第二十二章 抗心律失常藥

第二十二章

抗心律失常藥心律失常(cardiacarrhythmia)

心動頻率、節(jié)律失常緩慢型(竇性心動過緩、傳導(dǎo)阻滯等）（阿托品、異丙腎上腺素）快速型（房性早搏、房性心動過速、心房纖顫、心房撲動、陣發(fā)性室性心動過速、室性早搏、心室顫動等）第一節(jié)心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)

一、正常心肌電生理

1、心肌細(xì)胞膜電位

靜息電位-90mv(心室肌、浦肯野)

動作電位0相（快速除極）——Na+內(nèi)流

1相（快速復(fù)極期）——K+

短暫外流

2相（緩慢復(fù)極）——Ca2+和Na+

（少量）內(nèi)流，K+外流

3相（快速復(fù)極末期）——K+外流

4相（靜息期）非自律細(xì)胞——靜息電位自律細(xì)胞——4相坡度

離子通道：Na+

、Ca2+

、K+通道2、快、慢反應(yīng)電活動根據(jù)0相除極速度、幅度和傳導(dǎo)速度，分為：

快反應(yīng)電活動（起搏電流、Na+電流）——心工臟作肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞慢反應(yīng)電活動（

Ca2+電流）——竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞心臟缺血缺氧、膜電位減小，快反應(yīng)細(xì)胞可表現(xiàn)慢反應(yīng)電活動

快反應(yīng)細(xì)胞的動作電位可分為五個時相01234心室肌0-90快反應(yīng)細(xì)胞動作電位及其形成機(jī)制快速復(fù)極化期，在動作電位去極化后，轉(zhuǎn)入復(fù)極化期，初期膜電位迅速由30mV下降到0mV左右，占時約2ms（鈉通道失活，K+外流和Cl-內(nèi)流形成）。快速復(fù)極化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜對K+通透性增高，K+外流隨時間而遞增導(dǎo)致膜的復(fù)極越來越快，直至復(fù)極完成。1動作電位復(fù)極完畢后的時期，又稱電舒張期。2非自律細(xì)胞4期內(nèi)膜電位穩(wěn)定于靜息電位，稱為靜息期。3自律性細(xì)胞4期內(nèi)膜電位不穩(wěn)定，有自發(fā)的緩慢去極化傾向稱為舒張除極。又稱除極，心肌細(xì)胞受到刺激發(fā)生興奮時出現(xiàn)去極。膜內(nèi)電位迅速由靜息狀態(tài)-80～-90mV上升到30mV，膜兩側(cè)原有的極化狀態(tài)消失并倒轉(zhuǎn)（鈉通道被激活、開放，胞外Na+大量內(nèi)流）。緩慢復(fù)極化期（平臺期），復(fù)極速度極慢，幾乎停滯在同一膜電位水平，因而形成平臺（Ca2+緩慢內(nèi)流和少量K+外流，尚有部分鈉離子內(nèi)流）。

+30慢反應(yīng)細(xì)胞動作電位竇房結(jié)、房室結(jié)

0期：ICa2+（L）

3期：IK+4期：ICa2+

速度慢，振幅小靜息電位低（-40～-0mV）不穩(wěn)定、易除極，自律性高3、膜反應(yīng)性——膜對離子的通透性

指膜電位水平與0相除極速度和幅度的關(guān)系，反映傳導(dǎo)速度膜電位與傳導(dǎo)速度的關(guān)系

膜電位0相上升速度動作電位振幅傳導(dǎo)速度高快大快低慢小慢

藥物降低膜反應(yīng)性——減慢傳導(dǎo)速度4、動作電位時程（APD）

指0相——3相末的時間，為膜電位恢復(fù)所需時間，其長短與膜對K+的通透性有關(guān)5、有效不應(yīng)期（ＥＲＰ）從動作電位0相到細(xì)胞接受刺激能夠再一次產(chǎn)生可擴(kuò)步動作電位的時間,反映了“膜反應(yīng)性恢復(fù)時間”，與膜對Na+

的通透性有關(guān)。有效不應(yīng)期（ERP）

0相——-60mv

絕對不應(yīng)期

(ARP)

0相——-55mv

ERP與APD的關(guān)系

二者同向關(guān)系，ERP在APD內(nèi)，

ERP>APD延長（ERP絕對延長）

APD>ERP縮短（ERP相對延長）

第二節(jié)心律失常發(fā)生機(jī)制

1、沖動形成障礙

（1）自律性異常（）

原因：①竇房結(jié)功能降低或潛在起搏自律性增高②非自律細(xì)胞（膜電位減小至

-60mv以下）出現(xiàn)自律性

決定自律性的因素：4相自動除極速率加快，最大舒張電位變小,閾電位下移.

（2）后除極和觸發(fā)活動

*后除極：動作電位中繼0相除極后發(fā)生的除極

特點(diǎn)：頻率快，振幅較小，膜電位不穩(wěn)定，呈振蕩性波動，引起觸發(fā)活動早后除極：2相、3相中，為異常性動作電位顯著延長所致（

Ca2+

）

遲后除極：4相中（

Na+內(nèi)流、Ca2+超載）

*觸發(fā)活動：由后除極所導(dǎo)致的異常沖動的發(fā)放，由前一個沖動所觸發(fā)早后除極(EAD):2或3相中，APD延長，藥物、胞外低鉀可誘發(fā)。常見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）遲后除極(DAD)4相Ca2+內(nèi)流↑,誘發(fā)Na+短暫內(nèi)流(早搏，房性、陣發(fā)性室性心動過速)

2、沖動傳導(dǎo)障礙（1）傳導(dǎo)障礙——傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯（阿托品治療）（2）折返激動——一次沖動下傳后，又可沿環(huán)行通路返回到起源的部位，并再次激動單次折返——期前收縮連續(xù)折返——心動過速，撲動或顫動折返激動WPW三、抗心律失常藥的基本電

生理作用一、降低自律性

1、增加最大舒張電位（腺苷、ACh)2、減慢4相自動除極速率

3、上移閾電位（阻Na+、Ca2+

通道）

4、延長APD（阻K+通道）降低4相斜率（β-R阻斷藥）增大最大舒張電位(腺苷、Ach)閾電位上移

（鈉通道阻滯劑、鈣拮抗劑）延長APD（鉀通道阻滯劑）二、減少后除極和觸發(fā)活動

1、減少早后除極（抑制Ca2+內(nèi)流）加速復(fù)極（縮短APD）上移閾電位水平增加最大舒張電位

2、減少遲后除極（抑制Ca2+、Na+內(nèi)流）

鈣拮抗劑鈉通道阻滯劑縮短APD藥三、改變膜反應(yīng)性（傳導(dǎo)）

1、增加膜反應(yīng)性

加快傳導(dǎo)，取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動

2、降低膜反應(yīng)性

單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動

四、延長不應(yīng)期，終止折返

1、延長ERP>ADP，絕對延長ERP2、縮短APD>ERP，相對延長ERP3、鄰近細(xì)胞ERP趨向均一

藥物抗心律失常四種機(jī)制

1、自律性

2、或傳導(dǎo)

3、延長ERP或使相鄰細(xì)胞ERP均一

4、減少后除極和觸發(fā)活動

抗心律失常藥的分類

Ⅰ類

鈉通道阻滯藥，阻滯鈉通道程度分Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc三個亞類

Ⅰa類

適度阻鈉，減慢傳導(dǎo)，輕度阻鉀延長復(fù)極

τ:1～10s::奎尼丁、普魯卡因胺

Ⅰb類

輕度阻鈉，傳導(dǎo)略減慢或不變，加速復(fù)極

τ:〈1s:利多卡因，苯妥英鈉

Ⅰc類

重度阻鈉，明顯減慢傳導(dǎo)，對復(fù)極影響小

τ:〉10s:

氟卡尼、普羅帕酮

Ⅱ類

β-腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾

Ⅲ類

延長ＡＰＤ的藥物：胺碘酮、索他洛爾

Ⅳ類鈣拮抗藥：維拉帕米其他類

腺苷第二節(jié)抗心律失常藥

Ｉa類藥奎尼丁（quinidine）1918生物堿（金雞納樹皮）一、藥理作用：

1、奎尼丁與心肌細(xì)胞膜Na+通道蛋白結(jié)合，阻滯Na+內(nèi)流

①降低自律性（4相除極速度，閾電位）

②減慢傳導(dǎo)（0相Na+內(nèi)流，0相上升速度、幅度）

③延長ERP(ERP>APD)(阻斷K+通道）

2、抑制Ca2+內(nèi)流——負(fù)性肌力作用

3、阻斷α受體和M受體（靜注引起低血壓和心動過速）二、體內(nèi)過程

吸收：生物利用度70~80%

分布：心肌>血漿10~20倍血漿蛋白結(jié)合率：80%

代謝：肝氧化（羥基化物仍有活性）排泄：腎原型10~25%t1/2：6h、心衰，肝腎疾病延長三、臨床應(yīng)用廣譜抗心律失常藥

1、預(yù)防和轉(zhuǎn)復(fù)心律（心房顫動、心房撲動、室上性和室性心動過速）

2、治療頻發(fā)性室上性和室性早博四、不良反應(yīng)：

安全范圍小，個體差異大，不良反應(yīng)多

1、金雞鈉反應(yīng)：惡心、嘔吐、耳鳴、頭昏

2、心血管：低血壓、心力衰竭、傳導(dǎo)阻滯，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（奎尼丁暈厥意識喪失，四肢抽搐、呼吸停止）心室顫動或停搏

奎尼丁暈厥治療：異丙腎上腺素或阿托品，

心率>110次/分，補(bǔ)鉀、鎂，電復(fù)律

五、藥物相互作用

苯巴比妥、苯妥英鈉（藥酶誘導(dǎo)）加速奎尼丁代謝地高辛合用（降低地高辛清除率）

普萘洛爾、維拉帕米、西米替?。p慢奎尼丁肝代謝）

雙香豆素、華法林（競爭與血漿蛋白結(jié)合，增加血藥濃度）

普魯卡因胺(procainamide)一、藥理作用特點(diǎn)：1、作用弱于奎尼丁

2、電生理同奎尼?。ㄗ月尚?，傳導(dǎo)，延長

ERP）但代謝產(chǎn)物有明顯的III類藥物特性

3、對室性心律失常較好二、臨床應(yīng)用

室性心律失常（早搏、心動過速等），快—V給藥危急病例室上性心律失常不如奎尼丁三、不良反應(yīng)1、心臟（竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯）2、胃腸道（惡心、厭食）3、過敏反應(yīng)（皮疹、藥熱、WBC）4、系統(tǒng)性紅斑狼瘡綜合征（長期）——

關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、胸膜炎、發(fā)熱等

心衰、低血壓、肝腎功能不全——慎用Ib類藥藥物：利多卡因，苯妥英鈉，美西律，妥卡尼電生理特點(diǎn)：1、輕度阻Na+

,促K+外流

2、相對延長ERP3、選擇希浦纖維和心室肌

用于室性心律失常（窄譜）利多卡因（lidocaine）1963一、藥理作用

1、降低自律性（4相坡度，室顫閾值）

2、傳導(dǎo)性

①治療量對心室傳導(dǎo)無影響，高濃度或細(xì)胞外高

K+減慢傳導(dǎo)②細(xì)胞外K+低時促K+外流致超極化加快傳導(dǎo)消除折返

③心肌梗死區(qū)能減慢傳導(dǎo)消除折返

3、ERP相對延長二、體內(nèi)過程

1、不口服：①首關(guān)消除（1/3入循環(huán)）②胃刺激（惡心、嘔吐）

2、靜注：作用時間短（20min）

3、肝代謝（全部）——嚴(yán)重肝功能不良慎用

4、急性心肌梗死產(chǎn)生耐受（與α1-酸性糖蛋白合，游離藥物濃度）三、臨床應(yīng)用

室性心律失常（早搏、心動過速、室顫）心肌梗死急性期防室顫苯妥英鈉（PhenytoinSodium）一、藥理作用

同利多卡因，輕抑Ｎa＋，促Ｋ＋1、自律性（最大舒張期電位，4相坡度）2、相對延長ERP：

APD＞ERP3、傳導(dǎo)：加快房室結(jié)傳導(dǎo)（對抗強(qiáng)心苷中毒傳導(dǎo)阻滯）二、臨床應(yīng)用１、室性心律失常①心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起的室性心律失常②強(qiáng)心苷中毒心律失常（競爭Na+-K+-ATP酶，改善房室傳導(dǎo)）２、其它：抗癲癇、治療外周神經(jīng)痛美西律（mexiletine）

妥卡尼（tocainide）1、為利多卡因的衍生物，應(yīng)用同利多卡因２、可口服，無明顯首關(guān)消除３、t1/2>8h４、常用于維持利多卡因療效

普羅帕酮（propafenone）一、藥理作用１、阻滯Ｎa+通道

減慢傳導(dǎo)（心房、心室、浦肯野纖維）

降低自律性（浦肯野纖維）

延長ERP（阻Ｋ＋通道）２、阻斷β受體和Ca2+通道（輕度），可致哮喘，心動過緩和負(fù)性肌力作用Ｉc類藥－明顯阻滯鈉通道（廣譜）二、臨床應(yīng)用(廣譜)

室性和室上性心律失常（早搏、心動過速）三、不良反應(yīng)及注意事項

1、消化道：惡心、嘔吐、味覺改變

2、心血管：竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、心衰3、肝腎功能不全減量、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘或慢性肺部疾病禁用二、臨床應(yīng)用(室上性為主)1、竇性心動過速（運(yùn)動、情緒激動、甲亢、β受體亢進(jìn)）

2、室上性心律失常（房撲，房顫，陣發(fā)性室上性心動過速）3、心肌梗死（減少心律失常發(fā)生，縮小梗死范圍）III類延長動作電位時程藥胺碘酮（amiodarone）一、藥理作用

抑制多種離子通道：K+（主）、Na+、Ca2+

通道

阻斷、β受體1、自律性：竇房結(jié)、浦肯野纖維2、傳導(dǎo)：房室結(jié)、浦肯野纖維（Na+

、Ca2+

、K+通道）3、APD和ERP：心房和浦肯野纖（阻K+通道）4、阻斷α、β受體（非競爭性），松弛血管平滑肌，擴(kuò)冠脈，減少心肌耗氧量

二、體內(nèi)過程

1、口服吸收慢：6~8h達(dá)峰，生物利用度30~40%2、與血漿蛋白結(jié)合率95%3、代謝排泄慢：t?數(shù)周，停藥可維持4~6周三、臨床應(yīng)用

廣譜：室性、室上性（房顫，房撲，室上性、室性心動過速）

三、不良反應(yīng)與注意事項1、靜注過快：心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，BP2、消化道：惡心、嘔吐、肝功能異常3、角膜微粒沉著（停藥可恢復(fù)）4、甲狀腺功能亢進(jìn)或低下（含碘）、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、

碘過敏、房室傳導(dǎo)阻滯—禁用

維拉帕米（verapamil）一、藥理作用

1、自律性（4相除期）：竇房結(jié)，房室結(jié)

2、傳導(dǎo)性（0相上升速率和振幅）：竇房結(jié)，

房室結(jié)3、APD和ERP（延長３相末段Ca2+

通道恢復(fù)開放時間）

4、消