侵襲性真菌感染診斷與治療課件

侵襲性真菌感染的診斷與治療山東省中醫(yī)院ICU真菌分類形態(tài)分類：（1）單細胞真菌，細胞呈圓形或橢圓形，不產(chǎn)菌絲，包括酵母菌和類酵母樣菌。

a、酵母菌是由母細胞以芽生方式繁殖，如新型隱球菌。

b、類酵母樣菌以芽生方式繁殖，其不脫離母細胞的延長芽體稱為假菌絲，亦稱假絲酵母菌即為各種念珠菌。（2）多細胞真菌，呈絲狀，由菌絲和孢子組成，主要是霉菌如曲霉、毛霉菌（3）雙相型真菌，即同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲狀，此兩種形態(tài)可隨條件改變而互變，如組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、馬爾尼菲青霉菌等。（4）細菌樣真菌，如放線菌、諾卡菌屬重要醫(yī)學(xué)酵母菌分類條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬酵母屬紅酵母屬~60%院內(nèi)真菌感染的病原體以念珠菌居多，各臨床科室發(fā)病率有所不同PfallerMAetal.CritRevMicrobiol.

2010;36(1):1-53.普通病房血液惡性腫瘤骨髓移植HIV新生兒監(jiān)護病房實體器官移植實體腫瘤外科(非移植)合計(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌屬81.742.631.632.796.357.289.291.275隱球菌屬4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌*1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌屬8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌*1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62004-2008年間美國IFD病原體在各臨床科室的分布(%)*其它酵母包括6例馬拉色菌屬，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支頂孢菌,9例交鏈孢霉,3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌,13例賽多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉

院內(nèi)深部真菌感染常見的病原體侵襲性真菌感染的診斷宿主因素臨床特征微生物檢查IFI的四個組成部分組織病理學(xué)現(xiàn)代診斷觀念倡導(dǎo)分級診斷確診臨床診斷擬診侵襲性真菌感染的診斷高危因素侵襲性真菌感染的高危人群侵襲性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉感染*2嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU住院時間延長糖尿病腎功能衰竭血液透析使用廣譜抗生素中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下實體器官移植入住ICU血液腫瘤骨髓移植長期應(yīng)用激素治療慢性阻塞性肺病(COPD)*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。1、Sotrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.2、MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205-16.中性粒細胞缺乏易導(dǎo)致患者發(fā)生侵襲性真菌感染(25/82)(57/82)尸檢檢出真菌感染的患者中，嚴重中性粒細胞減少患者占70%一項三級腫瘤監(jiān)護中心1989年至2003年期間1017例血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果，其中314例患者發(fā)生生侵襲性真菌感染。上圖為1999年至2003年的數(shù)據(jù)。3、ChamilosGetal.Haematological.2006;91:986-989.實體器官移植易導(dǎo)致患者發(fā)生侵襲性真菌感染一項對243例實體器官移植患者的尸檢研究結(jié)果檢出率(%)WalayamaMetal.Kansenshogaku

Zasshi.2000;74(4):378-86.一項自1985年至1994年進行的對243例實體器官移植后死亡患者的尸檢研究，目的在于分析實體器官移植患者真菌感染的流行病學(xué)。念珠菌：宿主因素

使用中心靜脈導(dǎo)管患者念珠菌感染的機會增加中心靜脈導(dǎo)管三腔中心靜脈導(dǎo)管41/421/4239/423/42P=0.04P=0.01一項自1993年10月至1995年11月美國6所外科ICU參與的回顧性隊列研究，共入選4276例患者，其中42例患者發(fā)生念珠菌血流感染；對42例患者進行研究，目的在于分析念珠菌感染的高危因素。一項自1993年至1995年美國6所外科ICU參與的研究，結(jié)果顯示：念珠菌血流感染患者多數(shù)接受了中心靜脈插管、BlumbergHMetal.ClinInfectDis.2001;33:177-186.曲霉菌：宿主因素

侵襲性曲霉感染多伴發(fā)器官功能衰竭一項自1997年7月至1999年12月進行的回顧性隊列研究，其中37例患者確診/擬診為侵襲性曲霉感染。VandewoudeKHetal.JofHospiInfect.2004;56;269–276.急性腎功能衰竭急性心臟功能衰竭急性呼吸功能衰竭16/3731/3737/3715/7454/7466/74侵襲性真菌感染的診斷2.臨床特征急性播散性念珠菌病

累及主要器官并引起功能障礙的臨床表現(xiàn)

器官臨床表現(xiàn)腎臟癥狀性念珠菌尿腦大腦功能性障礙,腦部大面積損傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)體征,腦膜炎眼眼內(nèi)炎,特征性視網(wǎng)膜棉絮樣損傷,視力喪失或改變心臟心內(nèi)膜炎、心肌炎并發(fā)心律失常導(dǎo)致的心力衰竭骨骼骨髓炎伴有特征性嚴重疼痛,椎骨破壞并引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)炎皮膚紅色結(jié)節(jié)性皮膚損害肝臟腹痛,膽管阻塞,多發(fā)性膿腫脾臟CT掃描可見的膿腫形成肺肺炎骨骼肌肌炎伴特征性嚴重肌肉疼痛臨床特征

高危因素床旁評分值可早期提示侵襲性念珠菌感染床旁評分值*>2.5?時，提示開始早期抗真菌治療將使此類患者受益*床旁評分值(CandidaScore)=0.908(全腸外營養(yǎng))+0.997(外科手術(shù))+1.112(多部位念珠菌定植)+2.038(重癥膿毒血癥)?床旁評分值為2.528時，結(jié)果的敏感性與假陽性率都較好；因此，確定2.5為臨界值。?所有變量，如存在計為1；不存在則計為0。所有P值均＜0.05。高危因素系數(shù)?P值多部位念珠菌定植1.1120.003外科手術(shù)后入住ICU0.9970.002重癥膿毒血癥2.0380.000全腸外營養(yǎng)0.9080.020LeónCetal.CritCareMed.2006;34(3):730–737.侵襲性真菌感染的診斷3.微生物學(xué)及病理學(xué)真菌感染的實驗室檢查真菌涂片KOH濕片、六胺銀染色、墨汁染色、革蘭染色真菌培養(yǎng)G試驗侵襲性真菌感染（除外隱球菌、接合菌綱真菌）GM試驗侵襲性曲霉感染隱球菌乳膠凝集19真菌標本的鏡檢是最簡單也是最有用的實驗室診斷方法。優(yōu)點在于簡便、快速，陽性結(jié)果可確定真菌感染，陰性結(jié)果亦不能排除診斷。對于淺表和皮下真菌感染最有幫助。在無菌體液的直接鏡檢中發(fā)現(xiàn)真菌成分?？纱_立深部真菌病的診斷。找到真菌絲有重要意義，特異性高于培養(yǎng)有菌部位則只有發(fā)現(xiàn)大量真菌菌絲方可作出診斷，通過直接鏡檢一般可以區(qū)分念珠菌、隱球菌、毛霉（接合菌）等菌的感染。Thelancet,2003,3:230-240真菌培養(yǎng)無菌部位標本培養(yǎng)陽性：診斷價值！血、組織、無菌體液外周血培養(yǎng)近平滑念珠菌陽性－－評估導(dǎo)管！分析是否存在環(huán)境污染？實驗室與臨床溝通菌量多少？21真菌細胞膜的磷脂雙層真菌細胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖合成酶麥角固醇真菌的細胞壁結(jié)構(gòu)KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.

April24-27,2002.Milan,Italy.半乳甘露聚糖GM試驗G試驗Β-1-5）呋喃半乳糖殘基GM（半乳甘露聚糖）試驗

--曲霉感染檢測的影響因素半乳甘露聚糖在血中存在時間短，建議：

—高危人群每周至少檢測2次，動態(tài)觀察

—結(jié)合影象學(xué)、培養(yǎng)結(jié)果綜合分析診斷三唑類降低GM低侵襲性曲霉菌病低曲菌負荷量假陰性假陽性哌拉西林/他唑巴坦，colistin,cefazolin,ertapenem,SMZco,cefotaxime,ampicillin-sulbactam,cefepime

與其它細菌或真菌成分有交叉反應(yīng)如青霉、新型隱球菌、組織胞漿菌腸道中定植的曲霉釋放GM進入血液循環(huán)含有谷物的食物中存在GM抗原，通過受損腸黏膜進入血循環(huán)導(dǎo)致抗原血癥，化療后出現(xiàn)嚴重黏膜炎的更易發(fā)生兒童和新生兒：FP83%（雙歧桿菌交叉反應(yīng)）多粘菌素，頭孢唑啉，頭孢他啶，頭孢噻肟，厄他培南，氨芐西林舒巴坦，頭孢吡肟G試驗（1,3-β-D-葡聚糖）檢測范圍不僅可檢測念珠菌感染曲霉、肺孢子菌、鐮刀菌、毛孢子菌、支頂孢霉和很多霉菌均存在1,3-β-D葡聚糖(Miyazaki,JClinMicro33:3115,‘95)隱球菌細胞壁為alpha-葡聚糖,故為陰性陽性結(jié)果只能代表存在侵襲性真菌感染,不能確定種類G試驗假陽性:

手術(shù)中使用紗布、棉拭子等抗腫瘤準備：如蘑菇多糖、裂菌多糖(Kimura1995)免疫準備：白蛋白、球蛋白(Usami2002,Ohata2003)抗生素(amoxicillin-clavulanate)(Mennink-Kersten2006)銅綠假單胞菌感染(Mennink-Kersten2008)血透使用纖維素膜(Miyazaki1995,Yoshioka1989)評價：高特異性，連續(xù)2次或以上陽性，提高敏感性IFI診斷比出現(xiàn)臨床癥狀早10天，比HRCT早9天敏感性和感染嚴重程度相關(guān)（真菌負荷量）動態(tài)觀察感染程度和治療療效兒童BG水平高于成人。G試驗：侵襲性真菌感染EORTC/MSG:163provenorprobableIFI&170controlFungitellcut-off:60ng/mlSensitivity69.9%,specificity87.1%,PPv83.3%,NPV75.1%菌屬ProvenIFprobable平均pg/ml敏感性念珠菌屬107477582.6%曲霉菌1012110380%鐮刀菌屬3—1652100%毛霉屬2—Little根霉屬1—Little隱球菌12—Little其他75總和14221Ostrosky-Zeichneretal,CID2005,41:654G+GM小結(jié)種屬GMG念珠菌屬—+鐮刀菌屬—+隱球菌屬+—曲霉菌屬++青霉/擬青霉++接合菌綱——GGGGGGGGM陽性GGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGM陰性半乳甘露聚糖的動力學(xué)特點侵襲性真菌感染的診斷4.影象學(xué)特點侵襲性曲霉病患者CT檢查的表現(xiàn)GreeneREetal.ClinInfectDis.2007;44(3):373-9.影像學(xué)特征發(fā)生百分比(%)(n=235)結(jié)節(jié)(直徑≥1cm)94.5(222)暈輪征60.9(143)實變30.2(71)結(jié)節(jié)，梗塞形成26.8(63)空洞性病灶20.4%(48)空氣支氣管像15.7(37)成簇的小結(jié)節(jié)(直徑<1cm)10.6(25)胸腔積液10.6(25)對于一項235例侵襲性肺曲霉病患者進行的系統(tǒng)分析：其中143例有暈輪征。侵襲性曲霉病患者CT檢查的表現(xiàn)1GreeneREetal.ClinInfectDis.2007;44(3):373-9.影像學(xué)特征發(fā)生百分比(%)(n=235)空氣半月征10.2(24)非特異性毛玻璃樣影8.9(21)實變，梗塞形成7.7(18)小氣道病變6.8(16)肺膨脹不全3.0(7)肺門/縱隔損害1.7(4)心包積液0.9(2)對于一項235例侵襲性肺曲霉病患者進行的系統(tǒng)分析：其中143例有暈輪征。CT掃描肝脾IFI:呈多發(fā)性低密度區(qū),可在CT導(dǎo)向下穿刺活檢以確診。肺IFI:肺念珠菌病是彌散性微結(jié)節(jié)樣損害,無暈環(huán)征(halosign)。肺曲霉病呈孤立性,周邊有低密度帶的圓形較大損害區(qū),此特征性圖象稱為暈環(huán)征.后期特征為病灶增大,部分出現(xiàn)新月形空泡征(airrescentsign)和/或偏心的鐮刀狀空泡征。

圖1d0圖3d10圖

2d3肺部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9

CT影像學(xué)檢查有助于IA的診斷

0102030405060708090100≥1個大結(jié)節(jié)暈輪征實變梗死形狀的結(jié)節(jié)空洞空氣半月征組織病理學(xué)支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn)但是其他病原體感染也可引起暈輪征有暈輪征的患者治療反應(yīng)好(成功率為52%，而沒有者成功率為29%)

GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-9CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClin

Oncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%侵襲性真菌感染的治療臨床診斷治療擬診治療靶向預(yù)防一般預(yù)防確診治療指南：侵襲性真菌感染分級診斷，分層治療宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)擬診臨床診斷確診重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007)念珠菌病診斷與治療專家共識.中國感染與化療雜志.2011;11(2):81-95高危擬診(possible)：僅符合1項宿主因素、1項臨床標準，但不符合微生物學(xué)標準臨床診斷(probable):患者需符合1項宿主因素、1項臨床標準和1項微生物學(xué)標準確診(proven)：組織病理學(xué)檢查是診斷侵襲性念珠菌感染的“金標準”預(yù)防性治療經(jīng)驗性治療病原治療搶先治療分級診斷分層治療危險（宿主）因素臨床特征真菌學(xué)檢查組織病理學(xué)+------預(yù)防治療擬診++----經(jīng)驗治療臨床診斷+++--搶先治療確診++++目標治療

常見念珠菌體外敏感性評估

S=敏感S-DD=劑量依賴敏感I=中介R=耐藥PappasPGetal,ClinInfectDis

2004;38:161-89;BartizalKetal,AntimicrobAgentsChemother

1997;41:2326-32;PattersonTF.JChemother

1999;11:504-12;PfallerMAetal,AntimicrobAgentsChemother

2002;46:1723-7;PfallerMAetal,JClin

Microbiol

2002;40:852-6菌株氟康唑伊曲康唑兩性霉素伏立康唑Posa卡泊芬凈白念珠菌SSSSSS熱帶念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS/I?都伯林念珠菌S/

S-DDSS/

IS/

S-DDS/

S-DDS光滑念珠菌S-DD/

RS-DD/

RS/

IS/

S-DDS/

S-DDS克柔念珠菌RS-DD/

RSSSS葡萄牙念珠菌SSS/

RSSS抗真菌譜新型隱球菌莢膜組織胞漿菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌白念熱帶近平滑克柔光滑煙曲霉伊曲康唑鐮刀菌足放線菌毛霉根霉梨頭霉卡氏肺孢子菌制霉菌素脂質(zhì)體阿尼芬凈米卡芬凈卡泊芬凈拉夫康唑泊沙康唑伏立康唑氟康唑兩性霉素B抗菌藥真菌阿尼芬凈米卡芬凈抗菌藥真菌真菌天然耐藥氟康唑克柔念Candidakrusei

光滑念Candidaglabrata

曲霉菌毛霉菌莢膜組織胞漿菌依曲康唑

毛霉菌伏立康唑接合菌（Zygomycetes）卡泊芬凈新型隱球菌兩性霉素B土曲霉菌葡萄牙念珠菌、枝頂孢霉、尖端賽多孢、足分支霉、白吉利毛孢子菌常見真菌感染部位白色念珠菌平滑念珠菌克柔念珠菌近平滑念珠菌白色念珠菌白色念珠菌熱帶念珠菌霉菌酵母菌曲霉菌毛霉菌鐮刀菌新型隱球菌一、非粒細胞缺乏患者念珠菌血癥的治療氟康唑

首日800mg(12mg/kg)

以后400mg(6mg/kg)qd棘白菌素類

卡泊芬凈首日70mg,以后50mgqd;米卡芬凈每日100mg;

阿尼芬凈首日200mg,以后100mg)qd(A-Ⅰ)重度和重癥患者,或最近使用過吡咯類的患者,推薦使用棘白菌素類(A-Ⅲ)分離的念珠菌對氟康唑敏感或病情穩(wěn)定的,可以從棘白菌素類改為氟康唑繼續(xù)治療(A-Ⅱ)光滑念珠菌感染,建議使用棘白菌素類(B-Ⅲ)。除非藥敏試驗敏感,否則不建議

改為氟康唑或伏立康唑(B-Ⅲ)伏立康唑治療念珠菌血癥(A-Ⅰ),但與氟康唑相比并無優(yōu)勢。強烈建議非粒細胞缺乏的念珠菌血癥患者拔除靜脈置管(A-Ⅱ)。療程：無明顯轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥，血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀緩解后繼續(xù)治療2周二、粒細胞缺乏患者念珠菌血癥的治療建議使用棘白菌素類卡泊芬凈首日70mg,以后50mg;米卡芬凈每日100mg阿尼芬凈首日200mg,以后100mg兩性霉素B含脂制劑

每日3～5mg/kg(A2Ⅱ)。近平滑念珠菌感染，推薦使用氟康唑或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體作為初始治療(B-Ⅲ)克柔念珠菌感染，可選用棘白菌素類、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體或伏立康唑(B-Ⅲ)建議拔除靜脈置管(B-Ⅲ)。不同部位早期治療如何選擇藥物除了要考慮不同部位真菌感染的流行病學(xué)因素外，抗菌藥物要有效的控制感染，必須在感染部位達到有效的抗菌濃度決定藥物組織濃度(即影像藥物的分布)的因素包括藥物血漿蛋白結(jié)合以及透過體內(nèi)各種特殊屏障的能力此外，應(yīng)根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈蛋白結(jié)合率%>95>951099.8589799腦脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5<5眼組織穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-204.5901-10<2<2<28年制《藥理學(xué)》教材.第1版Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.ESCMID2012年念珠菌病診治指南

──非中性粒細胞減少成年患者歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,?2012TheAuthorsClinicalMicrobiologyandInfection?2012ESCMID預(yù)防治療推薦：ICU患者適用人群治療目的干預(yù)治療SoRQoE近期行腹部手術(shù)和復(fù)發(fā)性胃腸穿孔或吻合口瘺預(yù)防腹腔內(nèi)念珠菌感染氟康唑400mg/dBⅠ卡泊芬凈70/50mg/dCⅡu預(yù)期ICU住院時間≥3天的手術(shù)危重患者延緩真菌感染時間氟康唑400mg/dCⅠ機械通氣48h及預(yù)期機械通氣≥72h預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥氟康唑100mg/dCⅠ機械通氣、住院≥3天、抗生素治療、CVC、并有≥1個的以下情況：腸外營養(yǎng)、透析、大手術(shù)、胰腺炎、全身類固醇治療、免疫抑制治療預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥卡泊芬凈50mg/dCⅡa手術(shù)ICU患者預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥酮康唑200mg/dDⅠ侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥高危的重癥患者預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥伊曲康唑400mg/dDⅠ代謝外科ICU預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥制霉菌素4萬IUDⅠ此表呈現(xiàn)了已發(fā)布的證據(jù)；故其他可用的抗真菌藥未在此提及。SoR,推薦強度；QoE,證據(jù)質(zhì)量級別；ICU,重癥監(jiān)護病房；CVC,中心靜脈插管；IU,國際單位。-50-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,侵襲性念珠菌病及念珠菌血癥的

經(jīng)驗性治療及搶先治療推薦適用人群治療目的干預(yù)治療SoRQoE盡管已接受廣譜抗生素治療且APACHEⅡ>16，但仍發(fā)熱的成人ICU患者，退熱氟康唑800mg/dDⅠ持續(xù)發(fā)熱但無微生物學(xué)證據(jù)的ICU患者降低總死亡率氟康唑或棘白菌素類CⅠ呼吸道分泌物分離出念珠菌的ICU患者盡早治療侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥任一抗真菌藥物DⅠu(1-3)-β-D-葡聚糖檢測(G試驗)陽性的ICU患者盡早治療侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥任一抗真菌藥物CⅡa血培養(yǎng)分離出念珠菌的任何患者治療侵襲性念珠菌病抗真菌治療AⅡAPACHE，急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)。*

(1,3)-β-D-葡聚糖檢測(G試驗)的特異性及敏感性低，當存在血透、其他真菌或細菌感染、傷口紗布、白蛋白或免疫球蛋輸注時呈假陽性。-51-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,強烈推薦棘白菌素類

用于念珠菌血癥的靶向治療干預(yù)治療SoRQoE備注阿尼芬凈200/100mgAⅠ需考慮當?shù)氐牧餍胁W(xué)(近平滑念珠菌、克魯斯念珠菌)，藥物相互作用比卡泊芬凈少卡泊芬凈70/50mgAⅠ需考慮當?shù)氐牧餍胁W(xué)(近平滑念珠菌)米卡芬凈100mgAⅠ需考慮當?shù)氐牧餍胁W(xué)(近平滑念珠菌)，藥物相互作用比卡泊芬凈少，但需考慮歐洲說明書中的黑框警示脂質(zhì)體兩性霉素B3mg/kgBⅠ療效與米卡芬凈相當，腎毒性比米卡芬凈高伏立康唑6/3mg/kg/d*#BⅠ抗菌譜比棘白菌素類窄，存在藥物相互作用，腎功能不全者靜脈輸注受限，需考慮對治療藥物進行監(jiān)測氟康唑400-800mg*CⅠ抗菌譜有限，療效遜于棘白菌素類(尤其是在高APACHE評分亞組中)，對近平滑念珠菌可能優(yōu)于棘白菌素類兩性霉素B0.7-1.0mg/kgDⅠ存在腎實質(zhì)毒性及輸液相關(guān)的毒性作用兩性霉素B+氟康唑DⅠ有效，但增加ICU患者的毒性風(fēng)險，無生存獲益念珠菌血癥的治療旨在清除血流感染，同時避免加重器官損害。*并非所有專家均認同，SoR

結(jié)果源于多數(shù)表決的結(jié)果。#獲準的維持劑量為4mg/kg/d-52-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,2011年ATS指南棘白菌素類抗真菌藥物通過抑制β（1,3）-D-葡聚糖合成酶復(fù)合物的形成而破壞真菌細胞壁，故被稱作抗真菌藥物中的青霉素。目前可供使用的有：卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。卡泊芬凈、米卡泊芬凈對念珠菌屬具有殺菌活性，對曲霉菌屬具有抑菌活性。該藥主要用于念珠菌病和粒細胞缺乏癥發(fā)熱患者的初始治療和侵襲性曲霉菌病的挽救療法。雖然缺乏臨床資料，但實驗室研究結(jié)果表明卡泊芬凈具有抗肺孢子蟲及其他真菌感染的活性。念珠菌血癥經(jīng)驗性治療

無論有無

粒細胞缺乏棘白菌素類作為首選尤其是中重度感染或近期有唑類藥物暴露史2011年ATS指南念珠菌血癥的患者必須早期治療血培養(yǎng)陽性24h內(nèi)必須抗真菌治療隨后必須每日或隔日一次復(fù)查血培養(yǎng)，直至血培養(yǎng)結(jié)果陰性延期治療會增加死亡率。ESCMID與IDSA指南：

對于非粒缺成人患者念珠菌血癥診治推薦ESCMIDIDSA念珠菌血癥的一線治療棘白菌素棘白菌素或氟康唑一線治療藥物選擇標準推薦棘白菌素棘白菌素：中重癥患者，近期唑類暴露氟康唑：輕癥患者導(dǎo)管管理接受唑類或兩性霉素B治療時建議移除導(dǎo)管接受棘白菌素或脂質(zhì)體兩性霉素B時可以不移除導(dǎo)管強烈建議移除導(dǎo)管治療后的血培養(yǎng)監(jiān)測建議每天一次建議每天或隔天一次降階梯到口服氟康唑治療10天靜脈抗真菌治療后，如果：致病菌對氟康唑敏感可接受口服治療病情穩(wěn)定病情穩(wěn)定的患者可以在3-5天棘白菌素治療后，降階梯到口服氟康唑（或伏立康唑）Mycoses,2013,56,11–20肝腎功能不全患者抗真菌藥物的劑量調(diào)整ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28–39*:AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation

VoriconazoleUSPrescribingInformation;CaspofunginUSPrescribingInformation;

AmB及其脂質(zhì)衍生物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈肝功能不全不需要不需要不需要輕中度肝硬化患者，負荷劑量不變,維持劑量減半*中度肝功能不全時，負荷劑量不變,維持劑量減半*腎功能不全不需要肌酐清除率<50ml/min，劑量減半*肌酐清除率<30ml/min時，不推薦靜脈給藥*肌酐清除率<50ml/min時，不推薦靜脈給藥不需要藥物名稱CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后給藥一次伏立康唑4mg/kgpo

q12h4mg/kgpo

q12h伊曲康唑－－血液透析前給藥卡泊芬凈無需調(diào)整劑量兩性霉素B兩性霉素B脫氧膽酸鹽兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素B脂質(zhì)體0.4～1.0mg/kgq12h0.4～1.0mg/kgq12h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h兩性霉素B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過時不需調(diào)整劑量。氟康唑蛋白結(jié)合率低，血液透析和血液濾過時能夠清除，每次透析后常規(guī)劑量給藥一次。伊曲康唑的蛋白結(jié)合率99%，血液透析不影響靜脈或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但β-環(huán)糊精可以經(jīng)血液透析清除，故血液透析時伊曲康唑給藥劑量不變，只需在血液透析前給藥，以便清除β-環(huán)糊精。伏立康唑主要在肝臟代謝，血液透析和血液濾過時不需調(diào)整劑量。卡泊芬凈主要在肝臟代謝，血液濾過和血液透析時亦無需調(diào)整劑量。侵襲性真菌感染診治的思考鑒別定植和感染目前認為：

在所有高危因素中真菌寄殖是一個非常重要的診斷依據(jù)

在同一部位2次或2次以上發(fā)現(xiàn)同一真菌，其發(fā)生真菌血癥的危險性大約是30%-50%

這種危險性的增長隨著真菌寄殖部位的增多或真菌生長密度增加而增加。

在沒有真菌寄殖的病人中,則很少發(fā)生真菌感染JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25關(guān)于真菌寄殖問題多部位檢出陽性更有可能發(fā)展為感染在證實有念珠菌感染的97例患者中，17.5%的患者為單部位定植，71.1%的患者為多部位定植LeonG,CritCareMed2006,34.(3):730-737Abedsidescoringsystem(“Candidascore”)forearlyantifungaltreatmentinnonneutropeniccriticallyillpatientswithCandidacolonizationLeonetal.CritCareMed2006;34:730–737侵襲性念珠菌病的預(yù)測因子O.R.C.I.95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.45–6.391ICU入住前手術(shù)史2.711.45–5.061TPN2.481.16–5.311嚴重的膿毒血癥7.684.14–14.222

積分＞2.5的患者能夠在早期應(yīng)用抗真菌藥物中獲益侵襲性真菌感染診治的思考3.藥物的劑量和療程？美國胸科學(xué)會（ATS）成人肺部真菌感染治療指南

對于變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病，予潑尼松治療（AI）；若仍有多次哮喘急性發(fā)作，建議予長期皮質(zhì)激素治療，劑量＞7.5

mg/d（BⅢ）；亦可予伊曲康唑（200

mg，bid）治療16周（BI）。對于免疫缺陷的侵襲性患者，建議靜脈伏立康唑治療至臨床改善，其后予伏立康唑口服200

mg（首選）或伊曲康唑口服400~600

mg/d至臨床癥狀及影像學(xué)改變消退或穩(wěn)定（AI）；對于病灶局限的難治性侵襲性肺曲霉菌病患者，積極抗真菌治療失敗后，建議手術(shù)切除（CⅢ）。2011年1月1日曲霉菌病對于免疫健全患者，初始予氟康唑400

mg/d治療，臨床改善后減至200

mg/d維持6個月（AⅡ）；或予伊曲康唑400

mg/d

6個月（BⅡ）；若有大塊性病變或藥物治療后病灶不消退，建議有選擇地行外科切除（CⅢ）。對于播散性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者，予兩性霉素B

0.7~1.0

mg/（kg·d）聯(lián)合氟胞嘧啶100

mg/（kg·d）治療2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400

mg/d）治療8~10周（AI）。隱球菌病HIV感染者隱球菌腦膜炎治療推薦治療方案療程證據(jù)分級誘導(dǎo)治療首選方案傳統(tǒng)兩性B+氟胞嘧啶2周A-I伴有或易發(fā)生腎功能不全者：兩性B脂質(zhì)劑型+氟胞嘧啶2周B-II氟胞嘧啶不耐受患者：可單用傳統(tǒng)兩性B或其脂質(zhì)劑型4-6周B-II誘導(dǎo)治療備選方案

兩性B聯(lián)合氟康唑…B-I氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶…B-II氟康唑…B-II伊曲康唑…C-II鞏固治療唯一方案：氟康唑每日400mg8周A-I維持治療首選方案：氟康唑每日200mg≥1年A-I維持治療備選方案

伊曲康唑或兩性霉素B≥1年C-I非HIV感染且非移植患者隱球菌腦膜炎治療治療方案療程證據(jù)分級誘導(dǎo)治療兩性霉素B+氟胞嘧啶兩性霉素B≥4周≥6周B-IIB-II鞏固治療：氟康唑每日400-800mg8周B-III維持治療：氟康唑每日200-400mg6-12個月B-III謝謝！PPT制作思路及技巧68調(diào)研后，發(fā)現(xiàn)大家在PPT制作過程中的主要問題有如下幾類：邏輯結(jié)構(gòu)問題制作技巧問題輔助呈現(xiàn)問題69學(xué)習(xí)目標：PPT內(nèi)容：邏輯性強，清晰度高PPT版面：主題鮮明，整潔美觀PPT動畫：理解功能，方便呈現(xiàn)70PPT內(nèi)容如何更有邏輯性？PPT內(nèi)容邏輯化原理PPT內(nèi)容邏輯化基本格式71PPT的邏輯性PPT應(yīng)用場景產(chǎn)品展示內(nèi)部培訓(xùn)工作匯報銷售提案72PPT的邏輯性討論：請同事為我們做個公司介紹，聽聽看你都記住了什么？小要求：1、在臺下的領(lǐng)導(dǎo)都是第一次聽匯源吉迅的公司介紹；2、聽完后，每人請寫下你記住的關(guān)鍵詞和對公司的印象。73PPT的邏輯性PPT：如何確定主題方向和邏輯結(jié)構(gòu)呢？74PPT的邏輯性目標分解目標如何達到的方法首先，從目的出發(fā)其次，分角度去拆解最后，從各角度去思考75PPT的邏輯性PPT制作的課件目標：教會學(xué)員PPT制作的方法調(diào)研中發(fā)現(xiàn)學(xué)員需要解決的問題挺多：1、邏輯問題；2、版面問題；3、技巧問題；4、呈現(xiàn)問題‘5、初學(xué)者，什么都需要；……根據(jù)大多數(shù)學(xué)員的問題，３小時的課程時間：1、邏輯問題2、版面設(shè)計3、部分技巧相應(yīng)的方法：1、查找合適的案例2、學(xué)會相應(yīng)的方法3、設(shè)計講的思路和順序122376PPT的邏輯性工作匯報目標：14年營銷部門的工作匯報12分解目標業(yè)務(wù)情況客戶維護情況內(nèi)部管理情況3如何達到的方法匯總相關(guān)業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)匯總14年的相關(guān)客戶信息并分類匯總14年的內(nèi)部人員配置及管理情況77PPT的邏輯性金字塔原理在PPT制作中的應(yīng)用主論點分論點A分論點B分論點C子論點1子論點2子論點3子論點4子論點5子論點6規(guī)則一：主論點對分論點進行概括規(guī)則二：同一組的分論點按邏輯順序組織規(guī)則三：同一組的論點必須屬于同一范疇78PPT的邏輯性金字塔邏輯結(jié)構(gòu)的有力工具——提煉關(guān)鍵詞時間工具地點工具三角工具79PPT的邏輯性時間工具舉例14年業(yè)務(wù)節(jié)節(jié)高升1季度、2季度、3季度、4季度今天的工作安排緊湊飽和上午、中午、下午高層研討會議圓滿成功會議前、會議中、會議后主題+時間工具關(guān)鍵詞試試看！80PPT的邏輯性地點工具14年業(yè)務(wù)節(jié)節(jié)高升南區(qū)、北區(qū)、東區(qū)今天的工作安排緊湊飽和辦公室、餐廳、會議室高層研討會議圓滿成功接待處、會議室、餐廳主題+地點工具關(guān)鍵詞試試看！81舉例PPT的邏輯性三角工具14年業(yè)務(wù)節(jié)節(jié)高升新產(chǎn)品、老產(chǎn)品、創(chuàng)新產(chǎn)品今天的工作安排緊湊飽和年度總結(jié)、會議記錄、明年計劃高層研討會議圓滿成功時間、人員、流程主題+三角工具關(guān)鍵詞試試看！82舉例PPT的邏輯性PPT內(nèi)容完整的基本格式總分總83PPT的邏輯性小練習(xí)每組以績效體系培訓(xùn)為例，在大白紙上按標準格式寫出大綱84PPT的邏輯性PPT內(nèi)容版面如何更美觀？關(guān)鍵頁的設(shè)計如何排版85PPT的美觀性關(guān)鍵頁設(shè)計封面目錄頁過渡頁正文頁封底86PPT的美觀性關(guān)鍵頁設(shè)計封面1主標題2副標題3LOGO/公司名稱4作者姓名/ID人力資源部王丫丫87PPT的美觀性封面設(shè)計要素一般是：圖片/圖形/圖標+文字/藝術(shù)字；設(shè)計要求簡約、大方，突出主標題，弱化副標題和作者ID，高端水平還要求有設(shè)計感或藝術(shù)感；圖片內(nèi)容要盡可能和主題相關(guān)，或者接近，避免毫無關(guān)聯(lián)的引用；封面圖片的顏色也盡量和PPT整體風(fēng)格的顏色保持一致；封面是一個獨立的頁面，可在母版中設(shè)計（如母版有統(tǒng)一的風(fēng)格頁面，可在其對應(yīng)的母版頁覆蓋一個背景框）。88關(guān)鍵頁設(shè)計封面PPT的美觀性①簡單圖文型②多圖型設(shè)計③設(shè)計感風(fēng)范④PNG圖片型123489關(guān)鍵頁設(shè)計封面PPT的美觀性90關(guān)鍵頁設(shè)計封面PPT的美觀性人力資源部1致謝2作者信息91關(guān)鍵頁設(shè)計封底PPT的美觀性封底的設(shè)計要和封面保持不同，避免給人偷懶的感覺；封底的設(shè)計在顏色、字體、布局等方面要和封面保持一致；封底的圖片（非指作者照片）同樣需要和PPT主題保持一致，或選擇表達致謝的圖片；如果覺得設(shè)計封底太麻煩，可以為自己精心設(shè)計一個通用的封底。92關(guān)鍵頁設(shè)計封底PPT的美觀性4①左右圖文型②簡單設(shè)計型③win8風(fēng)格型④藝術(shù)設(shè)計型12393關(guān)鍵頁設(shè)計封底PPT的美觀性3頁碼2頁面標識1目錄94關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性傳統(tǒng)型目錄圖文型目錄圖表型目錄創(chuàng)意型目錄95關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性傳統(tǒng)型目錄：局部設(shè)計出新意，畫面不足配上圖。96關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性圖文型目錄：一圖一文絕妙配，各種組合顯創(chuàng)意。97關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性圖表型目錄：嚴謹圖表靈活用，信手拈來有創(chuàng)意。98關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性創(chuàng)意型目錄：靈感恣肆如泉涌，天馬行空想象力。99關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性目錄頁標識設(shè)計的方法是：靈活利用PPT整體風(fēng)格特征，將頁面標識恰如其分地融入目錄頁當中。方法一：頁面標識放在大色塊中。100關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性方法二：以邊角點綴的形式呈現(xiàn)頁面標識。101關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性方法三：頁面標識借助其他頁面要素融入版面。102關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性PPT頁碼要求能夠自動顯示當前頁數(shù)，因此必須在母版中設(shè)計頁碼，設(shè)計的方法是：將找一個有頁碼的PPT，將其母版中頁碼所對應(yīng)的“<#>”符號拷貝到自己PPT需要放頁碼的母版中對應(yīng)位置就可以了。103關(guān)鍵頁設(shè)計目錄頁PPT的美觀性1042章節(jié)名稱1頁面標識3章節(jié)內(nèi)容4頁碼關(guān)鍵頁設(shè)計

過渡頁PPT的美觀性105一個PPT中往往包含多個部分，在不同內(nèi)容之間如果沒有過渡頁,，則內(nèi)容之間缺少銜接，容易顯得突兀，不利于觀眾接受。而恰當?shù)倪^渡頁則可以起到承上啟下的作用。不僅僅是PPT，一般的書籍、雜志都會有過渡頁，或者前者正是借鑒于后者。過渡頁的頁面標識和頁碼一般和目錄頁保持完全的統(tǒng)一；過渡頁的設(shè)計在顏色、字體、布局等方面要和目錄頁保持一致（布局可以稍有變化）；與PPT布局相同的過渡頁，可以通過顏色對比的方式，展示當前課題進度；獨立設(shè)計的過渡頁，最好能夠展示該章節(jié)的內(nèi)容提綱。關(guān)鍵頁設(shè)計

過渡頁PPT的美觀性106123①獨特設(shè)計的過渡頁，展示課程綱要；②圖文型目錄對應(yīng)的、顏色對比方式的過渡頁；③普通目錄通過加背景色框的方式形成過渡