2011屆給大家大三毒理學(xué)第七章

第七章常見(jiàn)化學(xué)致癌物的環(huán)境毒理學(xué)主要內(nèi)容多環(huán)芳烴類(lèi)芳香胺類(lèi)化合物N-亞硝基化合物烷化劑黃曲霉毒素1、數(shù)量最多的一類(lèi)致癌物:400種以上。2、分布最廣的環(huán)境致癌物。3、人類(lèi)關(guān)系最密切的環(huán)境致癌物。第一節(jié) 多環(huán)芳烴類(lèi)一、多環(huán)芳烴的性質(zhì)和種類(lèi)二、多環(huán)芳烴的代謝三、多環(huán)芳烴的致癌作用第一節(jié) 多環(huán)芳烴類(lèi)一、多環(huán)芳烴的性質(zhì)和種類(lèi)多環(huán)芳烴是指兩個(gè)以上苯環(huán)連在一起的化合物。非稠環(huán)型：苯環(huán)之間有碳原子相連如聯(lián)苯稠環(huán)型：兩個(gè)碳原子為兩個(gè)苯環(huán)共有通常稱(chēng)稠環(huán)芳香烴為多環(huán)芳烴，不包括聯(lián)苯。（一）多環(huán)芳烴的生成（二）致癌性多環(huán)芳烴種類(lèi)（一）多環(huán)芳烴的生成1、微生物、植物生長(zhǎng)過(guò)程中產(chǎn)生。2

、有機(jī)質(zhì)在高溫、缺氧條件下的不完全燃燒。800-1000℃的缺氧燃燒產(chǎn)生最多。污染來(lái)源：1、家庭及生活爐灶，工業(yè)鍋爐等產(chǎn)生的煙灰——51％2、各種產(chǎn)生和使用焦油的工業(yè)過(guò)程——20％3、各種人為原因的露天焚燒和失火、抽煙等——27％4、各種機(jī)動(dòng)車(chē)輛及內(nèi)燃機(jī)排放的廢氣——0.9％1、苯環(huán)類(lèi)多環(huán)芳烴2、其它稠環(huán)芳烴（二）致癌性多環(huán)芳烴種類(lèi)1、苯環(huán)類(lèi)多環(huán)芳烴（1）雙環(huán)：萘無(wú)致癌活性，但氨基衍生物可導(dǎo)致膀胱癌。235

4768

1（2）三環(huán)：蒽、菲無(wú)致癌性。菲的環(huán)戊基衍生物有較強(qiáng)的致癌活性。912310

457689

1024

35678

1（3）四環(huán)：苯并菲有明確的致癌性。苯并（a）蒽是有效的癌引發(fā)劑。2-甲基-3,4-苯并菲10-甲基-1,2-苯并蒽（4）五環(huán)：苯并(a)芘特強(qiáng)致癌物3,4-苯并芘(高度致癌性)芘(bi)1,2,5,6-二苯并蒽顯著致癌性1,2,5,6-二苯并蒽(顯著致癌性)12652、其它稠環(huán)芳烴不完全由苯環(huán)稠合的稠環(huán)芳烴，例如苊和芴,它們都可以由煤焦油洗油餾分中得到.苊(e)芴(wu)三、多環(huán)芳烴的代謝（一）吸收：主要經(jīng)皮膚和肺吸收，2-3環(huán)多環(huán)芳烴主要以氣態(tài)形式存在，4環(huán)在氣態(tài)、顆粒態(tài)中的分配基本相同，5-7環(huán)大部分以顆粒態(tài)存在。（二）排泄：多環(huán)芳烴的大部分中間代謝物與GSH、葡萄糖醛酸或硫酸發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，并排泄。1、皮膚吸收多環(huán)芳烴經(jīng)過(guò)皮脂腺吸收，進(jìn)入組織脂質(zhì)，并與組織成分疏松結(jié)合，然后代謝為各種衍生物，或經(jīng)細(xì)胞間液或微血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到別處，或重新回到皮膚表面。影響因素：（1）溶液濃度。（2）皮脂腺數(shù)量越多，吸收越大。2、經(jīng)肺吸收多環(huán)芳烴大都吸附在煙、塵等固體微粒上進(jìn)入呼吸道。微粒的大小和性質(zhì)對(duì)多環(huán)芳烴的毒性很重要。四、多環(huán)芳烴的致癌作用多環(huán)芳烴可引起皮膚癌、肺癌、胃癌，空氣中苯并芘與皮膚癌、肺癌有明顯正相關(guān)性。美國(guó)提出大氣中苯并芘每增加0.1μg/cm3，肺癌死亡率相應(yīng)增加5％。（一）結(jié)構(gòu)與致癌活性（二）致癌機(jī)理（一）結(jié)構(gòu)與致癌活性1、K區(qū)理論2、灣區(qū)理論3、雙區(qū)理論1、K區(qū)理論20世紀(jì)50年代Pullman等人應(yīng)用休克爾（Huckell）的分子軌道理論于多環(huán)芳烴的結(jié)構(gòu)與生理活性的關(guān)系，提出了K區(qū)理論。1、K區(qū)理論912310

45768把多環(huán)烴分子分為K區(qū)和L區(qū)結(jié)構(gòu)。K區(qū)是多環(huán)芳烴分子中雙鍵特性最強(qiáng)的區(qū)域，如菲的9,10位置，苯并蒽的5,6位置；而蒽的9,10位置和苯并蒽的7,12位置則稱(chēng)為L(zhǎng)區(qū)。24

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10菲蒽57

6苯并蒽12K區(qū)是發(fā)生致癌反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域，而L區(qū)是對(duì)致癌反應(yīng)起拮抗作用的區(qū)域。致癌作用：（1）有比較活潑的K區(qū)，無(wú)L區(qū)。（2）有比較活潑的K區(qū)，不太活潑的L區(qū)。（3）不太活潑的K區(qū)，無(wú)L區(qū)。苯并蒽（不致癌）10-甲基-1,2-苯并蒽（致癌）2、灣區(qū)理論繼K區(qū)理論之后，20世紀(jì)70年代Jerina等人根據(jù)生物代謝資料，通過(guò)對(duì)苯并芘等代謝產(chǎn)物的研究，發(fā)現(xiàn)代謝過(guò)程中形成一種環(huán)氧化物，即二氫二醇環(huán)氧苯并（a）芘。在這一化合物中，以其飽和的苯環(huán)為一側(cè)，并以與飽和苯環(huán)相對(duì)的另一苯環(huán)為一側(cè)，構(gòu)成了一個(gè)形如海灣的灣區(qū)，灣區(qū)內(nèi)所形成的多環(huán)芳烴環(huán)氧化物是與生物大分子共價(jià)結(jié)合的重要中間體。因而提出了灣區(qū)理論。其主要論點(diǎn)為：灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過(guò)程中，對(duì)致癌反應(yīng)起關(guān)鍵作用，其最終致癌物是灣區(qū)上的環(huán)氧化物；灣區(qū)正碳離子的穩(wěn)定性越高，則致癌性越強(qiáng)。3、雙區(qū)理論戴乾圜教授的雙區(qū)理論首次用特定的雙官能化學(xué)性質(zhì)關(guān)系定量地,合理地闡明了前人未能解釋的致癌物構(gòu)效關(guān)系雙區(qū)理論認(rèn)為：多環(huán)芳烴在體內(nèi)致癌的關(guān)鍵步驟應(yīng)是DNA互補(bǔ)堿對(duì)橫向交聯(lián)。（二）多環(huán)芳烴的致癌機(jī)理多環(huán)芳烴為間接致癌物，進(jìn)入機(jī)體后先經(jīng)代謝活化才呈現(xiàn)致癌性。終致癌物為二氫二醇環(huán)氧苯并芘，可與DNA分子的鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合，使DNA烷基化，以致DNA的遺傳密碼發(fā)生改變。苯并(a)芘苯并(a)芘－7，8－二氫二醇－9，10－環(huán)氧化物MFOs苯并(a)芘環(huán)氧化物O環(huán)氧化物水化酶H苯并(a)芘二氫二醇OHOH

HMFOsOHOHOH

H芳香胺類(lèi)化合物最早發(fā)明于19世紀(jì)中葉的德國(guó)。人工合成染料的工廠中，發(fā)現(xiàn)有工人患膀胱癌。后來(lái)逐漸明確它與芳香胺有關(guān)系。芳香胺類(lèi)化合物在工業(yè)上廣泛應(yīng)用：芳香胺染料工業(yè)、橡膠工業(yè)、電纜電線制造業(yè)等。實(shí)驗(yàn)室使用芳香胺的實(shí)驗(yàn)人員，使用“安妥”（1-萘基硫脲）的專(zhuān)業(yè)滅鼠人員等。許多食用色素、香精、糖精等都是以芳香胺為原料的產(chǎn)物。第二節(jié) 芳香胺類(lèi)化合物苯環(huán)上的氫原子可被氨基（－NH2）取代而形成芳香族氨基化合物——芳香胺。氨基可單獨(dú)，也可與鹵素（主要是氯）、烴基或羥基一起在環(huán)上的任何位置作不同取代。目前歐盟禁用的二十四種致癌芳香胺染料包括1、4-氨基聯(lián)苯2、聯(lián)苯胺3、4-氯-2-甲基苯胺4、2-萘胺5、4-氨基-3，2‘-二甲基偶氮苯6、2-氨基-4-硝基甲苯7、2，4-二氫基甲醚8、4-氯苯胺9、4，4‘-二氨基二苯甲烷10、3，3‘-二氯聯(lián)苯胺11、3，3‘-二甲氧基聯(lián)苯胺12、3，3‘-二甲基聯(lián)苯胺13、3，3‘-二甲基-4，4‘-二氨基二苯甲烷14、2-甲氧基-5-甲基苯胺15、4，4‘-亞甲基-二(2-氯苯胺)16、4，4‘-二氨基二苯醚17、4，4‘-二氨基二苯硫醚18、2-甲基苯胺19、2，4-二氫基甲苯20、2，4，5-三甲基苯胺21、2-甲氧基苯胺22、4-氨基偶氮苯23、2，4-二甲基苯胺24、2，6-二甲基苯胺芳香胺的危害：1、形成高鐵血紅蛋白。芳香族氨基化合物大多能氧化血紅蛋白成為高鐵血紅蛋白而失去攜氧功能，從而損害中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)。2、溶血作用。高濃度時(shí)可引起溶血性貧血。抑制紅細(xì)胞膜上的ATP，引起紅細(xì)胞Na＋、K

＋、H2O流失。3、損害腎臟和膀胱。接觸芳香族氨基化合物早期可發(fā)生急性化學(xué)性膀胱炎；急性中毒者還會(huì)損害腎臟。

4、致癌作用。大量流行病學(xué)調(diào)查證明，一些芳香族氨基化合物具有致癌作用。已經(jīng)確定致職業(yè)性膀胱癌的有聯(lián)苯胺、萘胺、4－氨基聯(lián)苯。致癌機(jī)制：芳香族氨基化合物進(jìn)入機(jī)體后經(jīng)N－羥化和酯化兩個(gè)活化過(guò)程后具有致癌性。人和狗具有這兩種酶（N-羥化酶和磺基轉(zhuǎn)移酶），因此可引起膀胱腫瘤。第三節(jié)

N-亞硝基化合物N-亞硝基化合物（

pound）是一類(lèi)很強(qiáng)的化學(xué)致癌物。凡是具有

=N-N=O

這種基本結(jié)構(gòu)的化合物統(tǒng)稱(chēng)為N-亞硝基化合物。亞硝胺和亞硝酰胺兩類(lèi)。R1N

N

OR2R1、R2可分別為烷基、芳香基或環(huán)狀化合物。目前，已知的N-亞硝基化合物有300余種，其中90%對(duì)動(dòng)物具有致癌性，至今尚未發(fā)現(xiàn)有一種動(dòng)物對(duì)N-亞硝基化合物的致癌作用有抵抗力。N-亞硝基化合物是引起人類(lèi)惡性腫瘤的一類(lèi)重要的致癌物質(zhì)：量雖不大，但廣泛存在。易于在環(huán)境中合成。對(duì)水生動(dòng)物到人類(lèi)的大多數(shù)動(dòng)物具“三致作用”能誘發(fā)多種器官的腫瘤。環(huán)境及食物中N-亞硝基化合物天然含量極微（＜10μg/kg），而N-亞硝基化合物的前體物（會(huì)轉(zhuǎn)化生成N-亞硝基化合物）卻廣泛存在于環(huán)境和食物中，在適宜條件下可合成N-亞硝基化合物。亞硝酸鹽、硝酸鹽、胺類(lèi)、酰胺類(lèi)、氨基甲酸乙酯、胍類(lèi)等，這類(lèi)能合成亞硝基化合物的物質(zhì)稱(chēng)為

N-亞硝基化合物的前體物。主要內(nèi)容1、生物合成2、毒性作用3、致癌作用4、預(yù)防N-亞硝基化合物危害的措施1、生物合成自然界中大量存在亞硝酸鹽和硝酸鹽，同時(shí)也可能存在仲胺。兩者可在酸性條件下合成亞硝胺類(lèi)化合物：凡含有＝N－結(jié)構(gòu)的化合物都可參加上述反應(yīng)。如酰胺類(lèi)、某些氨基酸、肽類(lèi)、肌酸、肌酐和氨基甲酸乙酯都可進(jìn)行亞硝胺合成，酰胺合成亞硝酰胺的反應(yīng)如下：2、毒性作用LD50為150-500mg/kg。急性毒性主要作用在肝臟，還可以引起肺出血，對(duì)眼、皮膚、呼吸道有刺激作用。亞硝酰胺類(lèi)化合物有直接刺激作用，可引起局部組織嚴(yán)重?fù)p害。3、致癌作用亞硝胺對(duì)魚(yú)、小鼠、大鼠、犬和猴等動(dòng)物的不同組織、器官均有強(qiáng)致癌作用，尤其以嚙齒動(dòng)物最為敏感。90多種亞硝胺類(lèi)化合物有致癌性，主要引起肝、食道、胃等器官的腫瘤。致癌機(jī)理：亞硝胺化合物在MFO作用下，可生成重氮烷，再經(jīng)脫烷基作用而生成自由甲基。后者使細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)烷基化，尤其是使RNA、DNA的鳥(niǎo)嘌呤發(fā)生烷化作用，改變細(xì)胞的遺傳特性，通過(guò)體細(xì)胞突變或者細(xì)胞的分化失常，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。對(duì)于亞硝酰胺，一般認(rèn)為其可直接致癌，不需要經(jīng)過(guò)

MFO的作用就可生成重氮烷和自由甲基而引起腫瘤?；衔锩Q(chēng)

致癌作用給藥途徑主要靶器官二甲基亞硝胺

+++口服肝二戊基亞硝胺

++口服、注射肝、脾甲基乙稀亞硝胺

+++口服食管甲基稀丙基亞硝胺

++靜注腎亞硝基吡咯烷

+口服肝亞硝基乙酰胺

+++口服前胃亞硝基二甲基尿素

+++口服腦、神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓亞硝胺類(lèi)的致癌性亞硝酸鈉是工業(yè)用鹽，它是一種白色不透明晶體，形狀很像食鹽。亞硝酸鹽對(duì)人體有害，可使血液中的低鐵血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白，失去運(yùn)輸氧的能力而引起組織缺氧性損害。亞硝酸鹽不僅是致癌物質(zhì)，而且攝入0.2-0.5g即可引起食物中毒，3g可致死。而亞硝酸鹽是食品添加劑的一種，起著色、防腐作用，廣泛用于熟肉類(lèi)、灌腸類(lèi)和罐頭等動(dòng)物性食品。鑒于亞硝酸鹽對(duì)肉類(lèi)腌制具有多種有益的功能，現(xiàn)在世界各國(guó)仍允許用它來(lái)腌制肉類(lèi)，但用量嚴(yán)加限制。VC對(duì)油炸熏肉中生成亞硝胺的影響VC

mg/Kg亞硝酸鹽mg/Kg亞硝酸吡咯烷mg/Kg017020—9225017014—265001700—7100017010200017004、預(yù)防N-亞硝基化合物危害的措施阻斷或減少N-亞硝基化合物的合成防止或減少亞硝基化合物的危害作用制訂食品中N-亞硝基化合物限量標(biāo)準(zhǔn)阻斷或減少N-亞硝基化合物的合成防止食物霉變以及其他微生物污染控制食品加工中硝酸鹽及亞硝酸鹽的使用量施用鉬肥改進(jìn)食品加工工藝2）防止或減少亞硝基化合物的危害作用提高維生素C攝入量吃新鮮食物減少腌制食品的攝入量暴曬污染的糧食和飲水第四節(jié) 烷化劑早在1932年，在法國(guó)已經(jīng)報(bào)道了烷化劑對(duì)腫瘤影響的最早的實(shí)驗(yàn)性研究。如芥子氣在小鼠實(shí)驗(yàn)中能抑

Ehrlich腹水癌，從而在臨床用于治療乳癌，并觀察到腫瘤消退。第二次世界大戰(zhàn)末，出現(xiàn)了一次被稱(chēng)做“巴里災(zāi)難”的意外事件，驅(qū)使人們重新研究具有烷化作用的化合物。烷化劑是一類(lèi)化學(xué)性質(zhì)活潑、能提供烷基使蛋白質(zhì)和核酸等細(xì)胞大分子化合物烷基化的化學(xué)物質(zhì)。烷化劑在體內(nèi)不需代謝活化即可呈現(xiàn)致癌作用，屬于直接致癌物。小劑量烷化劑可以阻止細(xì)胞周期的進(jìn)程,大劑量則殺死細(xì)胞,使細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡。致癌作用的烷化劑：氮芥和硫芥類(lèi)乙撐亞胺類(lèi)

磺酸酯類(lèi)環(huán)氧化物內(nèi)酯類(lèi)、鹵醚類(lèi)中的一些化合物某些硫酸酯和亞硫酸酯等烷化劑的致癌機(jī)制該種物質(zhì)在酶系作用后，經(jīng)過(guò)代謝活化，產(chǎn)生有致癌活性的最終致癌物，它們主要是對(duì)體內(nèi)的DNA作用，烷化劑是一類(lèi)親電子的化合物，很容易與生物體中大分子的親核位點(diǎn)起反應(yīng)。烷化劑的作用可使DNA發(fā)生各種類(lèi)型的損傷。烷化劑（化學(xué)或酶促變化）細(xì)胞的脫氧核糖核酸烷化損傷修復(fù)對(duì)損傷的化學(xué)的或酶的影響脫氧核糖核酸模板受損脫氧核糖核酸復(fù)制障礙核糖核酸合成障礙細(xì)胞分裂障礙蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞功能障礙烷化劑在細(xì)胞內(nèi)的生化效應(yīng)模式HNNNHNHN2CHCH2NCH2CH2RNHNNHNN2HOON

C

G

G

C

ATT

A

GCG

A

C

T

G

T

A

G

C

GC

C

G

CDNA鏈-N-化表交叉連結(jié)……代表氫鍵雙功能基烷化劑與DNA雙螺旋鏈的交叉連結(jié)作用示意圖現(xiàn)在普遍認(rèn)為，它的作用機(jī)理是：烷化劑與DNA交叉連結(jié)或在DNA和蛋白質(zhì)之間交叉連結(jié)。烷化劑（雙功能基）核酸烷化后可導(dǎo)致DNA發(fā)生脫嘌呤作用，造成遺傳密碼錯(cuò)誤，甚至可使DNA鏈斷裂。第五節(jié) 黃曲霉毒素劇毒物質(zhì)，是目前已知作用最強(qiáng)的化學(xué)致癌物，主要誘發(fā)肝癌，也可引起胃癌、腎癌、結(jié)腸癌等。黃曲霉毒素是一類(lèi)具有致癌作用的霉菌毒素，其中以黃曲霉毒素B1致癌作用最強(qiáng)，M1、G1也有較強(qiáng)的致癌作用。B2、G2致癌性較弱。主要可能出現(xiàn)于受黃曲霉污染發(fā)生霉變的食物中，特別是玉米、花生、大米和某些發(fā)酵食品。人類(lèi)接觸黃曲霉毒素的主要來(lái)源是污染的食物，有兩種通過(guò)膳食的攝入途徑：①由受黃曲霉毒素(主要為B1)污染的植物性食物中攝入②經(jīng)飼料而進(jìn)入奶或乳制品(包括乳酪、奶粉等)的黃曲霉毒素(主要為M1)。動(dòng)物攝入黃曲霉毒素后，分布在肝臟最多，是其他器官的5－15倍。腎、脾和腎上腺也有分布。血液中很少。黃曲霉毒素在體內(nèi)的主要代謝過(guò)程為羥基化作用、去甲基作用和環(huán)氧化作用。急性毒性：黃曲霉毒素能引起急性中毒性肝炎，臨床癥狀以黃疸為主，伴有嘔吐、厭食、發(fā)熱、腹水等。黃曲霉毒素(LD50)大小順序?yàn)锽1、M1、G1、B2、G2。致癌：流行病學(xué)調(diào)查表明，肝癌的發(fā)生與該地區(qū)黃曲霉毒素的高含量有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，黃曲霉毒素能在魚(yú)類(lèi)、禽類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)中誘發(fā)肝癌。除極易導(dǎo)致肝癌外，由于給毒途徑不同，還可引起腎、胃、支氣管、腺體和皮下組織的癌腫。致癌機(jī)制：黃曲霉毒素為間接致癌物，在體內(nèi)經(jīng)

MFO作用，形成2，3－環(huán)氧黃曲霉毒素，然后環(huán)氧結(jié)構(gòu)開(kāi)環(huán)，在2位上形成正碳離子，并與細(xì)胞核酸鳥(niǎo)嘌呤的N－7結(jié)合，引起DNA突變。除上述各種致癌物外,其他化學(xué)致癌物尚有多種,某些無(wú)機(jī)化學(xué)物,如As、Cr、Cd、Ni等與人類(lèi)癌癥有密切關(guān)系。不少流行病學(xué)調(diào)查材料證明,銅冶煉廠接觸As的工人和接觸Cd、Ni、Cr、等的工人中肺癌患病率比一般工人高。石棉也被證明為致癌物,可引起接觸工人生肺間皮瘤。接觸氯乙烯工人可患肝血管肉瘤。此外,某些植物中亦存在化學(xué)致癌物,如黃樟素、蘇鐵苷等。The

End巴里災(zāi)難——二戰(zhàn)期間唯一的一次毒氣事件1943年12月2日晚，意大利南部緊靠亞得里亞海的巴里港燈火通明，港口內(nèi)停滿(mǎn)了為盟國(guó)軍隊(duì)運(yùn)送作戰(zhàn)物資的大小船只，其中有一艘來(lái)自美國(guó)的名叫“約翰.哈維”號(hào)的巨輪，它那灰黑色的身影掩映在眾多的船只之中，毫不引人注目?？墒怯姓l(shuí)知道，正是它將要造成一場(chǎng)震驚世界的化學(xué)武器泄漏悲劇呢？抗癌作用的烷化劑烷化劑是抗癌化療藥物中數(shù)量最大的一類(lèi)。它可以再分成氮芥衍生物亞硝基脲衍生物乙烯亞胺類(lèi)其它烷化劑二氯金屬化合物3H

CNHCCH2H2

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