細胞粘附分子(研01)

細胞(xìbāo)粘附分子CellAdhesionMolecules，CAMsOrCellAdhesionReceptor病理(bìnglǐ)生理學教研室

嚴鳴第一頁，共五十四頁。精選pptCAMs能夠介導細胞之間以及細胞與細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，CEM)間的識別和結(jié)合，它們的功能：參與胚胎發(fā)育和細胞的信號轉(zhuǎn)導；調(diào)節(jié)(tiáojié)細胞生長、分化、運動、凋亡等；維持組織和器官的結(jié)構(gòu)、形狀及力學性質(zhì)；在凝血、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、血栓形成、損傷修復(fù)、病毒和原蟲感染以及腫瘤轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用。第二頁，共五十四頁。精選pptJUNCTIONALADHESIONMECHANISMSNon-JUNCTIONALCONTACTSCELL-MATRIXADHESIONCELL-CELLADHESIONbasallaminaactinNOattachmentplagueCADHERINSIG-LIKECAMSINTEGRINSSELECTINSadhesionbelt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gapjunctions(connexins)tightjunctionsfocalcontacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelialcellsepithelialcells第三頁，共五十四頁。精選ppt一、細胞粘附分子簡介(一）組成：鈣粘素(cadherins)家族整合素(integrins)家族選擇素(selectins)家族免疫(miǎnyì)球蛋白超家族(Igsuperfamily)CD44家族

其他celladhesionmolecules

第四頁，共五十四頁。精選ppt第五頁，共五十四頁。精選ppt此外還存在可溶性粘附分子(sCAM)由粘附分子細胞外區(qū)脫落后進入血液或其他體液后形成，如它們在某些病理情況,如炎癥、自身免疫性疾病(jíbìng)、惡性腫瘤或移植排斥反應(yīng)等疾病(jíbìng)狀況下增高。第六頁，共五十四頁。精選ppt（二）結(jié)構(gòu)

大多數(shù)為膜上的整合糖蛋白,具有細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)。細胞外區(qū)：結(jié)合配體細胞內(nèi)區(qū)：通過(tōngguò)肌動蛋白結(jié)合蛋白(actinbindingprotein,ABP)與細胞骨架相連。第七頁，共五十四頁。精選ppt胞內(nèi)區(qū)-肌動蛋白結(jié)合蛋白（ABP）－細胞骨架ABP種類很多。它們與細胞骨架中作為微絲主要收縮成分的肌動蛋白(actin)相連。這種連接能加強粘附的力度(lìdù)。ABP能控制actin絲的組裝和收縮，調(diào)節(jié)細胞粘附、變形和運動。是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導成分的作用靶點。配體粘附分子ABP細胞骨架途徑還參與細胞的跨膜聯(lián)系和信號轉(zhuǎn)導，調(diào)節(jié)基因表達。第八頁，共五十四頁。精選ppt1)CA-DEPENDENTCAMs(CELLADHESIONMOLECULES):a)classicCADHERINS:

involvedinbothjunctionalandnonjunctionaladhesionsE-,N-andP-cadherins(Epithelial,Nerve,Placenta)single-passtransmembraneglycoproteins

(~700-750AAs),5cadherinrepeatsselectiveadhesion,homophilicdifferentialexpressionduringdevelopment+morphogenesis

theextracellularside:

5cadherinrepeatsof100AA,(3areCa2+-binding)intheabsenceofCa>>>rapidproteolysisthecytoplasmicside:theintracellularattachmentproteins:

cateninsa,b,g(bindactin)(requiredforcell-celladhesion)B)INTEGRINS:(bothjunctionalandnon-junctionaladhesions)C)SELECTINS(non-junctional,endotheliumandbloodcellsonly)第九頁，共五十四頁。精選ppt（三）CAMs的配體1.同種或異種CAMs的胞外區(qū)2.細胞外基質(zhì)成分

(1)氨基(ānjī)聚糖：如透明質(zhì)酸(2)蛋白聚糖(3)纖維性蛋白質(zhì)：膠原(collagen,COL)、彈力纖維(4)粘附性糖蛋白：纖連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、層粘連蛋白(laminin，LM或LN)等第十頁，共五十四頁。精選ppt3.細胞表面(biǎomiàn)的寡糖唾液酸化的寡糖Lewisx和它的異構(gòu)體(sLex和sLea)4.血漿中的可溶性蛋白纖維蛋白原(FB)、vWF、iC3b

第十一頁，共五十四頁。精選ppt（四）CAMs介導的細胞間的作用方式1.同種親和性結(jié)合2.異種(yìzhǒnɡ)親和性結(jié)合3.通過連接分子結(jié)合第十二頁，共五十四頁。精選pptCell-CellTransmembranelinkersorCAMs(celladhesionmolecules)1)Ca2+-dependentCAMscadherins,selectins,integrins2)Ca2+-independentCAMsCellsbothbindtoandrespondtoCAMsonothercells.第十三頁，共五十四頁。精選ppt(五)CAMs的調(diào)節(jié)CAMs在胚胎發(fā)育期、免疫炎癥反應(yīng)及腫瘤轉(zhuǎn)移等過程中有嚴格的時相性表達。激素、細胞生長因子，細胞因子及炎癥介質(zhì)等啟動的細胞信號轉(zhuǎn)導通路能：調(diào)節(jié)CAMs的數(shù)量：促進CAMs基因的表達或使某些粘附分子從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)位到膜上，導致膜上CAMs增多；通過磷酸化作用改變(gǎibiàn)CAMs的粘附性或親和力。第十四頁，共五十四頁。精選ppt二、幾種重要CAMs家族(jiāzú)的結(jié)構(gòu)與功能

第十五頁，共五十四頁。精選ppt（一）鈣粘素家族(cadherin)

單鏈，一次跨膜，作用依賴于鈣。通過同種親和性結(jié)合介導同種細胞間的粘附，參與構(gòu)建細胞間的粘合連接(liánjiē)(adherencejunction)等。該家族成員多達30多種，分為E－、N－、P－等，分布于不同的組織。胞內(nèi)區(qū)通過catenin(α,β,γ)與actin相連。作用：參與胚胎發(fā)育、組織構(gòu)建、腫瘤轉(zhuǎn)移等。第十六頁，共五十四頁。精選ppt1)CA-DEPENDENTCAMs(CELLADHESIONMOLECULES):a)classicCADHERINS:

involvedinbothjunctionalandnonjunctionaladhesionsE-,N-andP-cadherins(Epithelial,Nerve,Placenta)single-passtransmembraneglycoproteins

(~700-750AAs),5cadherinrepeatsselectiveadhesion,homophilicdifferentialexpressionduringdevelopment+morphogenesis

theextracellularside:

5cadherinrepeatsof100AA,(3areCa2+-binding)intheabsenceofCa>>>rapidproteolysisthecytoplasmicside:theintracellularattachmentproteins:

cateninsa,b,g(bindactin)(requiredforcell-celladhesion)B)INTEGRINS:(bothjunctionalandnon-junctionaladhesions)C)SELECTINS(non-junctional,endotheliumandbloodcellsonly)第十七頁，共五十四頁。精選pptJUNCTIONALADHESIONMECHANISMSNon-JUNCTIONALCONTACTSCELL-MATRIXADHESIONCELL-CELLADHESIONbasallaminaactinNOattachmentplagueCADHERINSIG-LIKECAMSINTEGRINSSELECTINSadhesionbelt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gapjunctions(connexins)tightjunctionsfocalcontacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelialcellsepithelialcells第十八頁，共五十四頁。精選pptcadhrein介導的細胞間粘附減弱的機制：1.E-cadhrein表達減少、基因突變(jīyīntūbiàn)導致結(jié)構(gòu)異常；2.-catenin的磷酸化（RTK或PTK作用）或突變；已發(fā)現(xiàn)多種具有侵襲轉(zhuǎn)移性的上皮細胞癌有cadhrein或catenin異常，結(jié)果導致腫瘤細胞間的粘附作用減弱或喪失，使腫瘤細胞容易從原發(fā)灶脫離而發(fā)生轉(zhuǎn)移。第十九頁，共五十四頁。精選ppt第二十頁，共五十四頁。精選ppt（二）整合素家族（integrin)

組成：

由α、β鏈組成的異二聚體,已發(fā)現(xiàn)16種亞基和9種亞基，它們(tāmen)可相互結(jié)合形成20多種整合素。結(jié)合依賴二價陽離子。

第二十一頁，共五十四頁。精選ppt1.β1亞族（VLA亞族）

細胞外基質(zhì)（CEM）的受體

VLA1(α1β1)：FN、LN、Col受體VLA-3(α3β1)：FN、LN、Col受體VLA-6(α6β1)：LN受體介導：細胞(xìbāo)－CEM，細胞（如WBC）－細胞（如內(nèi)皮細胞）第二十二頁，共五十四頁。精選pptIntracellularIntegrina5b1=fibronectinreceptorIntegrina6b1=lamininreceptortalina-actininvinculinfibronectinlamininsignallingmolecules第二十三頁，共五十四頁。精選pptHemidesmosomeconnectinganepithelialcelltothebasallamina.Theintegrinalpha6beta4whichlocalizedtohemidosmosomes,bindstoproteinsintheplaquesandtolamininintheextracellularmatrix.第二十四頁，共五十四頁。精選ppt當整合素與ECM結(jié)合后，便在膜上聚集成簇，導致細胞骨架的重新組合，在整合素細胞內(nèi)區(qū)的組裝形成了粘附斑（focaladhesion，F(xiàn)A）以及與細胞長軸相平行的應(yīng)力纖維。FA是包括ABP蛋白、骨架蛋白以及多種信號轉(zhuǎn)導蛋白組成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)(jiégòu)。整合素與CEM結(jié)合及粘附斑形成時，能激活粘附斑激酶（focaladhesionkinase，F(xiàn)AK）和其他PTK，并激活多條信號轉(zhuǎn)導通路：第二十五頁，共五十四頁。精選ppt1.磷脂酶（PLC、PLA2）和PI-3K通路；2.多種蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導通路，如PKC通路、

Ras-raf-ERK通路和應(yīng)激激活(jīhuó)的JNK通路等；3.Ca2+的信號轉(zhuǎn)導通路等。4.

小G蛋白Rho的信號轉(zhuǎn)導通路；這些由整合素引發(fā)的信號通路可通過蛋白質(zhì)的磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)基因表達和細胞周期，導致細胞骨架的組裝和收縮，對細胞的表型和功能（細胞的增殖、分化、凋亡和細胞向新的位點遷移等）產(chǎn)生明顯的影響。第二十六頁，共五十四頁。精選ppt第二十七頁，共五十四頁。精選ppt2.β2亞族(Leu-CAMs)主要(zhǔyào)存在白細胞,稱白細胞粘附分子。命名LFA-1（L2)(CD11a/CD18)Mac-1（M2)(CD11b/CD18)GP150/95(X2)(CD11c/CD18)配體：Ig超家族的粘附分子，如ICAMs等。第二十八頁，共五十四頁。精選pptHynes:TiCB:9:M331999CadherinsCa2+-dep.homophilicadhesion

functionalunit=dimerImmunoglobinsuperfamily(CAMs)homophilicorheterophilicSelectinsheterophilicPselectin+counter-receptorPSGL-1,glycosylatedIntegrinsheterodimers,heterophilicbindtoECM,Ig-CAMs,cadherinsadhesion,polarity,migrationCadh.repeatsIgandFnIIIrepeatslectinrepeatsI-CAMCELLADHESIONMOLECULESCELL-CELLadhesion第二十九頁，共五十四頁。精選ppt3.β3亞族(細胞(xìbāo)粘附素）主要存在于血小板表面，包括Ⅱb3和V3，可與纖維蛋白原、纖連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白等結(jié)合，介導血小板之間的聚集及血小板與基底膜的粘附，參與血栓形成。第三十頁，共五十四頁。精選ppt(三)Ig超家族粘附分子結(jié)構(gòu)(jiégòu)：單鏈，胞外區(qū)有Ig樣結(jié)構(gòu)ICAM－1，2，3VCAM－1NCAMB7-1－CD28，CTLA-4第三十一頁，共五十四頁。精選ppt2)CA-INDEPENDENTCAMs(Ig-likeCAMs)membersoftheimmunoglobulinsuperfamilyinvolvedcell-cellnon-junctionaladhesionssingle-passtransmembraneglycoproteinsmanyisoforms,weakerinteractions,changesofN-CAMexpressionindevelopmentN-CAMs:mostlyhomophilic(NeuralCAM)I-CAMs:heterophilic(IntercellularCAMs(onactivatedendothelialcells)theextracellularside:

5Ig-likerepeats

and1-2fibronectin(typeIII)repeatsvariousextentofglycosylationthecytoplasmicside:variable,involvedincellsignalling,bindstothecytoskel.,toGPIorsecretednoadhesionplaques(?)第三十二頁，共五十四頁。精選ppt分布(fēnbù)刺激物整合素配體ICAM-1激活(jīhuó)

IL－1，WBC上的LFA-1EC等TNF，Mac-1IFNr

ICAM-2EC等WBC上的LFA-1VCAM-1激活I(lǐng)L－1,Mono上的VLA-4

ECTNF

Lymph上的VLA-4第三十三頁，共五十四頁。精選ppt作用：與整合素一起(yīqǐ)，參與免疫、炎癥反應(yīng)，傳遞淋巴細胞的共刺激信號。使淋巴細胞激活的信號：抗原信號：第一信號共刺激信號（第二信號）：由粘附分子介導的信號。B7-1－CD28，CTLA-4第三十四頁，共五十四頁。精選ppt（四）選擇素家族（Selectin）

識別(shíbié)SLex的lectin(凝集素)的粘附分子。

單鏈，一次跨膜，胞外區(qū)從N端起依次為凝集素樣區(qū)、表皮生長因子（EGF）樣區(qū)和數(shù)個補體結(jié)合區(qū)。配體為寡糖Slex、Slea等。

第三十五頁，共五十四頁。精選pptMajorfamiliesofcelladhesionproteins.CadherinarehomophilicadhesionmoleculesIg-superfamilyareCa2+independentandparticipateinheterophilicandhomophilic.SelectinsbindcarbohydrategroupsonadjacentcellsonlyinthepresenceofCa2+第三十六頁，共五十四頁。精選pptHynes:TiCB:9:M331999CadherinsCa2+-dep.homophilicadhesion

functionalunit=dimerImmunoglobinsuperfamily(CAMs)homophilicorheterophilicSelectinsheterophilicPselectin+counter-receptorPSGL-1,glycosylatedIntegrinsheterodimers,heterophilicbindtoECM,Ig-CAMs,cadherinsadhesion,polarity,migrationCadh.repeatsIgandFnIIIrepeatslectinrepeatsI-CAMCELLADHESIONMOLECULESCELL-CELLadhesion第三十七頁，共五十四頁。精選ppt組成：L–Selectin在各型leukocyte組成性表達；E-Selectin(ELAM-1)表達于活化的

endothelial（EC）；P-Selectin(GMP-140)主要(zhǔyào)表達在血小板顆粒和EC作用：介導炎癥反應(yīng)、凝血、血栓形成第三十八頁，共五十四頁。精選ppt（五）CD44

跨膜單鏈糖蛋白，胞內(nèi)區(qū)通過(tōngguò)ABP與肌動蛋白絲結(jié)合。

配體：細胞外基質(zhì)透明質(zhì)酸。第三十九頁，共五十四頁。精選ppt標準型CD44（CD44s)在血細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞及軟骨中表達。變異型CD44（CD44v)

有近十種，在腫瘤細胞(xìbāo)中表達。細胞，特別是高轉(zhuǎn)移性的腫瘤細胞中表達。第四十頁，共五十四頁。精選ppt第四十一頁，共五十四頁。精選ppt第四十二頁，共五十四頁。精選ppt三、CAMs在胚胎發(fā)育中的作用胚胎發(fā)育所必須經(jīng)歷的階段：受精卵—所有類型細胞—個體Gametogenesis配子發(fā)生Fertilization受精Cleavage(blastulae)卵裂(luǎnliè)（囊胚）Gastrulation(gastrulae)原腸運動（原腸胚）Neurulation(neurulae)神經(jīng)建成（神經(jīng)胚）Organogenesis器官形成第四十三頁，共五十四頁。精選ppt哺乳類胚胎(pēitāi)卵裂第四十四頁，共五十四頁。精選ppt神經(jīng)板卷曲(juànqǔ)形成神經(jīng)管第四十五頁，共五十四頁。精選pptCross-sectionthroughapartofthewalloftheintestine第四十六頁，共五十四頁。精選ppt四、CAMs在炎癥(yánzhèng)反應(yīng)中的作用

在炎癥介質(zhì)、細胞因子等作用下，WBC－EC在選擇素介導下相互作用，使WBC沿著血管壁滾動（第一(dìyī)相反應(yīng)）WBC的L-SelectinEC上的P–Selectin、及SLexE-Selectin