馮奉儀復發(fā)或轉移性乳腺癌的治療策略

乳腺癌的發(fā)病情況

婦女最常見的惡性腫瘤，全球每年新診斷乳腺癌120

萬，死亡約50萬。北美、北歐為高發(fā)區(qū)，女性癌癥死亡的第二位，為亞洲地區(qū)的4倍。我國女性乳腺癌發(fā)病率明顯增高，尤其是北京、上海、天津等大城市。上海90年代發(fā)病率為38/10萬，為女性惡性腫瘤的第1位。本文檔共47頁；當前第1頁；編輯于星期二\10點24分復發(fā)或轉移性乳腺癌的現(xiàn)狀大部分轉移性乳腺癌是早期乳腺癌治療后復發(fā)的病例<10%初診時即為轉移性乳腺癌常見的轉移部位是骨、肝、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)50-75%患者僅有單一臟器受累全乳切除術后局部復發(fā)通常發(fā)生于胸壁及表面的皮膚這些患者中25%-30%出現(xiàn)遠處轉移本文檔共47頁；當前第2頁；編輯于星期二\10點24分復發(fā)或轉移性乳腺癌的治療目標控制腫瘤相關癥狀提高生活質量，改善無進展生存期延長總生存本文檔共47頁；當前第3頁；編輯于星期二\10點24分

晚期轉移性乳腺癌的治療選擇

細胞毒藥物蒽環(huán)類紫杉類卡培他濱長春瑞濱吉西他濱

激素類藥物三苯氧胺芳香化酶抑制劑FulvestrantLHRH拮抗劑靶向治療

EGFR抑制:Trastuzumab,Pertuzumab?T-DM1?

信號傳導抑制劑:Lapatinib

Gefetinib?Erlotinib?

血管生成抑制劑:Bevacizumab雙磷酸鹽類支持與姑息治療本文檔共47頁；當前第4頁；編輯于星期二\10點24分復發(fā)或轉移性乳腺癌治療指南(NCCN2011-2)內(nèi)分泌治療化療靶向治療靶向治療本文檔共47頁；當前第5頁；編輯于星期二\10點24分復發(fā)或轉移性乳腺癌治療策略復發(fā)或轉移性乳腺癌ER和或PR陽性內(nèi)分泌治療ER和或PR陰性化療內(nèi)分泌治療失敗HER2陽性化療+曲妥珠單抗HER2陰性化療化療+拉帕替尼本文檔共47頁；當前第6頁；編輯于星期二\10點24分復發(fā)或轉移性乳腺癌治療細胞毒藥物化療內(nèi)分泌治療生物靶向治療局部治療姑息治療本文檔共47頁；當前第7頁；編輯于星期二\10點24分復發(fā)或轉移性乳腺癌化療適應癥DFS較短存在廣泛轉移,特別是內(nèi)臟轉移（肝,肺）疾病迅速進展內(nèi)分泌治療無效本文檔共47頁；當前第8頁；編輯于星期二\10點24分復發(fā)或轉移性乳腺癌化療

RR（CR)1960’s非蒽環(huán)類藥單藥化療20～40％（0）1970’s非蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50%（10％）70’末蒽環(huán)類藥單藥化療30～50％(10％）1980’s含蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50～70％（10～15％）1990’s紫杉類及其聯(lián)合方案，60％～80％（15％）化療＋靶向治療

本文檔共47頁；當前第9頁；編輯于星期二\10點24分

復發(fā)或轉移性乳腺癌首選化療藥物蒽環(huán)類多柔比星表柔比星脂質體多柔比星紫杉類紫杉醇多西他賽白蛋白結合的紫杉醇健擇?卡培他濱長春瑞濱本文檔共47頁；當前第10頁；編輯于星期二\10點24分

復發(fā)或轉移性乳腺癌首選化療方案CMF(CTX+MTX+5FU)CAF/FAC(CTX+ADM+5FU)CEF/FEC(CTX/EPI+5FU)AC(ADM+CTX)EC(EPI+CTX)AT(ADM+DTX，ADM+PTX)GT(GEM+PTX)XT(Xel+DTX)本文檔共47頁；當前第11頁；編輯于星期二\10點24分AvsTvsATTTFOS本文檔共47頁；當前第12頁；編輯于星期二\10點24分復發(fā)或轉移性乳腺癌的化療

蒽環(huán)類和紫杉類目前最有效的乳腺癌化療方案之一適用于未用過蒽環(huán)類和紫杉類的復發(fā)轉移患者，如CMF輔助治療失敗乳腺癌患者復發(fā)轉移患者中應用機會不多蒽環(huán)類成為輔助治療基本藥物后，復發(fā)或轉移性乳腺癌的一線治療？本文檔共47頁；當前第13頁；編輯于星期二\10點24分XDvsD:SurvivalO’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol,2002;20:2812-2823.TTP

OSXT(n=255) 42%

T

(n=256) 30%ORRp=0.006本文檔共47頁；當前第14頁；編輯于星期二\10點24分0612182430364248 1.00.80.60.40.20.0OverallSurvivalTime(months)G,GEM;T,PTX;lbainetal.JClinOncol2008;26(24):X-X.與紫杉醇相比，健擇?聯(lián)合紫杉醇可顯著延長OS18219518.6(16.6,20.7)15.8(14.4,17.4)TGTN

Events

Median(95%CI)266263HR=0.82(95%CI:0.67,1.00)Logrankp=0.0489Probability本文檔共47頁；當前第15頁；編輯于星期二\10點24分HR=0.70(95%CI:0.59,0.85)Logrankp=0.0002Events227237Median(95%CI)6.1(5.3,6.7)4.0(3.5,4.4)06121824303642 481.00.80.60.40.20.0MonthsTGTProbabilityAlbainetal.JClinOncol2008;26(24):X-X.與紫杉醇相比，健擇?聯(lián)合紫杉醇可顯著延長TTP

本文檔共47頁；當前第16頁；編輯于星期二\10點24分與紫杉醇相比，健擇?聯(lián)合紫杉醇可顯著提高ORRGTArm

(N=266)TArm

(N=263)CR(%)7.94.6PR(%)33.521.7Totalresponses(%)41.426.295%CI

(35.4,47.3)(20.9,31.6)p-value0.0002Albainetal.JClinOncol2008;26(24):X-X..本文檔共47頁；當前第17頁；編輯于星期二\10點24分健擇?聯(lián)合多西紫杉醇vs.卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇:

PFS相近ProgressionFreeSurvival(months)

N

Events

Median(95%CI)53 151 8.05(6.60,8.71)152 142 7.98(6.93,8.77)Logrankp=0.121HR=1.20(95%CI:0.96,1.50)GD

CD0 10203040 50Probability1.00.80.60.40.20.0D,DTX;G,GEM;C,CapeChanSetal.Presentedat:SanAntonioBreastCancerConference,December13-16,2007;SanAntonio,Texas.本文檔共47頁；當前第18頁；編輯于星期二\10點24分19*InvestigatorassessedGDArm

(N=153)CDArm(N=152)p-valueORR*,%32320.931CR,%53PR,%2729MedDR,mos7.759.070.047MedTTF,mos4.244.070.059MedOS,mos19.2921.450.983健擇?聯(lián)合多西紫杉醇vs.卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇:

ORR,TTF,OSChanSetal.Presentedat:SanAntonioBreastCancerConference,December13-16,2007;SanAntonio,Texas.本文檔共47頁；當前第19頁；編輯于星期二\10點24分健擇?聯(lián)合多西紫杉醇→卡培他濱vs.

卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇→健擇?GD→C較CD→G方案二線治療階段及總的TTP更長注：健擇?在中國批準的適應癥為聯(lián)合紫杉醇治療復發(fā)或轉移性乳腺癌本文檔共47頁；當前第20頁；編輯于星期二\10點24分Martyetal.2005紫杉醇+健擇紫杉醇

+赫賽汀多西紫杉醇+健擇

紫杉類各種治療方案治療轉移性乳腺癌的RR多西紫杉醇+赫賽汀單藥多西紫杉醇多西紫杉醇＋希羅達Slamonetal.2001Melemedetal.2007E21002007紫杉醇

+貝伐Jonesetal.2005Melemedetal.2007E21002007Slamonetal.2001Jonesetal.2005Martyetal.2005O’Shaughnessyetal.2002O’Shaughnessyetal.2002Chanetal.2005Chanetal.2005*********僅包括有可測量病灶的患者SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783–92;O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23;JonesSE,etal.JClinOncol2005;23:5542–51;MartyM,

etal.JClinOncol2005;23:4265–74;ChanS,etal.JClinOncol2005;23

(June1suppl.):24s(Abstract581);MelemedAS,etal.PresentedatASCOBreastCancer2007;AvastinSummaryofProductCharacteristics客觀緩解率(%)單藥紫杉醇 0 10 20 30 40 50 60 70本文檔共47頁；當前第21頁；編輯于星期二\10點24分

各種方案治療轉移性乳腺癌的PFSDocetaxel

Chan1999Doxorubicin

Chan1999Paclitaxel

Seidman2004Vinorelbine

Muhoz2006Doxorubicin+paclitaxel

Jassem2001Capecitabine+docetaxel

O’Shaughnessy2002Gemcitabine+paclitaxel

Albain2004Fluorouracil+epirubicin

Zielinski2005Gemcitabine+vinorelbine

Mu?oz2006Epirubicin+taxane

Pacilio2006Avastin+paclitaxel

E21002005Paclitaxel

E210020050 2 4 6 8 10 12 14MonthsMonotherapyCombination

chemotherapychemotherapy

+targetedtherapyMedianPFS/TTP9monthsEMEAAvastinEuropeanPublicAssessmentReport,2007本文檔共47頁；當前第22頁；編輯于星期二\10點24分Patientswithheavilypretreatedlocallyrecurrentormetastaticbreastcancer(N=762)EribulinMesylate1.4mg/m22-5minIVonDays1,8

q3w(n=508)TreatmentofPhysician’sChoice(TPC)Anymonotherapyapprovedforcancertreatment(chemotherapeutic,hormonal,orbiological),*orsupportivecareonly?(n=254)Randomized2:1;stratifiedby

geographicregion,previouscapecitabinetreatment,HER2/neustatusTwelvesC,etal.ASCO2010.AbstractCRA1004.EMBRACE:Randomized,Open-LabelPhaseIIITrial(PrimaryEndpointOS)

*FDAapprovedforthetreatmentofcancer.?Palliativetreatmentorradiotherapyaccordingtolocalpractice.96%ofpatientsinTPCarmreceivedchemotherapy本文檔共47頁；當前第23頁；編輯于星期二\10點24分TwelvesC,etal.ASCO2010.AbstractCRA1004.EMBRACE:OverallandProgression-FreeSurvival(ITT)OutcomeEribulin(n=508)Physician’sChoice(n=254)MedianOS(independentreview),mos13.1210.65HR(95%CI)0.81(0.66-0.99)

Pvalue.0411-yrsurvival,%53.943.7MedianPFS(independentreview),mos3.72.2HR(95%CI)0.87(0.71-1.05)Pvalue.14MedianPFS(investigatorreview),mos3.62.2HR(95%CI)0.76(0.64-0.90)Pvalue.002本文檔共47頁；當前第24頁；編輯于星期二\10點24分晚期轉移性乳腺癌選用一線化療方案輔助治療僅用內(nèi)分泌治療而未用化療的患者可以選擇CMF,CAF,AC方案。輔助治療未用過蒽環(huán)類和/或紫杉類化療的患者或雖用過但臨床判定未耐藥或治療失敗者,首選AT方案。蒽環(huán)類輔助治療失敗者，首選健擇?聯(lián)合紫杉醇方案和卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案。紫杉類輔助治療失敗的患者，目前尚無標準治療方案，可以考慮的藥物有Cape、NVB、健擇?和鉑類，采取單藥或聯(lián)合化療。單藥序貫化療？聯(lián)合化療？本文檔共47頁；當前第25頁；編輯于星期二\10點24分單藥序貫化療或聯(lián)合化療聯(lián)合化療客觀緩解率較高，至疾病進展時間較長，但是毒性較大，目前沒有強有力的證據(jù)證實生存獲益。一般狀況好，疾病進展較快或有內(nèi)臟轉移的患者，可能從更強的聯(lián)合化療中受益。一般狀況較差，無癥狀的轉移的患者，可能更從單藥序貫治療中獲益。本文檔共47頁；當前第26頁；編輯于星期二\10點24分晚期轉移性乳腺癌治療細胞毒藥物化療內(nèi)分泌治療生物靶向治療局部治療姑息治療本文檔共47頁；當前第27頁；編輯于星期二\10點24分內(nèi)分泌治療本文檔共47頁；當前第28頁；編輯于星期二\10點24分內(nèi)分泌治療藥物部分抗雌激素藥物-選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬芳香化酶抑制劑非甾體類：阿那曲唑，來曲唑甾體類：依西美坦雌激素受體抑制劑氟維司群LHRH類似物戈舍瑞林孕激素甲地孕酮哈里森腫瘤學手冊.人民軍醫(yī)出版社2010年9月第一版.本文檔共47頁；當前第29頁；編輯于星期二\10點24分Anti-AromataseAgentsvsTamoxifenin1stLine

TherapyofAdvancedBreastCancer:SummaryExemestane

25mg

vsTAMAnastrozole

1mgvsTAMLetrozole2.5mgvsTAMNo.ofpatientsCR+PR,%

61vs5944vs14325vs32621.1vs17453vs45430vs20*Clin.Benefit,% 55vs39* 59.1vs45.6* 49vs38*MedianTTP,mo

8.9vs5.2

8.5vs7.0

9.4vs6.0*

OS:notsignificant,*P<0.05ReportedatSABCS2001本文檔共47頁；當前第30頁；編輯于星期二\10點24分IndirectComparison:AIsvsTamoxifenasFirst-lineTreatmentofABCRefNORR%P1TAMvsLET90721vs320.0022TAMvsANA102127vs29NS3TAMvsEXE38229vs44NI1.Mouridsenetal.JClinOncology2003;21:2101–92.Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–583.Paridaensetal.ProcASCO2004;23:6(Abstract575)31本文檔共47頁；當前第31頁；編輯于星期二\10點24分戈舍瑞林3.6mg用于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期

晚期乳腺癌：Ⅲ

期臨床試驗參考文獻客觀緩解率(%)中位生存期

TaylorCW,etal

戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術JClinOncol (n=29*) (n=30*) (n=69) (n=67)

1998;16:994–9. 31 27 37月 33月

BoccardoF,etal

戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術

AnnOncol

或卵巢照射 或卵巢照射

1994;5:337–42. (n=22*) (n=15*) (n=24) (n=18) 27(+19) 47(+25) 36月 38月JonatW,etal

戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg+

EurJCancerPartA +三苯氧胺 三苯氧胺

1995;31A:137–42.

(n=159) (n=159) (n=159) (n=159)

31 38 29月 32月*

可評價病例本文檔共47頁；當前第32頁；編輯于星期二\10點24分復發(fā)或轉移性乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物選擇不重復使用輔助治療或一線治療用過的藥物既往未用過抗雌激素治療者，仍可使用TAMTAM輔助治療失敗者，首選AI(絕經(jīng)前者卵巢去勢±AI)AI失敗者可選孕激素（如甲地孕酮）或氟維司群本文檔共47頁；當前第33頁；編輯于星期二\10點24分晚期轉移性乳腺癌治療細胞毒藥物化療內(nèi)分泌治療生物靶向治療局部治療姑息治療本文檔共47頁；當前第34頁；編輯于星期二\10點24分

StudyRegimenNo.RRMTTPMST(%)P(M)P(M)PSlamonACorP+Tvs.46950vs.<0.00017.4vs.<0.000125.1vs.0.046(first-line)ACorPalone324.020.3MartyD+Tvs.18661vs.0.00211.7vs.0.000131.2vs.0.033(first-line)Dalone346.122.7CobleighT222159.1(MRT)13(pretreated)VagelT11426;FISH+353.824.4(first-line)

ASCO2006June2-6

HER2陽性轉移性乳腺癌的治療本文檔共47頁；當前第35頁；編輯于星期二\10點24分Trastuzumab一線治療HER2陽性乳腺癌Carbo,carboplatinMonthsH+PP

onlyH+DD

onlyHP

CarboP

CarboH0648g

(IHC3+population)M77001USOncology

(IHC3+population)Martyetal2005;Robertetal2006;Smithetal2001本文檔共47頁；當前第36頁；編輯于星期二\10點24分Trastuzumab治療HER2陽性轉移性乳腺癌方案Trastuzumab

聯(lián)合紫杉醇（每周）Trastuzumab一線單藥聯(lián)合長春瑞賓ORR:75%ORR:35%ORR:83%聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇ORR:73%ORR:53-62%Seidmanetal95PtnsG.Fountzilasetal.34PtnsTsavdaridisetal.28PtnsBurrisetal.16PtnsEstevaetal.30PtnsFranciscoJ.etal.30PtnsBursteinetal.40PtnsJahanzebetal.29PtnsBangemannetal.13PtnsCharlesLetal.114Ptns本文檔共47頁；當前第37頁；編輯于星期二\10點24分

Brufskyetal2005Trastuzumab

:equallyeffectiveinhormonereceptor-negativeand-positivediseaseHerceptin/chemotherapyChemotherapy1st-line

Herceptin2nd-/3rd-line

HerceptinSlamonetalVogeletalCobleighetalOverallresponserate(%)HormonereceptorpositiveHormonereceptornegative本文檔共47頁；當前第38頁；編輯于星期二\10點24分EvidenceofbenefitfromTrastuzumabinmultiplelinesBartschetal2006Overallresponserate(%)HER2-positivediseaseisnotrefractory

tomultiplelinesofHerceptin本文檔共47頁；當前第39頁；編輯于星期二\10點24分Trastuzumab+anastrozole

(TAnDEM試驗)：PFS

103483117141311941100A+H10436229542100000AProbability1.00.80.60.40.2051015202530354045505560Months95%CI3.7,7.02.0,4.6pvalue0.0016MedianPFS4.8months2.4monthsEvents87990.0No.atriskPFS,timefromrandomisationtodateofprogressivediseaseordeath

An,anastrozole;CI,confidenceinterval;HR,hazardratioKaufmanetal2006本文檔共47頁；當前第40頁；編輯于星期二\10點24分Trastuzumab+anastrozole

(TAnDEM試驗)：ORRPatients

(%)A+H(n=74)A(n=73)p=0.018PR,partialresponse;SD,stabledisease(>6months);PD,progressivedisease0102030405060PRSDPD6.8%20.3%38.4%37.8%40.5%49.3%Kaufmanetal2006本文檔共47頁；當前第41頁；編輯于星期二\10點24分

Trastuzumab+ChemotherapyCurrenttherapeuticcascadeinHER2+MBCHER2+/ER+MBCGoodperformancestatusVisceraldiseaseRapidlyprogressingPoorperformancestatusNonvisceraldiseaseSlowprogression

Trastuzumabmonotherapy

Trastuzumab+AromataseInhibitorPriorA.I.?YESNO本文檔共47頁；當前第42頁；編輯于星期二\10點24分Lapatinib+卡培他濱治療難治轉移性乳腺癌

(EGF100151研究)Lap+卡培他濱N=160卡培他濱N=161病人數(shù)160161進展或死亡60(38%)78(48%)中位PFS(月)8.44.4HazardRatio(95%CI)0.49(0.34-0.71)P值(log-rank,1-side)<0.001蒽環(huán)、紫彬、

Trastuzumab治療失敗患者ORR(95%CI)28.8%(21.9-36.4)16.1%(10.8-22.8)p值(Fisher,sexact,2-sided)0.017本文檔共47頁；當前第43頁；編輯于星期二\10點24分貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉移性乳腺癌的三個隨機臨床試驗的薈萃分析AVADO多西紫杉醇E2100紫杉醇RIBBON-1,2卡培他濱，紫杉類或蒽環(huán)類隨機入組僅化療化療+貝伐單抗直至進展選擇性二線治療：化療+貝伐單抗（AVADO和RIBBON-1）初治的轉移性乳腺癌JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005本文檔共47頁；當前第44頁；編輯于星期二\10點24分O’ShaughnessyJ,etal.ASCO2010.Abstract1005.貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉移性乳腺癌的三個隨機臨床試驗的薈萃分析OutcomeChemoth