惡性淋巴瘤臨床病理診斷新進展

惡性淋巴瘤是來源于淋巴造血組織的惡性腫瘤?？砂l(fā)生于淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織，偶見非淋巴器官內(nèi)。值得注意的是，淋巴結(jié)外的惡性淋巴瘤早期臨床癥狀缺乏特異性，病灶早期常局限，病變范圍涉及廣泛，誤診和漏診屢見不鮮。作為一種高度異質(zhì)性疾病，準確的病理診斷和分型是臨床取得有效治療的前提。根據(jù)病變形態(tài)分為:霍奇金(Hodgkin)或非霍奇金氏淋巴瘤。再根據(jù)淋巴細胞的免疫學標志將非霍奇金氏淋巴瘤分為B、T、組織細胞性淋巴瘤。每種淋巴細胞轉(zhuǎn)化的不同階段，有不同的標志物表達，稱細胞分化抗原（CD），據(jù)此進行分型、亞型、變型、分級等。世界衛(wèi)生組織（WHO）2001年惡性淋巴瘤新分類應運而生，結(jié)束了長期以來淋巴瘤分類的混亂狀態(tài)，為其診斷提供了一個科學的實用標準。

本文檔共49頁；當前第1頁；編輯于星期三\5點15分

腫瘤？淋巴瘤類型？

淋巴瘤？本文檔共49頁；當前第2頁；編輯于星期三\5點15分本文檔共49頁；當前第3頁；編輯于星期三\5點15分本文檔共49頁；當前第4頁；編輯于星期三\5點15分一、淋巴造血組織類標志物

遵循一線抗體（LCA、CK、Vim、S-100等）進行淋巴瘤初篩，二線抗體（CD20、CD79a，CD3、CD45RO，CD68等）進行淋巴瘤初步分類，三線抗體(CD30、CD15、Bcl-2、ALK等)識別特殊類型淋巴瘤的基本診斷原則。這些抗體不僅是各型淋巴瘤正確診斷和鑒別診斷的基礎，同時也是臨床靶向化療的依據(jù)。如CD20抗體與放射性核素偶聯(lián)的藥物Rituxan（美羅華）、Zevalin、Bexxar治療低度惡性B細胞性淋巴瘤有效率可達70%，現(xiàn)也可用于復發(fā)和難治的中或高度惡性B細胞性淋巴瘤；CD33與刺胞枚素偶聯(lián)物Myelotarg用于CD33陽性的髓性白血?。籆D52人源化單抗Campath用于B細胞性白血病及蕈樣霉菌病等T細胞性淋巴瘤

本文檔共49頁；當前第5頁；編輯于星期三\5點15分（1）T細胞未成熟時——CD3、CD45RO，CD2、CD5、CD7、CD1成熟——CD4+，CD8+（2）B細胞---未成熟時表達CD20、CD79a，CD9、CD10、19、21、22，CD33、52等成熟時——SIgG（3）漿細胞---CD38（4）單核巨噬細胞---CD68,CD13,CD14,CD15等，還可表達溶菌酶、a1-AT、MAC387等

本文檔共49頁；當前第6頁；編輯于星期三\5點15分陽性染色的正確定位

（1）胞膜型：CD20、CD45RO、CD3、CD5、CD79a、LCA、CD43

（2）胞質(zhì)型：CD68、Mac387、穿孔素TIA-1，顆粒酶B。

（3）胞核型：TdT、CyclinD-1

（4）特殊型：CD30、CD15為膜、膜與胞質(zhì)點（高爾基區(qū)），ALK為核胞質(zhì)型。定位不準確，不能作為真陽性，應找原因重作。本文檔共49頁；當前第7頁；編輯于星期三\5點15分在解決疑難病例診斷方面起著重要作用；隨著人們醫(yī)療風險意識的增強，許多普通的病例也常常需要免疫組化進一步證實；成為病理醫(yī)生常規(guī)工作不可缺少的重要工作；常規(guī)手段；至今無絕對特異的抗體！無100%病例或腫瘤細胞陽性的抗體！應選擇一組抗體而不是一個抗體。本文檔共49頁；當前第8頁；編輯于星期三\5點15分二、世界衛(wèi)生組織（WHO）惡性淋巴瘤新分類（2001年）分類原則每一種類型惡性淋巴瘤為臨床上“真正的”獨立的疾?。╠iseaseentity）定義每一種類型惡性淋巴瘤依據(jù)形態(tài)學免疫表型遺傳學特征臨床特點本文檔共49頁；當前第9頁；編輯于星期三\5點15分WHO分類原則形態(tài)學和免疫表型特點確定主要的分化細胞類型（predominantdifferentiatedcelltype）特殊臨床特點（specialclinicalfeatures),特殊病因?qū)W特點（specialetiologicalfeatures）主要的原發(fā)性細胞遺傳學異常（mainprimarycytogeneticabnormalities）本文檔共49頁；當前第10頁；編輯于星期三\5點15分臨床特點播散性/白血病性淋巴瘤性：結(jié)外：鼻、腸、肝脾、皮膚結(jié)內(nèi)分級（grading）變型（variant）亞型（subtype）本文檔共49頁；當前第11頁；編輯于星期三\5點15分WHO分類不再列出臨床分組即不再分出：低度、中度和高度惡性或不再分出：惰性、中度侵襲性、侵襲性和高度侵襲性。WHO不采用惡性淋巴瘤簡化分類，但在常見類型下用黑線劃出。本文檔共49頁；當前第12頁；編輯于星期三\5點15分

惡性淋巴瘤的特殊病因?qū)W特點EBV:伯基特淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤HTLV-1：成人T細胞白血病/淋巴瘤幽門螺桿菌：胃MALT型邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤本文檔共49頁；當前第13頁；編輯于星期三\5點15分原發(fā)性細胞遺傳學異常本文檔共49頁；當前第14頁；編輯于星期三\5點15分繼發(fā)性細胞遺傳學異常本文檔共49頁；當前第15頁；編輯于星期三\5點15分淋巴組織腫瘤WHO分類：B細胞前驅(qū)B細胞腫瘤

前驅(qū)B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）成熟(周圍)B細胞腫瘤

B－慢性淋巴細胞性白血?。×馨图毎馨土觯˙-CLL/SLL）B－幼淋巴細胞白血病（B-PLL）B－淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL）脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）毛細胞白血?。℉CL）

漿細胞骨髓瘤（PCM）骨外漿細胞瘤（EOP）

MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（MALT-MZL）淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（MZL）濾泡性淋巴瘤（FL）套細胞淋巴瘤（MCL）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）伯基特（Burkitt）淋巴瘤（BL）淋巴瘤樣肉芽腫病移植后淋巴組織增生性疾病，多樣性本文檔共49頁；當前第16頁；編輯于星期三\5點15分前驅(qū)T細胞腫瘤

前驅(qū)T淋巴母細胞淋巴瘤/白血?。═-LBL/ALL）成熟(周圍)T細胞腫瘤T－幼淋巴細胞性白血?。═-PLL）T－大顆粒淋巴細胞性白血?。═-LGL）侵襲性NK細胞白血?。ˋNKCL）成人T細胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型

（NK/TCL）

腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL）肝脾T細胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤蕈樣肉芽腫／Sezary綜合征（MF/SS）間變性大細胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細胞，原發(fā)性皮膚型周圍T細胞淋巴瘤，無其他特征（PTCL）血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITCL）間變性大細胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細胞，原發(fā)性全身型母細胞性NK細胞淋巴瘤淋巴組織腫瘤WHO分類：T細胞和NK細胞本文檔共49頁；當前第17頁；編輯于星期三\5點15分

淋巴組織腫瘤WHO分類：

霍奇金淋巴瘤（霍奇金?。┙Y(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤

結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤，１和２級（NSHL）富于淋巴細胞經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤

混合細胞型霍奇金淋巴瘤（MCHL）淋巴細胞消減型霍奇金淋巴瘤（LDHL）本文檔共49頁；當前第18頁；編輯于星期三\5點15分鏡影細胞23本文檔共49頁；當前第19頁；編輯于星期三\5點15分三、常見淋巴結(jié)外淋巴瘤的臨床病理特點

1、結(jié)外病變的癥狀

（1）胃腸道

食欲減退、腹痛，腹瀉、腹塊、腸梗阻和出血等。

（2）肝膽

肝實質(zhì)受侵可引起肝區(qū)疼痛。

（3）骨骼

臨床表現(xiàn)有局部骨骼疼痛及繼發(fā)性神經(jīng)壓迫癥狀，胸骨的淋巴瘤/白血病可形成綠色瘤外觀。

（4）皮膚

非特異性損害常見的有皮膚瘙癢癥及癢疹。瘙癢癥在霍奇金病較為多見(占85％)。

（5）扁桃體和口、鼻、咽部

淋巴瘤侵犯口、鼻、咽部者，臨床有吞咽困難、鼻塞、鼻衄。

（6）其他

淋巴瘤尚可浸潤胰腺，發(fā)生吸收不良綜合征。

本文檔共49頁；當前第20頁；編輯于星期三\5點15分2.結(jié)外病變的體征

（1）發(fā)熱及肝脾腫大肝實質(zhì)受侵可引起肝腫大，活組織檢查約25％一50％的非霍奇金淋巴瘤有肝累及，尤多見于非霍奇金淋巴瘤。脾臟浸潤大多由腹部淋巴結(jié)病灶經(jīng)淋巴管擴散而來。

（2）胸部在非霍奇金淋巴瘤中，約25％在病程中發(fā)生胸腔積液，除腫瘤浸潤外也可能因縱隔累及，淋巴阻塞所致。

（3）骨骼惡性淋巴瘤侵犯骨骼可有局部按壓痛、病理性骨折。（4）皮膚特異性皮膚損害表現(xiàn)多樣化，包括丘疹、斑疹、皮下結(jié)節(jié)、浸潤性斑塊、腫塊、潰瘍等，常先見于頭頸部。多見于T細胞成人白血病淋巴瘤綜合征或蕈樣肉芽腫，帶狀皰疹也好發(fā)于霍奇金病，占5％一16％。

本文檔共49頁；當前第21頁；編輯于星期三\5點15分5）扁桃體和口、鼻、咽部

臨床可見局部腫物及頜下淋巴結(jié)腫大，部分有明顯潰瘍壞死。

（6）腎

腎腫大、高血壓及尿素氮潴留，其他尚見腎盂腎炎、腎盂積水、腎梗塞、淀粉樣變等。

（7）神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及可有顱內(nèi)內(nèi)高壓癥狀。形態(tài)可有梭形細胞變形，并圍繞血管套排列。

（8）其他

淋巴瘤尚可浸潤胰腺，發(fā)生吸收不良綜合征。

本文檔共49頁；當前第22頁；編輯于星期三\5點15分表166例淋巴結(jié)外非霍奇金淋巴瘤病理組織分型構(gòu)成比及發(fā)病年齡。類型例數(shù)，百分比（%）平均年齡（歲）B細胞淋巴瘤44（66.7%）47.4MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（MALT-MZL）22（33.3%）46.6彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）10（15.2%）48.7濾泡性淋巴瘤（FL）4（6.1%）51.5小淋巴細胞性淋巴瘤（B-SLL）5（7.6%）52.5漿細胞瘤

2（3.0%）39.4套細胞淋巴瘤（MCL）1（1.5%）38.0T細胞淋巴瘤19（28.8%）41.0外周非特異T細胞淋巴瘤（PTCL）7（10.6%）41.7結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（NK/T）5（7.6%）50.4間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）3（4.55%）47.5淋巴母細胞性淋巴瘤2（3.0%）12.0血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITCL）1（1.5%）51.0腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL1（1.5%）35.0組織細胞腫瘤1（1.5%）35.0未能分類的淋巴瘤2（3.0%）52.5

本文檔共49頁；當前第23頁；編輯于星期三\5點15分結(jié)外非霍奇金淋巴瘤雖然發(fā)生于各個器官，類型多種多樣，但均有異型淋巴樣細胞浸潤和破壞，按一、二、三線抗體的免疫組化標記原則能夠既節(jié)省又有效的標記出來。本組結(jié)外淋巴瘤占全部淋巴瘤的44.9%（66/147），其較高的發(fā)生率可能與機體免疫機能受抑制及某些慢性感染增加有關(guān)，同時由于免疫組化等技術(shù)的廣泛應用使結(jié)外淋巴瘤與其他小細胞肉瘤、PNET、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、假性淋巴瘤等鑒別出來[4]。淋巴結(jié)外淋巴瘤在臨床經(jīng)過、病理組織學特點和免疫組化表型等方面與結(jié)內(nèi)淋巴瘤相比較有其不同的個性特征。如早期一般沒有肝脾和淋巴結(jié)的腫大，與病變器官的其他病變?nèi)菀渍`漏診。

本文檔共49頁；當前第24頁；編輯于星期三\5點15分常見結(jié)外B細胞淋巴瘤的特點淋巴結(jié)外B細胞淋巴瘤本組44例（占66.7%），瘤細胞多具有相對一致的單一性增生，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)濾泡性或彌漫性增生形式，按細胞大小分為小B細胞淋巴瘤和大B細胞淋巴瘤。前者包括MALT淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、漿細胞淋巴瘤等類型；后者即彌漫大B細胞淋巴瘤。一般說來，小B細胞淋巴瘤患者年齡較大，本組中位年齡為49歲，病程進展緩慢，屬于惰性淋巴瘤，但部分可轉(zhuǎn)化為大細胞性淋巴瘤。彌漫大B細胞淋巴瘤比較常見，發(fā)病年齡較寬，但主要還是老年人，屬于侵襲性淋巴瘤。

本文檔共49頁；當前第25頁；編輯于星期三\5點15分1.MALT淋巴瘤：本組MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤發(fā)病率最高，共22例，占總病例的33.3%，占結(jié)外B細胞淋巴瘤的50%（22/44）。原發(fā)部位部位為胃8例，扁桃體4例，腸3例，鼻咽3例，鼻腔、腮腺、甲狀腺和眼眶各1例。臨床常有慢性免疫性疾病或慢性炎癥史，呈惰性經(jīng)過，表現(xiàn)為腫塊或潰瘍。病理黏膜見異型淋巴樣細胞浸潤和破壞；瘤細胞為小到中等的中心細胞樣和單核樣細胞，可有小淋巴細胞樣或漿細胞樣分化，無或少數(shù)散在轉(zhuǎn)化大細胞；常見淋巴上皮病變和淋巴濾泡殖入(圖1~3)。免疫組化：LCA、CD20、CD79a等膜表達陽性，而CD3、CD45RO瘤細胞陰性。文獻報道還表達濾泡樹突細胞的邊緣區(qū)細胞相關(guān)抗原CD21和CD35。

本文檔共49頁；當前第26頁；編輯于星期三\5點15分本文檔共49頁；當前第27頁；編輯于星期三\5點15分2.彌漫大B細胞淋巴瘤：彌漫大B細胞淋巴瘤共10例，占結(jié)外B細胞淋巴瘤的.22.7%（10/44）。原發(fā)部位部位為腸4例，胃2例，扁桃體2例，鼻咽和縱隔各1例。其中1例胃MALT淋巴瘤合并彌漫大B細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，并在5月內(nèi)迅速累及頸部淋巴結(jié)和全身各處。病理瘤細胞以彌漫浸潤的轉(zhuǎn)化性大B細胞為主要成分(圖4)。瘤細胞核一般大于正常巨噬細胞的核，或者超過正常淋巴細胞的兩倍以上。形態(tài)上可以是具2~4個近核膜小核仁的中心母細胞、或具1個中位大核仁的免疫母細胞，其中1例為富于T細胞性的變種。免疫組化：CD20、CD79a等膜表達陽性。本文檔共49頁；當前第28頁；編輯于星期三\5點15分本文檔共49頁；當前第29頁；編輯于星期三\5點15分3.濾泡性淋巴瘤：本組共4例，包括扁桃體3例、胃1例。腫瘤細胞形態(tài)為中心/中心母細胞樣（生發(fā)中心細胞），大部分呈濾泡性生長(圖5)，病情發(fā)展緩慢。免疫組化：除B細胞表達陽性外，還表達Bcl-2、CD10。本文檔共49頁；當前第30頁；編輯于星期三\5點15分本文檔共49頁；當前第31頁；編輯于星期三\5點15分4.小淋巴細胞性淋巴瘤：本組5例，分別位于脾、左髂骨、左膝神經(jīng)和右眼眶，多為50歲以上的老年人。組織學為單一性的小圓淋巴細胞彌漫浸潤，瘤細胞較成熟，但可合并或逐步發(fā)展為淋巴細胞性白血病。免疫組化：除B細胞表達陽性外，還表達CD23、CD5。

本文檔共49頁；當前第32頁；編輯于星期三\5點15分5.漿細胞瘤：本組見于脛骨和結(jié)腸各1例。組織學為單一性的漿細胞組成，這些腫瘤性漿細胞中可見核內(nèi)包含體。免疫組化：不表達LCA和B細胞標記，可表達EMA和CD138。

本文檔共49頁；當前第33頁；編輯于星期三\5點15分套細胞淋巴瘤形態(tài)學小瘤細胞：套細胞生長方式套區(qū)結(jié)節(jié)狀彌漫性免疫表型CD20+，CD79a+，IgM/D+CD5+，cyclinD1+，CD43+CD10-，bcl-6-，CD23-本文檔共49頁；當前第34頁；編輯于星期三\5點15分套細胞淋巴瘤遺傳學特征：t(11;14)(q13;q32)臨床特點老年人(中位年齡60歲)男性常見(男:女=2:1)臨床Ⅲ-Ⅳ期淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，骨髓累及胃腸道(淋巴瘤樣息肉病)，口咽環(huán)本文檔共49頁；當前第35頁；編輯于星期三\5點15分本文檔共49頁；當前第36頁；編輯于星期三\5點15分常見結(jié)外T細胞淋巴瘤的特點淋巴結(jié)外T細胞淋巴瘤本組19例，占總病例的28.8%（19/66），發(fā)病率雖然不高，但發(fā)病年齡差別大，累及的原發(fā)部位也更廣泛，本組的情況就顯示幾乎所有年齡和所有結(jié)外外臟器均可發(fā)生T細胞淋巴瘤。原發(fā)部位部位以鼻、胃腸、皮膚、肝脾及含淋巴組織的器官多見。臨床上常有發(fā)熱、盜汗及體重下降等B癥狀，多表現(xiàn)一個侵襲性過程，同B細胞淋巴瘤相比更易復發(fā)。組織學病變也表現(xiàn)明顯的多樣性，瘤細胞常有不同程度的核異型性如曲核、多形核、間變核等，背景反應性的細胞也可很顯著，部分有高內(nèi)皮的血管增生或明顯的血管壞死。

本文檔共49頁；當前第37頁；編輯于星期三\5點15分結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤：本組共5例，包括鼻腔3例、鼻咽和扁桃體各1例?；旧隙嘉挥谥芯€部位，患者平均年齡45歲，3男2女。臨床以壞死性肉芽腫為特點，并可檢測到EB病毒的感染。病理組織學黏膜見形態(tài)多樣的中等大或大小細胞混合性異型腫瘤細胞浸潤，并以圍繞血管生長和顯著壞死為特征(圖6)。免疫組化：CD3胞質(zhì)陽性，細胞毒顆?？乖瑿D56、GramB均陽性。

本文檔共49頁；當前第38頁；編輯于星期三\5點15分本文檔共49頁；當前第39頁；編輯于星期三\5點15分間變性大細胞性淋巴瘤：本組見4例,3男1女，分別位于胃體小彎、胃底、乙狀結(jié)腸和左頜腮腺區(qū)。臨床上為結(jié)節(jié)性腫物，可有潰瘍形成，大體與癌不易區(qū)別，伴低熱及體重下降。組織學見瘤細胞大小形態(tài)明顯多形性，胞漿豐富，細胞間易黏附類似癌巢，常有較特征的腎形或胚胎樣核、花環(huán)狀多核巨細胞，近核有嗜酸性的核仁區(qū)(圖7~8)。免疫組化：瘤細胞CD30呈膜點狀（高爾器）陽性(圖9)，ALK和EMA大部分陽性，而CK、CEA陰性。

本文檔共49頁；當前第40頁；編輯于星期三\5點15分本文檔共49頁；當前第41頁；編輯于星期三\5點15分淋巴母細胞性淋巴瘤：本組見2例，為11歲和13歲小孩，縱隔和胸壁腫物。病理表現(xiàn)為中等大小，胞質(zhì)少，核染色質(zhì)細膩的瘤細胞彌漫浸潤，核分裂多見。免疫組化：CD3胞質(zhì)陽性，胞核TdT陽性。

本文檔共49頁；當前第42頁；編輯于星期三\5點15分腸病型T細胞淋巴瘤和血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤：本組見這兩種類型各1例。腸病型T細胞淋巴瘤1例曾作報道[5]，35歲男性，反復腹瀉4月，因空結(jié)腸交界處及扁桃體多灶性淺表潰瘍，腸穿孔入院，術(shù)后4月死亡。組織學見腸管和扁桃體均散在大小、核形不一致的異型腫瘤性淋巴細胞浸潤，并片狀凝固性壞死。免疫組化：CD45RO、CD3等T細胞標記多呈陽性，CD56、細