治療先天性長QT綜合征的新途徑

治療先天性長QT綜合征的新途徑

關(guān)鍵詞：長QT綜合征治療分子損傷變異基因

我們強調(diào)把長QT綜合征作為一個范例的重要原因，一方面是它使我們懂得多種機制可導(dǎo)致幾乎相同的心電圖和臨床終點，因此，即使在較為相同的疾病中，確定其分子機制可解釋不同的治療反應(yīng)；另一方面是可能具有廣泛應(yīng)用價值的兩種靶水平概念，即“觸發(fā)靶”和“底質(zhì)靶”。例如，β-阻滯劑的作用是通過抑制心律失常的觸發(fā)機制，而慢心律這類藥物可能是通過直接糾正不正常的通道功能使引起疾病的底質(zhì)發(fā)生改變而起作用的。

LQTS的分子損傷

至少可能有6個染色體的位點，與LQTS有關(guān)。其中的4個位點已被確定為變異基因。LQT1在11位點染色體是由KvLQT1變異致病的，這些蛋白質(zhì)產(chǎn)物是慢活動外向鉀電流的一個重要成分；LQT2是因染色體7位點上的HERG變異引起，這種基因把延遲整流器的快速成分編碼；LQT3是因染色體3位點上鈉通道基因SCN5A的變異所致；LQT5是因染色體21位點上KcNE1中的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的變異引起的，mink與KvLQT1集合形成Iks。

分子損傷與心律失常之間的關(guān)系及其治療

HERG的損傷減少3K+的外向電流。SCN5A損傷增加了內(nèi)向平臺Na+電流；而KvLQT1損傷減少外向K+電流。這三類損傷均延長了LQTS的心臟動作電位。在對這些通道的每一個不同變異進行的系統(tǒng)研究中，如在非洲蟾蜍卵母細(xì)胞可以觀察離子流中的一系列異常范圍，提示疾病的臨床表現(xiàn)并非只是依賴受影響的基因，還取決于特殊的變異。例如，在LQT2中，HERG缺損使Ikr減少了50%～100%，就取決于這種特殊的變異。在LQT3中，鈉通道的失活不正常，在整個平臺期中由于通道的開放較遲而形成了一個小的持續(xù)內(nèi)向鈉離子流。

每一個離子通道基因變異都能夠使動作電位延長，但心律失常的發(fā)生還需要有電生理學(xué)的混亂，對尖端扭轉(zhuǎn)型室速最可能的解釋是動作電位過度延長，在遺傳學(xué)上正常通道中的內(nèi)向流動引起早期后除極和觸發(fā)動作電位而發(fā)生心律失常。由于鈣離子流可因β-腎上腺素能刺激增強，這可以解釋LQTS應(yīng)用β-阻滯劑或其它抗腎上腺素能的臨床效用。也可能是鈣負(fù)荷產(chǎn)生某些LQTS的心律失常加快了心跳頻率，特別是刺激腎上腺素能者，減少鈣負(fù)荷或鈣內(nèi)流的其它方法也可達(dá)到有效的治療，而不用腎上腺素能阻滯劑。

幾種離子通道基因中每個基因的不同變異均能引起LQTS，這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于解釋臨床綜合征表現(xiàn)的多樣性，而且指明了基因特異性治療。雖然特殊的基因變異與其相關(guān)的臨床表現(xiàn)研究還處于初級階段，但也獲得了許多重要發(fā)現(xiàn)。首先，在LQT1和LQT2病人中，僅僅只是進行適度的鍛煉，就可以使QT間期縮短，而在LQT3的病人中，則顯示超常縮短。其次，在LQT1病人可以由腎上腺素能應(yīng)激引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速，LQT3病人通常在靜息時這種發(fā)作較為頻繁。LQT2則介于兩者之間。第三，離體研究表明，LQT3中異常延緩的鈉通道開放，可被美西律或利多卡因所防止。因此，這些制劑或?qū)@種異常的鈉通道非失活成份更為特效的藥物可使LQT3和QT間期恢復(fù)正常。有限的臨床資料指出，美西律可以明顯縮短LQT3病人的QT間期。雖然也可能有例外的情況，但美西律能否減少在LQT3的心律失常、暈厥、和猝死的發(fā)生率尚待肯定。第四，Ikr的一個重要生理特性是細(xì)胞外鉀增高時鉀離子流增加。這個發(fā)現(xiàn)提高了LQT2“損傷特異性”治療的可能性。的確，近來研究證明在LQT2中，QT延長能被補鉀糾正。推測增加剩余正常功能HERG通道鉀電導(dǎo)性或增加其它外向電流如Ikr是會有效的。采取這樣一種損傷特異性治法的對策，對于LQTS其它型也可能是有效的，對于后天性疾病服用Ikr-阻滯性抗心律失常藥物也是合適的。因為動作電位延長在致心律失常中起一定的作用。

LQTS臨床試驗戰(zhàn)略

我們現(xiàn)已弄清LQTS是具有多種表現(xiàn)的綜合征，每一種都具有不同的病理生理學(xué)特征，試圖用一種全球性的針對底質(zhì)的治療戰(zhàn)略來獲得完全的成功是不合邏輯的。例如，既往報告鈉通道阻滯劑很少有效，可能是因為在已知LQTS病例中，只有少數(shù)亞型如LQT3是SCN5Ana+通道編碼異常?，F(xiàn)在可以清楚地合理評估鈉通道阻滯劑潛在的長期作用，已有證據(jù)提示美西律可以明顯縮短LQT3病人的QT間期。優(yōu)先阻滯遲緩和延長鈉通道開放的鈉通道阻滯劑的發(fā)展將同樣是令人感興趣的。對于LQT2可望在大多數(shù)該基因類型病人中試用增加細(xì)胞外液K的濃度或K+通道開放制劑。發(fā)展以激活HERG通道任何剩余功能的新藥也是令人感興趣的。其它伴有長QT間期的心律失常病人也可以從這一類型的方法中得益。因此，針對LQTS底質(zhì)的試驗必須以病人確定的亞型為先導(dǎo)，這種實踐也可應(yīng)用于其它的心律失常。

對LQTS各種亞型進行臨床試驗時應(yīng)觀察尖端扭轉(zhuǎn)型室速及其癥狀暈厥和心臟驟停。盡管應(yīng)用縮短QT間期的藥物治療令人鼓舞，證明可以減少暈厥與心臟驟停發(fā)生率，但還不能看作為一種降低死亡率的有效藥物。基于倫理和道德的考慮，從未作過LQTS的對照研究，而歷史性對照研究結(jié)果是令人滿意的。初次