng)末梢放NA，使遞質(zhì)貯存減少，耗竭的結(jié)果。麻黃堿Ephedrine2020/11/328去甲腎上腺素Norepinephrine【藥理作用】激動a，b1腎上腺素受體1）血管引起強大的血管收縮作用其中皮膚粘膜血管收縮最為顯著，其次為腎、腸系膜、腦和肝臟血管，甚至對肌肉血管也有收縮作用，結(jié)果使外周阻力明顯增高，臟器血流減少；唯有冠狀血管擴張這是由于NA興奮心臟，產(chǎn)生大量心肌代謝物，如腺苷等引起冠脈擴張所致。另外，亦與血壓升高，提高冠脈灌注壓有關；2）心臟激動β1-R，同時反射性地引起心率變慢，所以每分鐘心輸出量無改變或略下降baCHCH2NH2OHHOHONorepinephrine,Noradrenaline2020/11/3293）血壓小劑量：收縮血管作用不明顯，興奮心臟→收縮壓明顯增高，舒張壓略升，脈壓差↑大劑量：所有血管全部收縮，外周阻力明顯增高，收縮壓和舒張壓均增高，脈壓變小，組織灌流量減少。去甲腎上腺素Norepinephrine【臨床應用】藥物中毒性低血壓神經(jīng)性休克早期局部應用：上消化道出血局部血管劇烈收縮引起缺血壞死重要臟器灌流減少如腎臟灌流減少所致腎功衰竭

【不良反應】2020/11/330間羥胺Metaraminol去氧腎上腺素Phenylephrine甲氧明MethoxaminebaCHCHNH2OHOHCH3MetaraminolPhenylephrineCHCH2NHOHHOCH3abbaCHCHNH2OHCH3OCH3H3COMethoxamine2020/11/331異丙腎上腺素Isoprenaline【藥理作用】激動b1、b2受體1）心臟

心肌收縮力增強，心輸出量增加，心率加快，傳導加速和心肌耗氧量明顯增加；2）血管

舒張存在b2受體的血管平滑肌，如骨骼肌血管，外周阻力↓3）血壓

使收縮壓升高，舒張壓下降，脈壓明顯增大。大劑量異丙腎上腺素靜脈注射時，可引起血壓明顯降低

。4）支氣管平滑肌舒張

平滑肌松弛，當支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時，解痙作用更為明顯；5）代謝

血糖↑，血中游離脂肪酸↑，BMR↑2020/11/332【臨床應用】心臟驟停房室傳導阻滯支氣管哮喘急性發(fā)作感染性休克【不良反應】心悸、心律失常誘發(fā)或加重心絞痛冠心病、糖尿病、甲亢患者禁用異丙腎上腺素IsoprenalineCHCH2NHOHHOHOCH（CH3）2abIsoprenaline2020/11/333多巴酚丁胺Dobutamine【藥理作用】主要激動b1受體興奮心臟：正性肌力作用較明顯，劑量加大心率加快【臨床應用】主要用于心梗并發(fā)心衰【不良反應】心悸。禁用于梗阻型肥厚性心肌病患者CH2CH2NHHOHOCH(CH2)CH3OHabDobutamine2020/11/334沙丁胺醇Salbutamol【藥理作用】主要激動b2受體舒張支氣管、血管平滑肌【臨床應用】主要用于支氣管哮喘的治療【不良反應】量大亦可引起心律失常CHCH2NHHOH2CHOOHC(CH3)abSalbutamol2020/11/335鹽酸克倫特羅

Clenbuterol【藥理作用】主要激動β2受體松弛支氣管平滑肌作用強而持久，但對心血管系統(tǒng)影響較少【臨床應用】防治支氣管哮喘以及哮喘性慢性支氣管炎、肺氣腫等呼吸系統(tǒng)疾病所致的支氣管痙攣?！咀⒁馐马棥啃穆墒С?、高血壓病和甲狀腺機能亢進患者慎用。2020/11/336抗腎上腺素藥

指與腎上腺素受體有較強親和力，能妨礙NA或擬腎上腺素藥與受體結(jié)合，從而拮抗NA或擬腎上腺素藥作用的藥物。腎上腺素受體阻斷藥可分為α受體阻斷藥

β受體阻斷藥2020/11/337(一).受體阻斷藥1.非選擇性（1、2）短效：酚妥拉明、妥拉唑林；長效：酚芐明2.選擇性1阻斷藥──哌唑嗪prazosin（治療高血壓、頑固性心衰）；2阻斷藥──育亨賓yohimbine（藥理研究）2020/11/338酚妥拉明（Phentolamine，立其?。│潦荏w阻斷藥

【體內(nèi)過程】

口服吸收差，生物利用度低。常作肌內(nèi)或靜脈注射，代謝和排泄快，口服30min后血濃達峰，作用維持3～6h；靜注后2～5分鐘起效，作用僅維持1.5小時。大部分藥物以無活性的代謝產(chǎn)物形式從尿中排出。代表藥物2020/11/339【特點】

1.對α1、α2-R選擇性不高；2.與α-R結(jié)合較疏松，可逆性結(jié)合；3.治療量時，阻斷受體作用不完全；酚妥拉明（Phentolamine，立其?。?020/11/340【藥理作用】1.血管與血壓：擴張血管，降低血壓。

機制：①阻斷-R作用；②直接擴張血管作用。可翻轉(zhuǎn)AD升壓作用。2.興奮心臟機制：①血壓下降反射性引起心率↑；②阻斷突觸前膜2-R，從而促進NA釋放。3.其他：擬膽堿作用，提高胃腸平滑肌張力。擬組胺作用，胃酸分泌增加。選擇性阻斷-R，與α1受體和α2受體的親和力相似，作用較弱。酚妥拉明（Phentolamine，立其?。?020/11/341【臨床應用】1．外周血管痙攣性疾?。喝缰藙用}痙攣性疾?。ɡ字Z?。┘把ㄩ]塞性脈管炎。2．對抗NA引起局部組織缺血壞死3．抗休克：適用于感染性、心源性和神經(jīng)性休克4．緩解嗜鉻細胞瘤分泌大量腎上腺素所引起的高血壓及高血壓危象。也用于腎上腺素嗜鉻細胞瘤的診斷及腎上腺素等擬交感胺藥物過量所致的高血壓。5.治療心衰【不良反應】

體位性低血壓、心動過速、惡心、嘔吐、腹痛、乏力，可加劇消化性潰瘍。冠心病、胃與十二指腸潰瘍患者慎用。

酚妥拉明（Phentolamine，立其?。?020/11/3421.均為短效、競爭性（氫鍵、離子鍵結(jié)合）α腎上腺素受體阻斷劑－阻斷α1、α２受體。2.Tolazoline作用類似Phentolamine，口服吸收較后者好，但作用稍弱，而擬膽堿作用和組胺作用較強。3.Tolazoline

主要用于外周血管痙攣性疾病，或局部浸潤注射以防止去甲腎上腺素滴注外漏引起的局部組織壞死。4.Tolazoline不良反應多，應用少。酚妥拉明（Phentolamine）與妥拉唑林(Tolazoline)比較2020/11/343酚芐明（苯氧芐胺，phenoxybenzamine）【體內(nèi)過程】

口服吸收量少，局部刺激大，不能肌肉或皮下注射，只能靜脈注射。藥物脂溶性大。經(jīng)肝臟代謝，隨尿液和膽汁排出。用藥一次，作用可維持3～4日。2020/11/344【藥理作用】

起效緩慢，但作用強大而持久。

阻斷α1受體，血壓顯著下降。

由于血壓顯著下降而反射性引起心率加快；阻斷α2受體，促進NA釋放，并且抑制NA重攝取的作用，使心率加快更為明顯。

較大劑量酚芐明還有抗組胺、抗5-HT的作用。酚芐明（苯氧芐胺，phenoxybenzamine）2020/11/345【臨床作用】

外周血管痙攣性疾病，作用強而持久。

腎上腺素適鉻細胞瘤術(shù)前準備或不能施行手術(shù)的患者，以控制過量兒茶酚胺釋放引起的嚴重高血壓。

良性前列腺肥大尿道阻塞。

治療休克，但起效緩慢，不如酚妥拉明?！静涣挤磻?/p>

常見直立性低血壓、心悸、鼻塞和中樞抑制等。大劑量口服尤其空腹時引起惡心、嘔吐。應緩慢靜注，嚴密監(jiān)測血壓等，治療休克時注意充分補液。酚芐明（苯氧芐胺，phenoxybenzamine）2020/11/346哌唑嗪(prazosin)選擇性阻斷α1受體，使外周血管擴張而產(chǎn)生降壓作用。主要用于高血壓的治療。不良反應主要為“首劑現(xiàn)象”，即首次用藥后出現(xiàn)嚴重的體位性低血壓、暈厥和心悸等。特拉唑嗪（Terazosin）新型降壓藥，因半衰期長，每天一次給藥可以降壓，心悸反應輕，因為并不阻斷2

受體，不會引起NA釋放增加，所以對心臟影響小。2020/11/347（二）β受體阻斷藥阿替洛爾無艾司洛爾有β1、β2-R阻斷藥β-R阻斷藥普萘洛爾無吲哚洛爾有β1-R阻斷藥α、β-R阻斷藥（拉貝洛爾）【分類】根據(jù)藥物對β–R選擇性和有無內(nèi)在活性分為：β受體阻斷藥可競爭性地與β受體結(jié)合，產(chǎn)生對心臟興奮的抑制作用，表現(xiàn)為心率減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降。臨床上廣泛用于對心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等疾病的治療，也用于治療偏頭痛、青光眼。2020/11/348⒈β-R阻斷作用對支氣管、血管、血糖影響??；主要影響心臟。（1）心血管系統(tǒng)

1）抑制心臟（阻斷β1–R），心力↓，心率↓，傳導↓，心輸出量↓，心肌耗氧量↓。

2）收縮血管：①心臟抑制反射性使交感神經(jīng)興奮；②阻斷β2–R，收縮骨骼肌血管。

(2)收縮支氣管平滑?。ㄗ钄唳?–R），可誘發(fā)或加重哮喘。

(3)抑制代謝：掩蓋低血糖癥狀。

(4)抑制腎素的分泌【藥理作用】

β受體阻斷藥2020/11/349

2.內(nèi)在擬交感活性（ISA）有些藥物除了有β–R阻斷作用，還有較弱地興奮β–R作用，這一特性稱為內(nèi)在擬交感活性（ISA）。該作用較弱，一般被其β–R阻斷作用所掩蓋。內(nèi)在擬交感活性較強的藥物在臨床應用時，其抑制心肌收縮力、減慢心率和收縮支氣管作用較不具內(nèi)在擬交感活性的藥物弱。普萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性；吲哚洛爾內(nèi)在擬交感活性最強。

3.膜穩(wěn)定作用

穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜產(chǎn)生局麻樣作用，穩(wěn)定心肌細胞膜產(chǎn)生奎尼丁樣作用。β受體阻斷藥2020/11/3501.抗心絞痛（如：普萘洛爾、美托洛爾）抑制心肌做功—降低耗氧、延長舒張期—增加供氧

，降低心梗發(fā)生和發(fā)生后猝死率。

2.抗心律失常

（快速性心律失常）常用propranolol，降低自律性、心