第十章藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)

第十章藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第一頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）

研究藥物代謝及其反應(yīng)過程中遺傳變異與遺傳因素的影響，尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。

第二頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五PharmacogeneticsandPharmacogenomics

Pharmacogenetics

Pharmacogenomics

Pharmacogenetics:

thestudyofthegeneticbasisforvariationindrugresponsePharmacogenomics:theuseofgenomicinformationandtechnologyindrugdiscoveryanddevelopment第三頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物代謝與遺傳相關(guān)的證據(jù)

1.1913年Hanzlik報(bào)道對(duì)水楊酸的不良反應(yīng)的個(gè)體差異：300例中，2/3在總量達(dá)65～130克時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)；少數(shù)敏感者在3.25克時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)；個(gè)別耐受者則要在130克時(shí)才出現(xiàn)不良反應(yīng)。個(gè)體間劑量相差幾乎達(dá)到幾十倍。

2.異煙肼的代謝失活：歐美人群中約50％為慢失活，而東方人群則低于20％。

3.1959年，德國(guó)遺傳學(xué)家Vogel提出“藥物遺傳學(xué)”一詞。第四頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物代謝機(jī)體攝入藥物后，經(jīng)過吸收、分布、藥物與靶細(xì)胞作用、生物轉(zhuǎn)化或分解及排出等一系列過程。每一步都受到特定的酶、受體或蛋白質(zhì)的作用和影響?，F(xiàn)在認(rèn)為，對(duì)一個(gè)藥物的總的藥理作用來說都是由多基因控制的。在藥物代謝過程中一系列蛋白和酶的基因都會(huì)對(duì)藥物作用產(chǎn)生影響。第五頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五遺傳因素影響藥物代謝過程的幾個(gè)途徑：1.藥物的攝入與吸收

藥物攝入主要有口服和注射兩種形式，一些藥物的吸收需借助膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)。若膜蛋白異常就會(huì)影響藥物吸收。

例：惡性貧血患者與VitB12的吸收2.藥物的分布許多藥物在血液中與特殊的血漿蛋白結(jié)合，輸送至身體各處。血漿蛋白的異常會(huì)影響藥物在體內(nèi)的分布。

例：遺傳性甲狀腺球蛋白缺乏癥第六頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.藥物與靶細(xì)胞相互作用：藥物主要通過與靶細(xì)胞上受體結(jié)合而相互作用，從而使藥物產(chǎn)生某種效應(yīng)。受體異常就會(huì)使藥物不能產(chǎn)生正常的反應(yīng)。

例：睪丸女性化綜合癥、高胰島素拮抗性糖尿病4.藥物的轉(zhuǎn)化和分解：大部分藥物在肝臟經(jīng)生物轉(zhuǎn)化和分解而失去活性。這些過程一般都是酶促反應(yīng)，因此酶活性對(duì)藥物作用至關(guān)重要。酶活性降低，藥物或中間代謝產(chǎn)物貯積，損害正常生物功能；酶活性異常升高，降解速度過快，也可造成毒性物質(zhì)的堆積。例：異煙肼的乙酰化作用第七頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物代謝的遺傳變異

1.無過氧化氫酶血癥（AR）臨床表現(xiàn)：使用H2O2后創(chuàng)面呈棕黑色半數(shù)患者患齒槽潰瘍、齒齦萎縮和牙齒脫落基因定位：11p13第八頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.琥珀酰膽堿敏感（常隱）常用肌松藥（scoline）一般使呼吸停止1～3分鐘滅活靠假膽堿酯酶，可卡因也是它的底物臨床表現(xiàn)：使用正常劑量琥珀酶膽堿后導(dǎo)致呼吸暫停達(dá)1h以上基因定位：3q26第九頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.惡性高熱（AD不完全顯性）麻醉并發(fā)癥，吸入全麻藥或使用肌松藥后出現(xiàn)體溫明顯升高、肌強(qiáng)直、心動(dòng)過速、呼吸困難、代謝性酸中毒、高鉀血癥等癥狀。一些患者CPK活性增高，具有遺傳異質(zhì)性第十頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五4.異煙肼慢滅活（常隱）臨床表現(xiàn)：快滅活者（RR）：半衰期45～110分鐘，乙?；悷熾略诟闻K中可分解為異煙酸和乙酰肼，后者可造成肝損害藥物性肝炎86%由此型引起。慢滅活者（rr）：半衰期2～4.5小時(shí)

1）異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，導(dǎo)致VitB6缺乏（80%），繼而引起神經(jīng)損害，服用時(shí)合用VitB6消除；

2）異煙肼能抑制苯妥英鈉羥化酶活性。第十一頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五5.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥

G6PD基因定位于Xq28，G6PD缺乏癥呈X連鎖不完全顯性遺傳，男性半合子呈顯著缺乏，女性雜合子酶活性變異范圍大。其基因的主要突變形式是點(diǎn)突變，由此而產(chǎn)生的生化變異型已報(bào)告400種以上，中國(guó)人中有30多種。

第十二頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五第十三頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五臨床表現(xiàn)：

1）酶活性嚴(yán)重缺乏伴有非代償性慢性溶血。特點(diǎn)為無誘因作用下可呈反復(fù)發(fā)作的慢性溶血。

2）酶活性嚴(yán)重或中度缺乏。僅服用伯氨喹啉（抗瘧藥）等藥物或食用蠶豆后發(fā)生溶血，蠶豆?。╢avism）。

3）酶活性輕度異常。一般不溶血。第十四頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五第十五頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)代謝也可能受到特定基因型的制約，例如：“不耐受乳糖”：成年型乳糖酶缺乏活性“中國(guó)餐館綜合征”：谷氨酸鈉過敏“酒精中毒”：乙醇脫氫酶活性及同工酶組成第十六頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五幾點(diǎn)啟示：

１.藥物遺傳學(xué)研究可以使我們更加準(zhǔn)確地選

擇藥物、決定劑量、并避免嚴(yán)重副反應(yīng)。

２.應(yīng)該把藥物治療看作是對(duì)獨(dú)特個(gè)體，而不

僅僅根據(jù)多少公斤體重。

３.藥物遺傳學(xué)的差異也可能成為一種理想的

篩選高風(fēng)險(xiǎn)家族和在受某些化學(xué)物質(zhì)影響

之前對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的人群進(jìn)行篩選的方法。第十七頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物代謝機(jī)體攝入藥物后，經(jīng)過吸收、分布、藥物與靶細(xì)胞作用、生物轉(zhuǎn)化或分解及排出等一系列過程。每一步都受到特定的酶、受體或蛋白質(zhì)的作用和影響?，F(xiàn)在認(rèn)為，對(duì)一個(gè)藥物的總的藥理作用來說都是由多基因控制的。在藥物代謝過程中一系列蛋白和酶的基因都會(huì)對(duì)藥物作用產(chǎn)生影響。第十八頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五第十九頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五細(xì)胞色素氧化酶p450(CYP)是存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)的氧化酶。主要對(duì)藥物及其他代謝物進(jìn)行氧化修飾。細(xì)胞色素氧化酶p450種類很多，有的底物可被幾種細(xì)胞色素氧化酶p450催化，而有的細(xì)胞色素氧化酶p450可催化幾種不同的底物。細(xì)胞色素氧化酶p450的基因命名為CYP。第二十頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五CYP2D6基因人類CYP2D基因位點(diǎn)定位于22q13.1,由CYP2D8P,CYP2D7P和CYP2D6三個(gè)基因組成，盡管它們之間同源性很高，但CYP2D8P和CYP2D7P都是假基因。僅CYP2D6可產(chǎn)生蛋白質(zhì)產(chǎn)物。第二十一頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五強(qiáng)代謝者(extensivemetabolizer,EM)和弱代謝者(poormetabolizer,PM)降壓藥異喹胍(debrisoquine)。催產(chǎn)藥司巴丁(sparteine)。由細(xì)胞色素氧化酶2D6氧化代謝而失活。鑒定CYP2D6表型常用異喹胍代謝率(MR)法，即晚上口服異喹胍后收集8小時(shí)尿樣：MR=尿中異喹胍量/尿中4-羥基異喹胍量MR?12.6者為PM，?12.6者為EM。第二十二頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二十三頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)大部分個(gè)體對(duì)以上兩個(gè)藥代謝正?！獜?qiáng)代謝者(extensivemetabolizer，EM)EM為顯性遺傳——藥物代謝正常。有些個(gè)體代謝較弱——弱代謝者(poormetabolizer,PM)PM為隱性遺傳。對(duì)30余種重要藥物有代謝障礙——藥物不良反應(yīng)增加。第二十四頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五不同種族的人PM頻率種族 PM頻率(%) 白種人 3～10 中國(guó)人 0.7～1.1 日本人 0～2.3 西非人 0～8 非裔美國(guó)人 1.9 第二十五頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二十六頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物相關(guān)的蛋白質(zhì)分析技術(shù)：二維電泳結(jié)合質(zhì)譜分析：將細(xì)胞所有蛋白質(zhì)抽提出來，在聚丙烯酰胺凝膠上進(jìn)行PAGE和等電聚焦雙向電泳，然后應(yīng)用高靈敏度的質(zhì)譜儀分析蛋白質(zhì)斑點(diǎn)。目標(biāo)：比較用藥前后細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)的差異，也可了解藥物作用效果等情況，而不同個(gè)體中表達(dá)圖譜的差異也可作為用藥的依據(jù)。第二十七頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五Towardspersonalizedmedicine2002ABCEmpiricalprescribing=time+moneyFutureCPGxprescribing=increasedcertainty

&efficiency第二十八頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五

通過藥物基因組研究，我們的收益：可通過基因分型來避免極少數(shù)病人因個(gè)體差異而受到嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，甚至喪失生命。個(gè)性化用藥。在治療前用基因芯片技術(shù)分析患者的基因型，為其選擇最合適的藥物。減少藥物研發(fā)費(fèi)用。區(qū)分藥物作用有效個(gè)體和有不良反應(yīng)基因型的個(gè)體，增加研究藥物的可用性。第二十九頁(yè)，共三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五Pharmacogenetics:changingprescribingpractice?NOW-Empiricalprescribing:

drugprescribedtoallpatientsexhibitingthesamesetofsymptomsFUTURE-Personalisedprescribing:(some)drugsprescribedtopatientsexhibitin