胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征

胰島素抵抗(dǐkàng)與多囊卵巢綜合征北京大學(xué)深圳醫(yī)院(yīyuàn)生殖醫(yī)學(xué)中心李蓉第一頁，共三十七頁。整理課件1921年，Achard和Their首先(shǒuxiān)發(fā)現(xiàn)糖代謝異常與高雄激素血癥有關(guān);1935年，SteinandLeventhal首先提出PCOS;1976年，Kahn和同事發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥、胰島素抵抗和黑棘皮癥有關(guān);1980年，Burghen首先提出PCOS與高雄激素血癥、高胰島素血癥有關(guān);背景第二頁，共三十七頁。整理課件Figure2.Sectionofapolycysticovarywithmultiplesubscapularfollicularcystsandstromalhypertrophy(leftpanel).Athigherpower(x100)islandsofluteinizedthecacellsarevisibleinthestroma(rightpanel).Thismorphologicalchangeiscalledstromalhyperthecosisandappearstobedirectlycorrelatedwithcirculatinginsulinlevels.第三頁，共三十七頁。整理課件一、胰島素與卵巢功能的關(guān)系(guānxì)第四頁，共三十七頁。整理課件胰島素通過IGF-1受體刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及孕酮(細(xì)胞色素p-450c17α17α-羥化酶)胰島素抑制(yìzhì)肝臟分泌SHBG雄激素的效應(yīng)胰島素抑制肝臟合成IGFBP-1IGF-1的效應(yīng)同Gn相互作用抑制卵泡的凋亡閉鎖上調(diào)IGF-1受體第五頁，共三十七頁。整理課件Figure1.PossibleMechanismsofInsulinStimulationofOvarianCytochromeP450c17ActivityandAndrogenproduction.Inthecacells,insulinmaydirectlystimulate(plussigns)ovariancytochromeP450c17,resultinginincreased17-hydroxylaseand,toalesserextent,17,20-lyaseactivity.Thiswouldleadtoincreasedproductionofandrostenedione,whichisthenconvertedtotestosteronebytheenzyme17-reductase.Alternativelyorinconjunctionwiththis,insulinmaystimulateovarianandrogenproductionindirectlybyenhancingtheamplitudeofserumluteinizinghormone(LH)pulses,andluteinizinghormonemaythenstimulateovariancytochrome

P450c17activity.第六頁，共三十七頁。整理課件二、胰島素抵抗(dǐkàng)與PCOS第七頁，共三十七頁。整理課件胰島素及其受體的結(jié)構(gòu)(jiégòu)胰島素是胰腺Langerhans小島上的β-細(xì)胞產(chǎn)生多肽，由A鏈(21AAs)和B鏈(30AAs)構(gòu)成。胰島素受體由兩個(gè)α-亞單位（135kDa）和兩個(gè)β-亞單位(95kDa)構(gòu)成的異構(gòu)四聚體。

α-亞單位：存在于細(xì)胞膜外，富含半胱氨酸，是胰島素的結(jié)合位點(diǎn)；

β-亞單位：三種類型：細(xì)胞膜外、細(xì)胞膜、細(xì)胞漿內(nèi)，后者含有(hányǒu)ATP結(jié)合位點(diǎn)和幾個(gè)酪氨酸自動(dòng)磷酸化位點(diǎn)。第八頁，共三十七頁。整理課件胰島素的作用(zuòyòng)機(jī)理（1）胰島素受體β-亞單位(dānwèi)的酪氨酸位點(diǎn)磷酸化胰島素胰島素受體α-亞單位(dānwèi)獲得激酶活性，細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化胰島素受體底物（IRS）突變胰島素抵抗基因OGTTPCOS高胰島素血癥第九頁，共三十七頁。整理課件FIG1.TheIRisaheterotetramerconsistingoftwoa,b-dimerslinkedbydisulfidebonds.Thea-subunitcontainstheligand-bindingsite,andtheb-subunitcontainsaligand-activatedtyrosinekinase.Tyrosineautophosphorylationincreasesthereceptor’styrosinekinaseactivitywhereasserinephosphorylationinhibitsit.胰島素的作用(zuòyòng)機(jī)理（2）第十頁，共三十七頁。整理課件胰島素抵抗(dǐkàng)的機(jī)理(1)受體與胰島素的結(jié)合或者(huòzhě)受體親和力無改變50%PCOS-ser:IR酪氨酸磷酸化或IR絲氨酸磷酸化50%PCOS-nl:IR下游信號(hào)傳導(dǎo)受阻(IRS-1的磷酸化；PI3-K的活性）第十一頁，共三十七頁。整理課件Figure9.Thetyrosine-phosphorylatedIRphosphorylatesintracellularsubstrates,suchasIRsubstrate(IRS)-1andIRS-2,initiatingsignaltransductionandtheplieotropicactionsofinsulin.TheactivationofPI3-K(PI3-kinase)bytyrosine-phosphorylatedIRS-1appearstobethepathwayforinsulin-mediatedglucosetransport.TheRas-MAPkinasepathwayappearstoregulatecellgrowthandglycogensynthesis.胰島素抵抗(dǐkàng)的機(jī)理（2）第十二頁，共三十七頁。整理課件IR絲氨酸磷酸化因子(yīnzǐ)IR酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白PC-1/TNF-a胰島素抵抗(dǐkàng)的機(jī)理（3）抑制(yìzhì)IR酪氨酸激酶活性第十三頁，共三十七頁。整理課件Figure14.Insulinresistancein50%ofPCOSwomenappearstobesecondarytoacellmembrane-associatedfactor,presumablyaserine/threoninekinase,thatserine-phosphorylatestheIR-inhibitingsignaling.SerinephosphorylationofIRS-1appearstobethemechanismforTNF-mediatedinsulinresistance.ThemembraneglycoproteinPC-1alsoinhibitsIRkinaseactivity,butitdoesnotcauseserinephosphorylationofthereceptor.Theseareexamplesofarecentlyappreciatedmechanismforinsulinresistancesecondarytofactorsregulatingthereceptor’styrosinekinaseactivity.胰島素抵抗(dǐkàng)的機(jī)理（4）第十四頁，共三十七頁。整理課件FIG.2.anormal(control),aPCOSwomanwithnormalinsulin-stimulatedtyrosinephosphorylation(PCOS-nl)andaPCOSwomanwithhighbasalautophosphorylationonserineresidues(PCOS-ser);S-serine,Y-tyrosine.Basalautophosphorylationisincreasedandthereisminimalfurtherinsulin-stimulatedphosphorylationinthePCOS-serb-subunits.Thehighbasalphosphorylationrepresentsphosphoserine,andphosphotyrosinecontentdoesnotincreaseinresponsetoinsulininthePCOS-serb-subunits.第十五頁，共三十七頁。整理課件FIG.3.astrikingincreaseinphosphoserinecontentandamarkeddecreaseininsulin-stimulatedphosphotyrosinecontentaftermixinghIRwithPCOS-serlectineluatesascomparedwithmixinghIRwithcontrollectineluatesorintheabsenceofmixing.第十六頁，共三十七頁。整理課件NIDDMIR數(shù)目/IR磷酸化/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)胰島素刺激的肌糖原合成高血糖癥代償PCOS與NIDDM的關(guān)系(guānxì)(1)第十七頁，共三十七頁。整理課件PCOSIR傳導(dǎo)信號(hào)起始(qǐshǐ)階段異常IR磷酸化獨(dú)特類型PCOS-相關(guān)的胰島素抵抗與其它NIDDM基因相區(qū)別PCOS與NIDDM的關(guān)系(guānxì)（2）第十八頁，共三十七頁。整理課件PCOS是NIDDM的一個(gè)(yīɡè)獨(dú)特的亞型對患有PCOS的絕經(jīng)后婦女，PCOS及葡萄糖不耐受的研究顯示PCOS-相關(guān)的胰島素抵抗使患NIDDM的危險(xiǎn)顯著(xiǎnzhù)增加。第十九頁，共三十七頁。整理課件

降低(jiàngdī)雄激素水平不能完全恢復(fù)胰島素敏感性。雄激素不引起或引起輕度胰島素抵抗。雄激素能引起(yǐnqǐ)胰島素抵抗?第二十頁，共三十七頁。整理課件高胰島素血癥能引起(yǐnqǐ)高雄激素血癥？在PCOS病人，高胰島素血癥能增加雄激素水平。胰島素通過IR直接介導(dǎo)，而不是占據(jù)了IGF-I受體。類固醇合成異常(yìcháng)。降低胰島素水平卻未改變高雄激素的異常。第二十一頁，共三十七頁。整理課件FIG.6AsinglefactorthatcausesserinephosphorylationoftheIRandserinephosphorylationofP450c17,thekeyregulatoryenzymecontrollingandrogenbiosynthesis,couldproduceboththeinsulinresistanceandthehyperandrogenismcharacteristicofPCOS.Itisalsopossiblethattheinsulinresistanceandthereproductiveabnormalitiesreflectseparategeneticdefectsandthattheinsulinresistanceunmasksthesyndromeingeneticallysusceptiblewomen.RecentstudiessuggestthatinsulinactingthroughitsownreceptoraugmentssteroidogenesisandLHrelease.Androgensamplifytheassociatedinsulinresistance.第二十二頁，共三十七頁。整理課件三、PCOS的診斷(zhěnduàn)第二十三頁，共三十七頁。整理課件PCOS的定義(dìngyì)(1)

（1990年NIH標(biāo)準(zhǔn)）慢性無排卵（Chronicanovalation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism）（臨床或生化(shēnɡhuà)）(clinicalorbiochemical)排除其他代謝異常（Exclusionofotheretiologies）第二十四頁，共三十七頁。整理課件PCOS的定義(dìngyì)(2)

（2003年標(biāo)準(zhǔn)）少或無排卵（Oligoand/oranovulation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism）(clinicaland/orbiochemical)多囊卵巢（Polycysticovaries）(2outof3criteria)排除其他代謝(dàixiè)異常（Exclusionofotheretiologies）

第二十五頁，共三十七頁。整理課件

PCOS的定義(dìngyì)(3)高雄激素血癥（Hyperandrogenism）卵巢功能異常（Ovulatorydysfunction）排除其他代謝異常（Theexclusionofspecificdisorders）PCO不是必需的診斷要求(yāoqiú)LH/FSH比值也不是必需的診斷要求第二十六頁，共三十七頁。整理課件胰島素抵抗(dǐkàng)的診斷

餐后2小時(shí)胰島素水平＞100μU/mlGLU/INS＞4.5INS/GLU＜0.3重疊臨床檢測與胰島素水平并不完全相關(guān)(xiāngguān)所有的PCOS病人所有的肥胖婦女第二十七頁，共三十七頁。整理課件四、胰島素抵抗(dǐkàng)的處理第二十八頁，共三十七頁。整理課件雙胍類藥物二甲雙胍(如格華止)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如開博通、蒙諾)胰島素增敏劑(如羅格列酮)飲食(yǐnshí)和運(yùn)動(dòng)降低(jiàngdī)胰島素抵抗的方法第二十九頁，共三十七頁。整理課件飲食(yǐnshí)和運(yùn)動(dòng)療法限制熱量或減輕(jiǎnqīng)體重的飲食胰島素敏感性Gn和雄激素代謝P450和17α-羥化酶活性肥胖(féipàng)和缺乏運(yùn)動(dòng)胰島素抵抗第三十頁，共三十七頁。整理課件α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用(zuòyòng)機(jī)理延緩(yánhuǎn)碳水化合物及二糖的消化葡